Димо Димов, Катедра по Здравни грижи, Медицински факултет, Тракийски университет, Стара Загора
Яница Желязкова, Катедра Химия и биохимия Медицински факултет, Тракийски университет, Стара Загора
Татяна Влайкова, Катедра Химия и биохимия Медицински факултет, Тракийски университет, Стара Загора
Кореспонденция: доц. д-р Димо Димов, дм, Катедра по Здравни грижи, Медицински факултет, Тракийски университет, ул. „Армейска“ 11, 6000, Стара Загора, e-mail: dmdimov65@yahoo.com
Резюме
Общоприето е, че ХОББ е важен здравен проблем поради високата заболеваемост, ежегодното нарастване на новите случаи и поради високите лични, социални и икономически разходи. Подобряване качеството на живот и превенцията от екзацербации (ЕКЦ) е ключова терапевтична цел при пациенти с ХОББ.
Според препоръките на GOLD 2018, при симптоматични пациенти с ЕКЦ в предходния период от 12 месеца фармакологичната терапия на ХОББ се базира основно на използването на инхалаторни лекарства: дългодействащи бронходилататори (дългодействащи мускаринови антагонисти [ДДМА], дългодействащи β2 агонисти [ДДБА], или комбинация от тях) с или без инхалаторен кортикостероид (ИКС).
Инхалаторната тройна терапия, включваща ИКС, ДДБА и ДДМА, е широко прилагана в практиката, като в последните години се натрупаха данни от клинични изпитвания, показващи преимуществата ѝ в сравнение с други препоръчвани терапии при оценяване на съотношението полза/риск при пациенти с ХОББ.
За прилагане е разработен единичен инхалатор за тройна терапия в екстрафайн формула (т.е. с частици под 2 μm), включваща ИКС beclometasone dipropionate (BDP), ДДБА formoterol fumarate (FF) и ДДМА glycopyrronium bromide (GB).
В настоящия преглед са представени резултатите от три основни клинични изпитвания: TRILOGY, TRINITY и TRIBUTE, проведени със симптоматични ХОББ пациенти и с ЕКЦ в предходния 12-месечен период, при които недвусмислено е показано, че инхалаторната екстрафайн тройна терапия, включваща BDP/FF/G, прилагана с единичен инхалатор (pMDI), се асоциира със статистически значимо понижение на риска от средно тежки –тежки ЕКЦ, без нарастване риска от странични събития, включително пневмонии, в сравнение с други терапевтични подходи като монотерапия с ДДМА или комбинирани терапии ИКС/ДДБА или ДДБА/ДДМА.
Key words: ХОББ, дългодействащ мускаринов антагонист, дългодействащ β2-агонист, инхалаторен кортикостероид, тройна терапия, pMDI
Importance of triple ICS/LABA/LAMA therapy for COPD patients
Dimo Dimov1, Yanitsa Zhelyazkova2, Tatyana Vlaykova2 1Dept of Health care, Medical Faculty, 2Department of Chemistry and Biochemistry, Medical Faculty, Trakia University, Stara Zagora, Bulgaria
Address for correspondence: Assoc. Prof. Dimo Dimov, PhD, Dept of Health care, Medical Faculty, Trakia University, 11 Armeiska Str, 6000, Stara Zagora, Bulgaria, E-mail: dmdimov65@yahoo.com
Abstract
COPD is a significant health problem due to the high morbidity, enhanced rate of new case diagnosis yearly, as well as due to the high personal, social and economic expenses. Improvement of the quality of life and preventing further exacerbations are the key therapeutic goals for COPD patients.
According to the recommendations in GOLD 2018, the pharmacological therapy of symptomatic patients with history of exacerbations is based on long-acting bronchodilators (long-acting β2 agonist [LABA], long-acting muscarinic antagonist [LAMA], or combination of both) with or without inhaled corticosteroid (ICS).
Inhalation triple therapy, ICS/LABA/LAMA, is largely applied in clinical practice, as lately, numbers of short-lasting clinical trials have provided evidences for triple therapy advantages in risk/benefit ration for COPD patients. A single inhaler has been developed for applying the triple therapy in extrafine formulation (particles are less than 2 μm in size) consisting of ICS beclometasone dipropionate (BDP), LABA formoterol fumarate (FF) and LAMA Glycopyrronium bromide (GB).
