Тройна или двойна инхалаторна терапия при ХОББ? Повече въпроси или повече отговори?

Брой № 3 (66) / юни 2022, ХОББ – новите предизвикателства

 

Използвани съкращения

 

БД – бронходилататор/и

БФ – белодробна функция

ДБТ – двойна бронходилататорна терапия

ЕКЦ – екзацербация

ЕО – еозинофили

ИКС – инхалаторни кортикостероиди

РКТ – рандомизирани контролирани проучвания

ТИТ – тройна инхалаторна терапия

LABA – дългодействащ β2-агонист

LAMA – дългодействащ антихолинергик

 

 

Основните цели на лечението на стабилната ХОББ са облекчаване на симптомите и редукция на риска чрез превенция на екзацербациите (ЕКЦ), прогресията на болестта и намаляване на смъртността. За реализирането им се използват бронходилататори (БД) от различни класове с или без добавени инхалаторни кортикостероиди (ИКС), някои други медикаменти и немедикаментозни методи1. Последните 25 – 30 години доведоха до революция в инхалаторната терапия, усъвършенстване на инхалаторните устройства и разработка на нови молекули с по-мощно и удължено действие, което създаде разнообразни възможности за удовлетворяване на терапевтичните нужда на отделния пациент. Въпреки тези постижения ХОББ остава една от водещите причини за болестност и смъртност, като по данни на СЗО заема трето място по причини за смъртност в света през 2019 г.2 Причините може да се търсят в разширяващата се епидемия от тютюнопушене (предимно в страните с лошо икономическо развитие), увеличаване на средната продължителност на живота, по-успешното лечение на някои други социално значими болести и не на последно място – липсата на адекватно специфично лечение, променящо естествения ход и прогнозата на болестта1.

 

В последните няколко години в клиничната практика навлезе тройната инхалаторна терапия (ТИТ), състояща се от дългодействащ β2-агонист (LABA), дългодействащ антихолинергик (LAMA) и ИКС, прилагани в едно инхалаторно устройство. Наличието ѝ определено дава възможности за подобряване на обучението и комплайънса на пациентите, но от друга страна, ТИТ намалява гъвкавостта на терапевтичния режим и увеличава риска от полипрагмазия и пренебрегване на индивидуалния подход. Настоящото изложение ще разгледа разностранно данните, подкрепящи употреба на ТИТ, и  ще опита да намери мястото на ИКС в лечението на стабилна ХОББ.

 

 

Ефективност и безопасност на тройната инхалаторна терапия

 

  1. В следващите редове ще бъдат представени данните за три фиксирани тройни комбинации:
  2. beclometasone dipropionate (BDP)/formoterol fumarate (FM)/glycopyrronium bromide (GLY);
  3. budesonide (BUD)/ formoterol fumarate/ glycopyrronium bromide;
  4. fluticasone furoate (FF)/umeclidinium (UMEC)/vilanterol (VI);

 

 

Белодробната функция като първична крайна цел

 

Проучванията TRILOGY, IMPACT и KRONOS имат за първична крайна цел белодробната функция (БФ), симптомите или качеството на живота.

 

В TRILOGY за период от 52 седмици се сравнява ефективността на BDP/FM/GLY спрямо BDP/FM при 1367 пациенти с тежка ХОББ, постбронходилаторен ФЕО1<50% (23% от пациентите с <30%), изразени симптоми (среден САТ=20,8 точки) и поне една ЕКЦ през предходната година. 100% от пациентите са били класифицирани в група D по GOLD.  74% от пациентите са получавали ИКС преди включването в проучването, а по време на двуседмичния run-in период всички са лекувани с BDP/FM. ТИТ се свързва с подобрение във ФЕО1 с 62 мл на 52-та седмица (р<0.001) и 81 мл на 26-та седмица, сравнено с BDP/FM3.