In the current review are presented the results of three main clinical trials TRILOGY, TRINITY and TRIBUTE, performed with symptomatic COPD patients with history of exacerbations, which unequivocally prove that the extra-fine triple therapy (BDP/FF/G) applied with pMDI, is associated with significant decrease of the risk for moderate-to-severe exacerbations, without increasing the risk of site events, including pneumonia in comparison to other therapies as monotherapy with LAМA or combinations of ICS/LABA or LABA/LAMA.
Key words: COPD, LAMA, LABA, ICS, triple therapy, pMDI
Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е прогресивно заболяване, характеризиращо се с персистиращи белодробни симптоми като задух, кашлица, храчки и ЕКЦ1. Респираторната симптоматика и ограничението в белодробната функция (БФ) е резултат от излагането на различни аерозоли и финни частици. Хроничното възпаление причинява структурни промени, стесняване на малките дихателни пътища и деструкция на белодробния паренхим, водещи до персистиращо ограничение на БФ, хронични респираторни симптоми и ЕКЦ1. По-голямата част от тежестта на ХОББ е във връзка с ЕКЦ, които се асоциират с прогресия на болестта, влошаване качеството на живот и нарастващи разходи на здравната система (особено при хоспитализация)2.
При симптоматични пациенти с риск за ЕКЦ в последното издание на GOLD от 20181 се препоръчва прилагане или на комбинация ДДБА/ДДМА, или комбинация от ИКС/ДДБА, или тройна терапия. Инхалаторната тройна терапия включва ИКС, ДДБА и ДДМА. Тройната терапия е широко прилагана в практиката, като в последните години се натрупаха данни от клинични изпитвания, показващи преимуществата ѝ в сравнение с ДДБА/ДДМА или монотерапия с ДДМА при оценяване на съотношението полза/риск при пациенти с ХОББ3-6.
Инхалаторните препарати при тройната терапия могат да бъдат прилагани в различни дози, като фиксирани комбинации с единичен инхалатор или като вариабилни дози с няколко инхалатора7.
Разработен е единичен инхалатор за тройна терапия в екстрафайн формула (extrafine formulation, т.е. с частици под 2 μm), включваща ИКС beclometasone dipropionate (BDP), ДДБА formoterol fumarate (FF) и ДДМА glycopyrronium (G). За оценяване ефикасността и безопасността от този единичен инхалатор за комбинирана тройна терапия са проведени 3 продължителни (52 седмични) изпитвания: TRILOGY, TRINITY и TRIBUTE8-10.
TRILOGY
TRILOGY е рандомизирано, паралелно, двойно-сляпо, активно контролирано изпитване, проведено в 159 центъра в 14 държави8. Включени са пациенти с ХОББ с постбронходилататорно ФЕО1 <50%, една или повече средно тежки или тежки ЕКЦ в предходните 12 месеца, с резултат от COPD Assessment Test (CAT) 10 или повече точки, и Baseline Dyspnea Index 10 или по-малко. Пациентите са имали 2-седмичен открит run-in период, когато са получавали BDP (100 μg) и FF (6 μg) два пъти по 2 инхалации дневно. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 с помощта на IRT: първа група, продължавайки терапия с BDP (100 μg) и FF (6 μg) два пъти по 2 инхалации дневно и втора група с тройна екстрафайн комбинирана терапия 100 μg BDP, 6 μg FF, и 12,5 μg GB два пъти по 2 инхалации дневно, прилагана с единичен инхалер за 52 седмичен период.
В изпитването са заложени три първични цели при сравняване на BDP/FF/GB с BDP/FF: 1) определяне промяната спрямо базовите стойности на преддозово (сутрешно) ФЕО1 на промяната спрямо базовите стойности на 2-часово постдозово ФЕО1 и на Transition Dyspnea Index (TDI) резултатите на 26-та седмица. Вторичната цел измерва риска от ЕКЦ за 52 седмици.
Вторичните цели включват определяне на вариабилните, оценяващи ефикасността като преддозово ФЕО1 на всички визити и общата средна стойност, ФЕО1 терапевтичния отговор (промяна спрямо базовата преддозова стойност на ФЕО1 ≥100 mL) на 26-та и 52-ра седмица; 2-часово постдозово ФЕО1 на всички визити и стойностите на TDI на 26-та и 52-ра седмица, стойностите от SGRQ теста на всички визити и SGRQ терапевтичния отговор (оценен като намаление на стойностите спрямо базовите поне с 4 точки) на 26-та и 52-ра седмица, процент на дните без използване на rescue medication; честота на средно тежки – тежки ЕКЦ до 52-ра седмица и период до първа средно тежка – тежка ЕКЦ.
Изпитването включва 1368 пациенти, като 687 са получавали BDP/FF/GB, а 681 – BDP/FF (Фиг. 1).
Фиг. 1. Профил на изпитването TRILOGY
На седмица 26 BDP/FF/GB подобрява преддозовото ФЕО1 с 0.081 L (95% CI 0.052–0.109; p<0.001) и 2-часовото постдозово ФЕО1 с 0,117 L (95% CI 0.086–0.147; p<0.001) в сравнение с BDP/FF. Средните стойности на TDI на 26та седмица са 1,71 при BDP/FF/GB и 1,50 при BDP/FF, с разлика от 0,21 (95% CI 0.08–0.51; p=0.160). Честотата на средно тежки и тежки ЕКЦ са 0,41 при BDP/FF/GB и 0,53 при BDP/FF (RR 0.77, 95% CI 0.65–0.92; p=0.005), отговарящо на 23% намаление на ЕКЦ при пациентите с тройна терапия в сравнение с тези с двойна. Страничните събития са докладвани при 368 (54%) пациенти с тройна терапия и при 379 (56%) с BDP/FF.
Това изпитване предоставя доказателства за клиничните ползи от тройната терапия BDP/FF/GB, прилагана с единичен инхалер при ХОББ в сравнение с терапията ИКС/ДДБА.
TRINITY
TRINITY е рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно, контролирано изпитване, проведено в 224 сайта в 15 държави, включително България9. Включени са пациенти с ХОББ с постбронходилататорно ФЕО1 <50%, поне една средно тежка или тежка ЕКЦ в предходните 12 месеца, с резултат от CAT поне 10 точки. Пациентите са имали 2-седмичен открит run-in период, когато са получавали еднократно 18 μg tiotropium. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:2:1 с помощта на IRT за 52 седмично лечение с: първа група – продължават с 18 μg tiotropium, една инхалация дневно; втора група – extrafine 100 μg BDP/6 μg FF/12·5 μg GB, 2 инхалации дневно двукратно (pMDI; фиксирана тройна комбинация); трета група – extrafine 100 μg BDP/6 μg FF, 2 инхалации дневно двукратно с pMDI + tiotropium 18 μg, една инхалация дневно (отворена тройна комбинация).
Изпитването включва 2691 рандомизирани пациенти, от които 1075 са с терапия тиотропиум, 1078 фиксирана тройна комбинация и 558 на отворена тройна комбинация (Фиг. 2).
Фиг. 2. Профил на изпитването TRINITY
Заложената първична цел е оценката на риска от средно тежки и тежки ЕКЦ при пациентите с фиксирана тройна комбинация спрямо тези с тиотропиум. Вторичните цели са две: 1) оценяване на ефикасността на фиксираната тройна комбинация по отношение промяната на ФЕО1 на 52-ра седмица в сравнение с терапията само с тиотропиум; 2) оценяване на ефикасността на фиксираната тройна комбинация по отношение промяната на ФЕО1 на 52-ра седмица в сравнение с отворената тройна терапия.
Установената честота на средно тежки и тежки ЕКЦ при фиксираната тройна комбинация е 0,46 (95% CI 0.41–0.51), при терапията само с tiotropium е 0,57 (0.52–0.63) и при отворената тройна комбинация е 0,45 (0.39–0.52). Честотата на ЕКЦ при фиксираната тройна комбинация е статистически значимо по-малка спрямо тази при терапията с tiotropium (RR 0.80, 95% CI 0.69–0.92; p=0.0025).
Аналогично, отворената тройна терапия има статистически значимо по-ниска степен на ЕКЦ в сравнение с монотерапията с tiotropium (RR 0.79, 95% CI 0.66–0.94; p=0.0095), докато не е установена статистически значима разлика между двете тройни комбинации (фиксирана срещу отворена, RR 1.01, 95% CI 0.85–1.21; p=0.89) (Фиг. 3).