 

Във FULFIL се сравнява ТИТ с FF/UMEC/VI спрямо BUD/FM, приложен с DPI, за период от 24 седмици при 1810 пациенти с ХОББ (ФЕО1<50% или ФЕО 50-<80%, но с наличие на поне две или една тежка ЕКЦ през предходната година) и симптоми (среден САТ=19.1). Пациентите са оставали на досега използваното си инхалаторно лечение по време на run-in периода. 66% са получавали предварително ИКС, а 28% вече са се лекували с ТИТ. Част от включената популация са продължили участието си в проучването до 52-ра седмица. ТИТ се свързва със статистически значимо подобрение на предозовия ФЕО1 на 24-та седмица със 171 мл (р<0.001) и на 52-ра седмица със 179 мл (р<0.001) спрямо BUD/FM4.

 

KRONOS се отличава от горните две студии по това, че ТИТ се съпоставя и с двойна бронходилататорна терапия (ДБТ), като са сравнени ефективността на BUD/GLY/FM спрямо FM/GLY, BUD/FM и отворен BUD/FM DPI. Включени са 1896 пациенти с ХОББ със симптоми (САТ 18.0-18.7), като 74% се били без ЕКЦ в предходната година. По време на run-in периода пациентите са използвали поддържаща терапия с ipratropium bromide. 72% са получавали ИКС преди включването в проучването, а 27% са се лекували с ТИТ. ТИТ се свързва с подобрение в предозовия ФЕО1 на 24-та седмица със 74 мл спрямо BUD/FM (р<0.001), 59 мл спрямо отворения BUD/FM DPI (р<0.001) и 22 мл спрямо ДБТ с FM/GLY (p=0.014)5.

 

И в трите студии не се наблюдава статистически значимо подобрение на диспнеята при лечението с ТИТ, измерена чрез Transition Dyspnea Index (TDI), освен при сравнението на BUD/GLY/FM с отворения BUD/FM DPI (0.46 точки, р=0.0031). Наблюдава се статистически значимо подобрение на качеството на живота, свързано със здравето, измерено със St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) в част от рамената на разглежданите проучвания, но в нито едно не се постига минималното клинично значимо подобрение от 4 точки3-5.

 

 

Екзацербациите като първична крайна цел

 

Редуциране на честотата на ЕКЦ е първичната крайна цел при други три проучвания – TRIBUTE, IMPACT и ETHOS.

 

В TRIBUTE се съпоставя ефективността на ТИТ с BDP/FM/GLY спрямо ДБТ с indacaterol (IND)/GLY с първична крайна цел честота на ЕКЦ към 52-ра седмица. Включени са 1532 пациенти с тежка или много тежка ХОББ, ФЕО1<50% (20% от пациентите <30%) и поне една умерена или тежка ЕКЦ през предходната година (81% от пациентите са с една ЕКЦ, средна честота на ЕКЦ на пациент=1,2 за предходната година). Пациентите са получавали IND/GLY през run-in периода. 66% са били лекувани с ИКС преди включването в проучването, нито един пациент не е бил на ТИТ предварително. ТИТ с BDP/FM/GLY понижава годишната честота на умерените и тежки ЕКЦ с 15% спрямо IND/GLY (0,50 vs 0,59, р=0.043). Общата честота на ЕКЦ остава сравнително ниска и в двете терапевтични рамена, което е обусловено от изходните характеристики на включената популация, посочени по-горе6.

 

В IMPACT се сравнява ефективността на FF/UMEC/VI спрямо FF/VI и UMEC/VI в рамките на 52 седмици. Включени са 10 355 пациенти с ХОББ с поне една ЕКЦ през предходната година (55% са с поне две ЕКЦ, средна честота на ЕКЦ=1,7 за предходната година). Всички включени в проучването са останали на предшестващата си поддържаща терапия за ХОББ по време на run-in периода. 77% от пациентите са били лекувани с ИКС, а 40% са били с ТИТ преди включването. FF/UMEC/VI редуцира статистически значимо годишната честота на ЕКЦ с 25% спрямо UMEC/VI (0,91 vs 1,21, р<0.001) и с 15% спрямо FF/VI (0,91 vs 1,07, р<0.001)7.