Анализите на субгрупите по отношение на броя на еозинофилите (ЕО) (под и над 2%), показват значително намаление на честотата на ЕКЦ, както за фиксираната, така и за отворената тройна терапия в сравнение с монотерапията с tiotropium, като това намаление е статистически значимо при пациентите с еозинофили ≥ 2% (RR 0.70, 95% CI 0.58–0.80 за фиксираната и RR 0.69, 0.55–0.87 за отворената тройна комбинация). Аналогични са резултатите за подгрупите съобразно абсолютния брой на ЕО при граничната стойност 0,2×109 клетки/L: намалението при фиксираната тройна терапия е 0,64 (0.51– 0.81), а при отворената 0,62 (0.47–0.83) в групата с ЕО поне 0,2×109 клетки/L.
Тройната терапия, както фиксираната, така и отворената, удължават статистически значимо времето до първата ЕКЦ в сравнение с монотерапията с tiotropium (фиксирана спрямо tiotropium: HR 0.84, 95% CI 0.72–0.97; p=0.0154 и отворена спрямо tiotropium: HR 0.79, 0.66–0.95; p=0.0122), докато не е установена разлика между двата типа тройна терапия (р=0.57). Страничните събития са докладвани при 594 (55%) пациенти с тройна терапия, при 622 (58%) с tiotropium и при 309 (58%) с отворена тройна терапия..
Регистрираната средна промяна в преддозовите стойности на ФЕО1 на 52-ра седмица спрямо базовите стойности, са съответно 0,082 L (95% CI 0.065-0.100) за фиксираната тройна терапия, 0,021 L (95% CI 0.003–0.039) за монотерапията с tiotropium и 0,085 L (95% CI 0.061– 0.110) за отворената тройна терапия. Реализирани са и двете вторични цели, като по първата е установена статистически значима разлика в полза на фиксираната тройна терапия спрямо монотерапията с tiotropium (аджустирана средна разлика от 0.061 L, 95% CI 0.037– 0.086; p<0.0001), докато по втората цел не е установена съществена разлика в промяната на ФЕО1 при пациентите с фиксирана спрямо тези с отворена тройна терапия (–0.003 L, 95% CI –0.033 до 0.027; p=0.85)
Имайки предвид промените във ФЕО1 на 26-та и 52-ра седмица спрямо базовите стойности, честотата на отговор спрямо терапията (за отговор се приема нарастване в стойността на ФЕО1 ≥ 100 mL) е статистически значимо по-висока както при фиксираната (39% на 26-та и 38% на 52-ра, p<0.0001), така и при отворената (38% на 26-та и 39% на 52-ра, p<0.0001) тройна терапия в сравнение с монотерапията с tiotropium (28% на 26-та и 27% на 52-ра седмица).
Аналогично както на 26-та, така и на 52-ра седмица, значително повече пациенти, получаващи фиксирана тройна терапия, имат намаление с повече от 4 точки спрямо базовата стойност на SGRO (47% на 26-та и 46% на 52-ра), в сравнение с групата на пациентите с монотерапия (41%, p=0.0024 на 26-та и 39%, p=0.0019 на 52-ра седмица). Отворената тройна терапия има съпоставими стойности на честота на отговор по SGRO в сравнение с групата с фиксирана тройна терапия (р=0.37 на 52-ра седмица).
Страничните събития са докладвани при 594 пациенти (55%) с фиксирана тройна терапия, при 622 (58%) с tiotropium, и при 309 (58%) пациенти с отворена тройна терапия. Най-честите странични събития са леки и умерени, пневмония е докладвана при малък брой пациенти, като процентът на такива болни е близък в групите с трите вида терапия.
Като обобщение на резултатите от изпитването TRINITY се налага изводът, че тройната екстрафайн ИКС/ДДБА/ДДМА терапия има значително клинично преимущество в сравнение с монотерапията с tiotropium при пациенти със симптоматична ХОББ, ФЕО1 <50%, и с поне една средно тежка или тежка ЕКЦ в предходните 12 месеца.