 

Проучването ETHOS съпоставя ТИТ с BUD/GLY/FM, приложена в две различни дози на ИКС (320 и 160 µg) спрямо FM/GLY и BUD/FM в рамките на 52 седмици при 8509 пациенти с ХОББ и данни за ЕКЦ (55% от включената популация са с поне 2 ЕКЦ през предходната година). По време на run-in периода всички пациенти са прекратили използването на своята поддържаща терапия и са получавали ipratropium bromide. 80% от пациентите са получавали ИКС преди включването, а 39% – ТИТ. В ETHOS ТИТ постига статистически значима редукция на годишната честота на ЕКЦ и в двата дозови режима на ИКС – BUD320/FM/GLY спрямо FM/GLY (1,08 vs 1,42; р<0.001), BUD320/FM/GLY спрямо BUD/FM (1,08 vs 1,24; p=0.003)8.

 

Ефектът на отделните терапевтични режими само върху тежките ЕКЦ е установен и в трите цитирани по-горе проучвания. В TRIBUTE се наблюдава несигнификантна редукция на тежките ЕКЦ в групата с ТИТ с BDP/FM/GLY спрямо IND/GLY, докато в  IMPACT FF/UMEC/VI редуцира статистически значимо годишната честота на тежките ЕКЦ спрямо ДБТ с UMEC/VI (34% относително понижаване), но не и спрямо FF/VI. Интересно е, че в ETHOS подобна статистически значима редукция на тежките ЕКЦ се установява в рамото с ТИТ с BUD320/GLY/FM спрямо комбинацията с ИКС – BUD/FM (20% относителна редукция), но не и спрямо ДБТ с GLY/FM9.

 

Един по-детайлен анализ на TRIBUTE и IMPACT, разглеждащ честота на ЕКЦ в отделните времеви периоди, установява, че основният ефект на ТИТ по отношение редукцията на честота на ЕКЦ се проявява в първия месец от лечението – в TRIBUTE 2,8/100 на месец при ТИТ спрямо 7,1 при ДБТ, в IMPACT 8,7 при ТИТ спрямо 15,1 за ДБТ, докато за останалите 11 месеца тези цифри са без сигнификантна разлика съответно 2,9 спрямо 2,7 и 3,7 спрямо 3,5. Авторите допускат, че тези данни показват, че в изследваната популация има малък брой пациенти, които имат определена клинична полза от приложението на ИКС, в това число пациенти с предшестваща или съпътстваща астма, които е позволено да бъдат включени, при които предимно тяхното оттегляне е отговорно за добрите статистическите резултати на ИКС през първия месец. Докато за друга група пациенти терапията с LABA-LAMA е поне толкова ефективна, колкото ТИТ10.

 

 

Обща смъртност

 

Тежките ЕКЦ на ХОББ, водещи до хоспитализация, са свързани с влошаване на качеството на живота, ускоряване спада на БФ, рецидив и рехоспитализация, обостряне на коморбидни състояния, повишен риск от смърт по време и след хоспитализацията11,12. Данни за смъртността могат да се получат от три източника – рандомизирани контролирани проучвания (РКТ) с първична крайна цел смъртност, РКТ, в които смъртността е вторична крайна цел или показател за безопасност и обсервационни проучвания и регистри. Ефективността на медикаментозното лечение върху смъртността като първична крайна цел е изследвана сред популациията с ХОББ в TORCH (6184 рандомизирани пациенти) и SUMMIT (16 590 пациенти). В първото проучване са включени пациенти ХОББ с пребронходилаторен ФЕО<60% (среден ФЕО=44% от предвидения), като 57% са имали данни за ЕКЦ през последната една година, а повече от половината са получавали вече ИКС. По време на наблюдавания 3-годишен период са регистрирани 875 смъртни случаи, 12,5 % в рамото със salmeterol/fluticasone propionate, 13,2% при salmeterol, 15,2 % при плацебо и 16,0% при fluticasone propionate, като всички разлики са статистически незначими и първичната крайна цел не е изпълнена13.

 

В SUMMIT са включени пациенти с умерено тежка ХОББ (ФЕО1 50-70%) и повишен сърдечносъдов риск в три терапевтични рамена – FF/VI, VI, FF и плацебо с първична крайна цел обща смъртност. Първичната крайна цел не е постигната при нито едно от рамената спрямо плацебо (HR 0,88 за FF/VI спрямо плацебо, p=0.137)14. И в двете по-ранни студии обаче се изследва популация с предимно умерено тежка ХОББ, без изискване за предшестващи ЕКЦ, която значително я отличава от включената в ETHOS и IMPACT, при които изследването на общата смъртност е включено като предварително определена крайна цел.

 

В IMPACT ТИТ с FF/UMEC/VI снижава сигнификантно с 42 % риска от обща смъртност спрямо UMEC/VI (0,68% редукция на абсолютния риск). Тези данни се потвърждават и в някои следващи post-hoc анализи, при които е събран и жизнения статус на пациентите към 52-ра седмица, вкл. след приключване на терапевтичния режим,  и показват обща редукция на риска от смърт с 28 % при ТИТ спрямо ДБТ по време и след приключване на участието в проучването (p = 0.042, абсолютна редукция на риска 0,83%). Сходни резултати се наблюдават и в ETHOS, където рамото с високодозов ИКС, BUD320/FM/GLY редуцира риска от смърт с 46 % (по време и след лечението) спрямо FM/GLY (абсолютна редукция на риска 1 %). Такъв ефект не се наблюдава при ниската доза BUD 160 µg9.

 

При по-детайлен субгрупов анализ на популацията в IMPACT, базиран на използваната предшестваща терапия, се  установява, че пациентите, които при включването вече са били на ТИТ и е направена стъпка надолу към ДБТ или ИКС/LABA, се наблюдава, макар и статистически незначима, тенденция за понижаване на смъртността сред продължилите с ТИТ спрямо всеки от другите два режима FF/VI (HR 0,71; p = 0.124), UMEC/VI (HR 0,62; p = 0.051). Анализ на пациентите, които са лекувани предварително с терапевтичен режим, съдържащ ИКС (76,9% от включените), показва, че смъртността остава по-ниска при запазване на ИКС в терапията по време на проучването. В тази субгрупа рандомизираните на ТИТ с FF/UMEC/VI са с по-ниска обща смъртност от получилите ДБТ с UMEC/VI (HR 0,63; p = 0.009), но не и спрямо ИКС/LABA рамото. Сред по-малкия брой неполучаващи предварително ИКС обаче не се наблюдава статистически значима разлика в смъртността между отделните терапевтични рамена15.

 

В един обобщен анализ, събиращ данните от три проучвания с ТИТ с BDP/FM/GLY спрямо BDP/FM (TRILOGY), tiotropium или BDP/FM + tiotropium (TRINITY) и IND/GLY (TRIBUTE), се разглежда общата смъртност като показател за безопасност. При сравняване на интервала до настъпване на фатален изход се установява несигнификантна редукция на риска в групата, лекувана с режим с ИКС спрямо тази без ИКС (HR 0,71; p = 0.066). Интересно е, че когато се разгледа поотделно смъртността от респираторни и нереспираторни причини, при последната субгрупа се наблюдава статистически значима редукция на фаталните инциденти сред лекуваните с ИКС спрямо нелекуваните с ИКС (HR 0,65; p = 0.037), като NNT e 120 пациенти, лекувани за една година за предотвратяване на един инцидент. Тези данни в известна степен подкрепят някои недоказани преди хипотези, че ИКС съдържащите режими биха могли да имат ефект върху общата смъртност посредством нереспираторни ефекти сред популация с чести ЕКЦ и висок риск от сърдечносъдови инциденти16.

 