TRIBUTE
TRIBUTE е рандомизирано, паралелно, двойно-сляпо изпитване, проведено в 187 центъра в 17 държави10. Включени са пациети с ХОББ, по-възрастни от 40 години; настоящи или бивши пушачи; с постбронходилататорно ФЕО1/ФВК<0.7 и постбронходилататорно ФЕО1<50%; с поне една документирана средно тежка или тежка ЕКЦ в предходните 12 месеца; симптоматични при скринирането с резултат от CAT поне 10 точки; и приемали поне от 2 месеца преди скринирането някои от следните видове терапия: ИКС/ДДБА, ИКС/ДДМА, ДДБА/ДДМА или монотерапия с ДДМА, но не и ИКС/ДДБА/ДДМА. След 2-седмичен открит run-in период, когато са получавали еднократно indacaterol/glycopyrronium (IND/GLY, 85 μg/43 μg), пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 с помощта на IRT за 52-седмично лечение с: първа група – две инхалации на екстрафайн тройна терапия с BDP/FF/GБ (87μg/5μg/9μg) два пъти дневно, прилагана с pMDI; и втора група – една инхалация на ден на двойна бронходилататорна терапия с комбинация от IND/GLY (85μg/43μg), прилагана с прахов инхалатор.
Рандомизирането е стратифицирано по тежест на обструкцията на въздухоносните пътища и по страни.
Изпитването включва 1532 рандомизирани пациенти, от които 764 са на терапия с тройната комбинация (BDP/FF/G) и 768 на терапия с двойната комбинация (IND/GLY) (Фиг. 4). Изпитването е завършено от 87% (666) от пациентите с тройна терапия и от 84% (648) от пациентите на двойна терапия.
Заложената първична цел е оценката на риска от средно тежки и тежки ЕКЦ (moderate-to-severe) при пациентите с тройната комбинация спрямо тези с двойна терапия за период от 52 седмици. Вторичните цели са седем: 1) оценяване на периода до първа средно тежка или тежка ЕКЦ и периода до първа тежка ЕКЦ; 2) рискът от тежка и от средно тежка ЕКЦ; 3) преддозовите базисни стойности на ФЕО1, ФВК, и SGRQ при всички визити и средните стойности за целия период на терапия; 4) терапевтичният отговор, оценен с промяната спрямо базовите стойности на ФЕО1 (≥100 ml) и на SGRQ (намаление спрямо базовите стойности с поне 4 точки, ≥4 точки) на 26-та и 52-ра седмица; 5) използване на Salbutamol; 6) общата стойност на EXACT-Respiratory Symptoms тест (сумата от 11 въпроса от EXACT-PRO questionnaire); 7) общите стойности на САТ в края на периода на терапия.
Установената честота на средно тежки и тежки ЕКЦ при тройна комбинация (BDP/FF/G) е 0,50 на пациент за година (95% CI 0.45–0.57) и 0,59 (0.53–0.67) при двойната комбинация IND/GLY, определящи статистически значимо 15% намаление на риска от ЕКЦ при терапията с тройната комбинация (RR=0.848, 95% CI 0.723–0.995, p=0.043) (Фиг. 5).
Статистически значимо е намалението на риска при BDP/FF/G и в подгрупите на пациентите с хроничен бронхит (RR=0.752, 95% CI 0.605–0.935, p=0.010), но не и при тези с емфизем (RR=0.995, 95% CI 0.754– 1.314, p=0.974).
Тройната терапия води до намаление на риска от ЕКЦ в групата на пациентите с ≥ 2% ЕО (RR=0.806, 95% CI 0.664–0.978; p=0.029), но не и при тези с < 2% ЕО (RR=0.943, 95% CI 0.711–1.251; p=0.685).
При анализиране честотата на средно тежки и тежки ЕКЦ поотделно обаче не са получени статистически значими разлики, въпреки установеното намаление от 13% и 21% съответно, установено при терапията с BDP/FF/G в сравнение с тази с IND/ GLY (Фиг. 4).
Времето до първа ЕКЦ (средно тежка или тежка) не се различава в двете терапевтични групи (HR=0.901, 95% CI 0.763– 1.064, p=0.219), както и времето до първа тежка ЕКЦ (HR=0.864, 95% CI 0.613–1.219, p=0.405). Средните стойности на повишаване във ФЕО1 на 12-та и 40-та седмица и в целия период на терапия в сравнение с базовите стойности са значително по-високи при терапия с BDP/FF/G, отколкото с IND/GLY. Аналогично, подобрение в стойностите на SGRQ е значително по-високо при терапия с BDP/FF/G, отколкото с IND/GLY, както общо в края на периода, така и по време на всички визити.