В друг обобщен анализ, използващ данните на повече от 6000 пациенти от 6 различни студии (TONADO 1/2 , UPLIFT, TIOSPIR, DYNAGITO и WISDOM) чрез използване метода на сравнени и анализирани 3133 пациенти, лекувани с LABA/LAMA, с 3133 пациенти, получавали ТИТ. Важно е да се уточни, че при подбора на пациенти в рамената с tiotropium (TT)/olodaterol (OL) са използвани само пациентите, които не са получавали ИКС по време на включването (53,6% от общия брой ), докато в рамото с ТИТ са използвани само такива, употребявали ИКС преди включването и продължили неговото използване в същата или еквивалентна доза по време на наблюдавания период. Пациентите в двете рамена са изравнявани по пол, възраст, географски регион, пушачески статус, постбронходилататорен ФЕО1, история на ЕКЦ през предходната година и времето от поставяне на диагнозата. И в двете рамена 80% от пациентите не са чести екзацербатори (0 – 1 ЕКЦ през предходната година). Първичната крайна цел на анализа е да се сравни времето до настъпване на смърт от всички причини по време на терапевтичния период. В сравнената популация са регистрирани 41 смъртни случаи (1,3 %) в групата с TT/OL и 45 (1,4 %) в рамото, получаващи ИКС, като не се наблюдава статистически значима разлика между двете рамена17.

 

 

Риск от пневмония

 

Рискът от пневмония при пушачите и пациентите с ХОББ е по-висок в сравнение с общата популация, независимо от употребата на ИКС, и допълнително нараства с тяхното приложение18. В IMPACT случаите на пневмония са сигнификантно повече в рамото с FF/UMEC/VI спрямо това с UMEC/VI (8 срещу 5%), докато в TRUBUTE не се наблюдава такава разлика между BDP/FM/GLY спрямо FM/GLY.

 

Разликите в резултатите между отделните проучвания могат да са следствие от различни методи за регистриране на събитията (в някои диагнозата пневмония се поставя само по клинични данни), както и в специфични характеристики на изследваната популация. Фактори, асоцииращи се с повишен риск от пневмония при приложение на ИКС, са възраст ≥ 55 години спрямо < 55 години, HR 1.62 (1.21 – 2.15); ≥ 65 години ИКС/LABA спрямо LABA HR 3.3 (1.2 – 8.7), нисък BMI < 25 kg/m2, ИКС/LABA спрямо LABA HR 3.4 (1.4 – 8.4), по-тежка обструкция (ФЕО1 30–50 %, ИКС/LABA спрямо LABA HR 2.9 (1.1 – 8.0), чести ЕКЦ – ≥ 1 спрямо 0 HR 1.25 (1.08 – 1.45). Възможно е ниският изходен брой на еозинофилите (ЕО) да е свързан с увеличаване на честотата на пневмониите, въпреки че данните не са еднозначни. Повишаването на дозата на ИКС се свързва с по-висок риск, като той започва да расте дори при средни дози от 250 µg, а е сигнификантно по-висок при ≥ 1000 µg FP или еквивалент, като в TORCH и IMPACT при 33 и 34 съответно пациенти, лекувани с ИКС,  е регистрирана по една пневмония. Някои данни сочат, че при употреба на BUD рискът е по-нисък в сравнение с FP, докато в един системен обзор се установява, че и при употребата и на двете молекули се наблюдава повишена честота на пневмонии, налагащи хоспитализация. Липсват категорични доказателства дали предварителното лечение с ИКС подобрява или влошава прогнозата при пациентите с пневмония, като наличните данни са противоречиви19.

 

Посочените до момента данни се потвърждават от резултатите на един съвременен метаанализ на 6 РКТ, в чийто протокол е добавен ИКС към ДБТ при над 13 000 пациенти, сравняващи ефективността на ТИТ спрямо ДБТ. Те установяват предимства на ТИТ спрямо ДБТ по отношение на: честота на всички ЕКЦ (RR 0.73, p<0.00001 редукция на диспнеята (TDI – 0,33 точки подобрение, p<0.00001), подобрение на качеството на живота (SGRQ спад с 1,71; p<0.00001), подобрение на БФ (предозов ФЕО1 40 мл, p=0.02), обща смъртност (OR 0,66; p=0.003), фатални сърдечносъдови събития (OR 0,50; p=0.004) като резултатите за диспнеята, качеството на живота и БФ, макар и статистически значими, не достигат нужните нива за минимална клинична значимост20.

 

В частично противоречие с цитираните по-горе резултати влизат данните от едно мащабно обсервационно проучване (DACCORD), което съпоставя ТИТ и ДБТ в реалната практика. Използвана е голяма база данни, като в изследването са включени пациенти с ХОББ над 40 г. възраст, при които по преценка на лекувация лекар е била скоро стартирана или променена инхалаторната терапия между отделните класове, вкл. ескалиране и деескалиране. Анализирани са само пациенти, които в продължение на една година са приемали LAMA + LABA (фиксирана или свободна комбинация) или ТИТ, като пациентите в двете рамена са били изравнявани по демографски критерии, пушачески статус, БФ, симптоми, оценени чрез САТ и история на ЕКЦ. При едногодишно проследяване сигнификантно по-малък брой от пациентите, получаващи LAMA/LABA, са имали ЕКЦ (15,5 % vs 26,6% от тези на ТИТ, p<0.001). При пациентите, лекувани с ДБТ, се наблюдава значителна редукция на симптомите според резултатите от САТ (-2,9 точки vs – 1,4 точки при ТИТ, p<0.001), като 61,8% са постигнали клинично значимо подобрение в резултата спрямо 47,2% от лекуваните с ТИТ. Когато резултатите са анализирани и на база предшестваща терапия се оказва, че пациентите, които са били на ТИТ преди включването и са продължили на ТИТ, имат най-високи нива на ЕКЦ. 7,5% от болните на ТИТ преди и след включването са имали по 2 или повече ЕКЦ, сравнени с 6,6 % от тези, които са направили стъпка нагоре с втори БД до ТИТ и само 3,5% от останалите на ДБТ. Най-голяма полза от промяна в терапията е регистрирана при пациентите, които са направили стъпка нагоре от моно- към ДБТ, като при близо 2/3 от тях е установено клинично значимо подобрение в САТ. Близо 1/3 от пациентите, които са останали на ТИТ, имат клинично значимо влошаване на симптомите, оценени чрез САТ, но само 1/5 от тези, които са направили стъпка нагоре с БД до ТИТ. Резултатите от DACCORD са полезни, тъй като разкриват едни аспект, който е извън обсега на РКТ, а именно ролята на предшестващото лечение21.

 

В допълнение при друго обсервационно проучване в реалната практика за периода 2002 – 2018 г. са сравнени голяма група от пациенти, 117 729 новостартирали ТИТ и 26 666 ДБТ, като е проследен едногодишен период от датата на стартиране на съответната терапия по отношение на обща смъртност, тежки ЕКЦ и развитие на пневмония, като е използван т.н. ÷propensity score за сравнение на пациентите. Средната продължителност на лечението с ТИТ е 5,5 месеца през тази година поради деескалиране на един от медикаментите (72 % от пациентите), а с ДБТ 4,8 месеца (при 19 % е добавен ИКС, а 51 % са преминали на монотерапия). Регистрирани са 4227 (7 % от популацията) смъртни случая в рамото с ТИТ и 591 (5,8 %) с ДБТ, HR 1,17 за обща смъртност при ТИТ спрямо LABA-LAMA. Подобни са данните по отношение на тежките ЕКЦ – HR 1,19 за ТИТ и при тежките пневмонии – HR 1,29, като всички разлики са статистически значими. При субгрупов анализ на популацията липса на тези неблагоприятни ефекти на ТИТ се отчита при пациентите с предшестваща диагноза на астма, тези с 2 или повече ЕКЦ през предходната година и тези с умерена и тежка ХОББ (ФЕО1 > 30 %)22.

 

Различните резултати от РКТ и обсервационните проучвания се обуславят от няколко основни причини. Известно е, че само малка част от популацията с ХОББ отговаря на включващите критерии в повечето РКТ. В голямо изследване при над 36 000 пациенти с ХОББ, включени в 31 РКТ с бронходилататорна терапия се оказва, че само 23 % от тях покриват включващите критерии (единствено в две от проучванията с OL се достигат 55 % и 58 % легитимност на изследваната популация). В две проучвания, чийто протокол изисква необходимост от ЕКЦ през предходната година, е достигната рекордно ниска легитимност от 3,5 и 3,9 %. Реалната популация на пациентите с ХОББ обичайно е с по-висока средна възраст, по-голям брой и по-тежки коморбидни състояния, както и различни предшестващи терапевтични стратегии. Не на последно място придържането към лечението е по-добро в периода на включване в РКТ23. Макар и събития, определящи неблагоприятни здравни ефекти, цитирани по-горе, ЕКЦ не са типични за цялата популация от пациентите с ХОББ. По данни от ECLIPSE само 22% от пациентите с умерена ХОББ имат ЕКЦ, а дори пациентите сред пациентите с много тежка ХОББ близо половината не са чести екзацербатори, като този фенотип е сравнително устойчив в рамките на тригодишен наблюдаван период24.