Не са установени статистически значими разлики между двата вида терапии при анализиране на терапевтичния отговор, оценен чрез изчисляване процента на пациенти с промяна на ФЕО1 (≥100 ml) или на тези с промяна на стойностите на SGRQ (намаление с повече от 4 точки) в края на проследявания период (р=0.198 и р=0.068 съответно).
В сравнение с пациентите на двойна терапия, тези с тройна терапия са докладвали значително подобрение на стойностите от EXACT-Respiratory Symptoms теста на 12-та седмица, но не и в края на изпитването (52-ра седмица).
Странични събития са докладвани при 490 пациенти (64%) с тройна терапия BDP/FF/G и при 516 (67%) от тези на двойна терапия (IND/GLY). Пневмония е регистрирана при 28 (4%) пациенти, получавали BDP/FF/G и при 27 (4%) от пациентите, получавали IND/GLY.
Резултатите от изпитването TRIBUTE, проведено при симптоматични пациенти с ХОББ и с поне една тежка или много тежка ЕКЦ през последните 12 месеца, недвусмислено показват, че тройната терапия с екстрафайн BDP/FF/G значително намалява риска от средно тежки и тежки ЕКЦ в сравнение с терапията с IND/GLY, без нарастване на риска от развитие на пневмонии.
Заключение
Общоприето е, че ХОББ е важен здравен проблем поради високата заболеваемост (около 10% от хората в зряла възраст), ежегодното нарастване на новите случаи (ХОББ се предвижда да бъде третата най-широко разпространена болест в света през 2020 г.), и поради високите лични, социални и икономически разходи. Подобряване качеството на живот и превенцията от ЕКЦ е ключова терапевтична цел при пациенти с ХОББ.
В Глобалната инициатива за ХОББ (The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) се препоръчва прилаганите медикаменти да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация, като решението трябва да се съобразява с тежестта на симптомите и наличието на ЕКЦ в предходни периоди (предходен период от 12 месеца)1. При симптоматични пациенти с риск от ЕКЦ фармакологичната терапия на ХОББ се базира основно на използването на инхалаторни лекарства: дългодействащи бронходилататори с или без ИКС.
Резултатите от представените клинични изпитвания TRILOGY, TRINITY и TRIBUTE, проведени със симптоматични ХОББ пациенти и с предходни ЕКЦ в предходния 12-месечен период, недвусмислено показват, че инхалаторната екстрафайн тройна терапия, включваща ИКС, ДДБА и ДДМА, прилагана с pMDI, се асоциира със статистически значимо по-голямо понижение на риска от средно тежки и тежки ЕКЦ, без нарастване на риска от странични събития, включително развитие на пневмонии, в сравнение с други терапевтични подходи като монотерапия с ДДМА (18 μg tiotropium), комбинирана терапия с ИКС/ДДБА (100 μg BDP и 6 μg FF два пъти по 2 инхалации дневно), или комбинирана терапия ДДБА/ ДДМА (85 μg indacaterol и 43 μg glycopyrronium една инхалация на ден, прилагани с единичен инхалер)8-10.
Тези изпитвания са важни за клиничната практика, защото допринасят за допълване на доказателствата за относително по-голямата ефикасност на тройната екстрафайн терапия ИКС/ДДБА/ДДМА, прилагана с единичен инхалер спрямо другите препоръчвани терапии при ХОББ пациенти с изявена симптоматика, ФЕО1 < 50% и ЕКЦ в предходен период, независимо от поддържащата терапия.
Литература:
1. GOLD. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2018 report. 2018.
2. Solem Ct, Sun Sx, Sudharshan L, et al. Exacerbation-related impairment of quality of life and work productivity in severe and very severe chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2013; 8: 641652.
3. Aaron Sd, Vandemheen Kl, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 545-555.
4. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750.
5. Lee Sd, Xie Cm, Yunus F, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/ formoterol added to tiotropium compared with tiotropium alone in patients with severe or very severe COPD: A randomized, multicentre study in East Asia. Respirology 2016; 21: 119-127.
6. Jenkins Cr, Celli B, Anderson Ja, et al. Seasonality and determinants of moderate and severe COPD exacerbations in the TORCH study. Eur Respir J 2012; 39: 38-45.
7. De Backer W, Devolder A, Poli G, et al. Lung deposition of BDP/formoterol HFA pMDI in healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23: 137-148.
8. Singh D, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting beta2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016; 388: 963-973.
9. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 1919-1929.
10. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2018; 391: 1076-1084.