 

 

Еозинофилите като биомаркер

 

Някои модели и данни сочат ЕО в периферна кръв като полезен биомаркер за идентифицирането на субгрупа от пациенти, при които добавянето на ИКС към бронходилататорната им терапия би било свързано с определeни клинични ползи. Въпреки че липсва РКТ, насочено директно към употребата на ИКС, според нивата на ЕО в периферна кръв се установява по-добър ефект на ИКС върху честотата на ЕКЦ при нива на ЕО > 150 000 – 200 000/µL (данни от TRIBUTE и IMPACT).

 

Във FLAME ДБТ се свързва със 17% редукция на ЕКЦ спрямо ИКС/LABA, като този резултат е предимно за сметка на пациентите с ЕО < 150 000/µL. В проучванията с оттегляне на ИКС (WISDOM) увеличение на ЕКЦ се наблюдава при пациенти с ЕО > 300 000/µL. Точното ниво на периферните ЕО, над което пациентите биха имали чиста клинична полза от включването на ИКС, остава недобре дефинирано. Трябва да се има предвид, че ЕО брой варира в широки граници в отделните времеви периоди и се препоръчват няколкократни измервания. По тези причини някои автори не подкрепят идеята за използването на периферните ЕО като полезен биомаркер. В някои обсервационни проучвания не се установява връзка между нивата на ЕО по отношение честота на ЕКЦ, хоспитализации и смъртност, докато в други такава зависимост съществува. IL-5 антитялото mepolizumab елиминира почти напълно периферните ЕО, но има малък ефект при пациентите с ХОББ19.

 

 

Общи изводи

 

Посочените данни хвърлят светлина върху естеството на съществуващите противоречия за или против приложението на ИКС и на този етап все още въпросите са повече от дадените отговори. Повечето неинтервенционални проучвания не фаворизират широката употреба на режими с ИКС. Данните от голяма част от РКТ са в тяхна подкрепа, но предимно сред пациенти с тежка ХОББ и висок риск от ЕКЦ, които са малцинство сред общата популация на пациентите с болестта. Част от тези несъответствия се дължат вероятно на неселективното рандомизиране на пациентите, голямата част от които променят своята терапия във включващия период, включително с оттегляне на някои медикаменти. За постигане на по-точни отговори е необходимо провеждане на РКТ с адаптирана селекция, при които пациентите вече са били лекувани предварително с определени режими. По този начин биха били дадени и по-точни отговори на въпросите за ефективността от ескалирането на терапията и безопасността от деескалирането ѝ25.

 

 

Препоръки за клиничната практика

 

  • Мнозинството от пациентите с ХОББ са без данни за чести ЕКЦ и началната терапия трябва да се състои от един или комбинация от БД според нивото на симптомите.
  • ДБТ е ефективна терапевтична стратегия за превенция на ЕКЦ при голям брой от пациентите.
  • Добавяне на ИКС е удачно като стъпка нагоре при пациенти с продължаващи ЕКЦ и висок брой ЕО, които вече са лекувани с ДБТ. При пациенти с ЕО < 100 000/µL не се очаква сериозна клинична полза от добавяне на ИКС.
  • ИКС задължително трябва да присъстват в терапията при пациенти с предшестваща или съпътстваща астма.
  • Стартово лечение с ТИТ е оправдано само при силно симптомни пациенти с чести ЕКЦ и анамнеза за астма или нива на ЕО > 300 000/µL
  • Пациентите в напреднала възраст, настоящите пушачи, тези с много ниска БФ (< 30%) и нисък BMI имат по-малка полза от приложението на ИКС и същевременно повишен риск от пневмония и други нежелани реакции. При тях индивидуалната преценка полза/риск е силно препоръчителна.
  • Оттеглянето на ИКС и деескалиране на терапията е възможно и безопасно при част от пациентите с ХОББ без ЕКЦ и е добре да бъде планирано и извършено плавно.

Литература:

  1. Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD: 2022 Report
  2. WHO. Global Health Estimates: Life expectancy and leading causes of death and disability.
  3. Singh D, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2016;388 (10048):963–973.
  4. Lipson DA, Barnacle H, Birk R, et al. Fulfil trial: once-daily triple therapy for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2017;196(4):438–446.
  5. Ferguson GT, Rabe KF, Martinez FJ, et al. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, Phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2018;6(10):747–758.
  6. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10125):1076–1084.
  7. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, et al. Once-daily single-inhaler triple versus dual therapy in patients with COPD. N Engl J Med. 2018;378(18):1671–1680.
  8. Rabe KF, Martinez FJ, Ferguson GT, et al. Triple Inhaled Therapy at Two Glucocorticoid Doses in Moderate-to-Very-Severe COPD. N Engl J Med. 2020;383(1):35–48.
  9. Bourbeau J, Bafadhel L, Barnes N, et al. Benefit/Risk Profile of Single-Inhaler Triple Therapy in COPD. Int J of COPD 2021:16 499–517.
  10. Suisa S, Ariel A. Triple therapy trials in COPD: a precision medicine opportunity.
  11. Rothnie KJ, Mullerova H, Smeeth L, Quint JK. Natural history of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations in a general practice–based population with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(4):464–471.
  12. Soler-Cataluna JJ. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60(11):925–931.
  13. Calverley CM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2007; 356:775-789
  14. Vestbo J, Anderson J, Brook R et al. Fluticasone furoate and vilanterol and survivalin chronic obstructive pulmonary diseasewith heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomized controlled trial. The Lancet 2016;387;1817-1826.
  15. Lipson DA, Crim C, Criner GJ, et al. Reduction in all-cause mortality with fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(12):1508–1516.
  16. Vestbo J, Fabbri L, Papi A, et al. Inhaled corticosteroid containing combinations and mortality in COPD. Eur Respir J  2018;52:1801230.
  17. Miravitles M, Verhamme K, Calverley P, et al. A Pooled Analysis of Mortality in Patients with COPD Receiving Dual Bronchodilation with and without Additional Inhaled Corticosteroid. Int J of COPD 2022:17 545–558.
  18. Torres A, Blasi F, Dartois N, et al. Which individuals are at increased risk of pneumococcal disease and why? Impact of COPD, asthma, smoking, diabetes, and/or chronic heart disease on community-acquired pneumonia and invasive pneumococcal disease. Thorax 2015; 70: 984–989.
  19. Agusti A, Fabbri LM, Singh D, et al. Inhaled corticosteroids in COPD: friend or foe? Eur Respir J 2018; 52: 1801219.
  20. Koarai A, Yamada M, Itchikawa T, et al. Triple versus LAMA/LABA combination therapy for patients with COPD: a systematic review and meta-analysis. Respir Res 2021; 22:183.
  21. Buhl R, Criee C-P, Kardos P, et al. Dual bronchodilation vs triple therapy in the “real-life” COPD DACCORD study. Int J of COPD 2018:13 2557–2568.
  22. Suissa S, DellÄniello S, Ernst P. Triple Inhaler versus Dual Bronchodilator Therapy in COPD: Real-World Effectiveness on Mortality. J of COPD, 19:1, 1-9, DOI: 10.1080/15412555.2021.1977789.
  23. Halpin D, Kerkhof M, Soriano J, et al. Eligibility of real-life patients with COPD for inclusion in trials of inhaled long-acting bronchodilator therapy. Respir Res 2016:17:120.
  24. Hurst J, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease N Engl J Med 2010; 363:1128-1138.
  25. Suissa S. Triple Therapy in COPD: Time for Adaptive Selection Trials. J of COPD 2021:18;6, 597–601.

 

Вашият коментар