TLCO и KCO – Призрака и Мрака на функционалната диагностика

Функционално изследване на дишането

Като пулмолози на нас често ни се налага да правим редица изследвания, за да уточним състоянието на болния. Когато дойде ред за функционалните такива обаче, се озоваваме в света на сенките. Параметрите, които мерим, са просто сянка на процесите, които се развиват в белите дробове. Какво стои зад тях е важно. Какво е разположението му спрямо светлината на разума, с която се опитваме да го осветим? Дали мащабите и формата му са реални? Има риск да сгрешим в тази непрогледна тъмнина и рискът е толкова по-голям, колкото по-малко светлина прокарваме в нея. Там в тъмното са Призрака и Мрака. В този материал обаче това не са човекоядците от Цаво, Кения. Тук Призрака и Мрака са плод на нашето незнание. Те са алегория за функционални параметри, които не познаваме достатъчно добре, и освен преносния смисъл за опасни понятия, обвити в дълбока тъмнина, те са и предизвикателство, което трябва да ни накара като добри ловци на истината да приложим всичките си знания и умения, за да ги уловим и подчиним на нашата воля.

За чистотата на понятията

Човек може да се изгуби в превода, четейки литература по темата „дифузионен капацитет“ за въглероден окис (CO) на белите дробове (D_LCO). В България и в Европа го наричаме „белодробен капацитет за трансфер на CO“ от английското „lung transfer capacity for CO“ или T_LCO, докато  в САЩ го наричат „белодробен капацитет за дифузия на CO“ от английското „lung diffusing capacity for CO“ или D_LCO.

KCO съответно се нарича „коефициент на трансфер“ и „коефициент на дифузия“. Той е индекс, отразяващ ефективността на трансфера на CO през алвеолите. Най-точното наименование на KCO би било „константа на честотата на усвояването на CO“, но е твърде дълго и трудно за запомняне, за да се наложи в практиката^1,2.

В Европа измерваме T_LCO в mmol/min/kPa, докато в САЩ го измерват в ml/min/mmHg.

Съответно за KCO тези единици са mL/min/mmHg/L и mmol/min/kPa/L. Умножаването на T_LCO по 3 дава D_LCO. Макар че и двете названия на този показател са грешни, тъй като нито измерват само дифузията, нито предоставят данни за капацитета (максималната способност на белите дробове да пренасят газове от атмосферата в кръвта), вероятно по-точният термин трябва включва думата „трансфер“, а не „дифузия“, за да става ясно, че процесите, които той отразява, не се влияят само от процеса на дифузия^1,2.

В чест на историята

Повечето от функционалните изследвания на белите дробове, които ползваме днес, са въведени в практиката през 50-те години на миналия век. Измерването на D_LCO като метод е използван за първи път от семейство Krogh (1915 г.) в опитите им да оборят доминиращата тогава теория, че О₂ в белите дробове се секретира от пневмоцитите, а не преминава през тях чрез проста дифузия, както знаем, че се случва днес. Модификация на William Fowler добавя инертен газ – хелий (He), към газовата смес на СО, използвана за изследването, за изчисляване на алвеоларния обем (V_A). Финалната версия на метода разработва Ogilvie през 1957 година. Неговият вариант с еднократно вдишване на газове смес, съдържаща CO, не изисква измерване на кръвни газове и не отнема време за многократно вземане на проби от издишваната смес, както в оригиналния вариант на Marie Krogh. През 1965 година се появяват и първите автоматични апарати за измерване на T_LCO^2-5.

Методология на измерването на T_LCO

Изследваното лице седи с изправен гръб и диша през мундщука нормално, т.е. на ниво дихателен обем (ДО). След спокойно издишане докрай, т.е. до ниво остатъчен обем (ОО), изследваното лице вдишва бързо и максимално докрай, т.е. до ниво тотален белодробен капацитет (ТБК), и задържа дъха си за 10 сек., след което издишва докрай, т.е. до ОО (фиг. 1). По време на максималното вдишване инхалира газова смес от 0.3% CO, 21% О₂, биологично инертен газ (хелий – He, или метан – CH₄), балансирана с N₂. Инертният газ има ниска разтворимост и остава в алвеолите, без да преминава алвеоло-капилярната мембрана (АКМ), което го прави удобен за сравнение с преминалия мембраната СО⁶.

Физиологични компоненти на T_LCO и KCO

Преди 1940-та година се смятало, че съпротивление на газовете при преминаването им през АКМ оказват само нейната площ и дебелина, т.е. ограниченията са дифузионни. Смятало се, че реакцията с хемоглобина (Hb) и формирането на оксихемоглобин отнема само няколко милисекунди. Roughton и Hartridge забелязват обаче, че скоростта на свързване на O₂ и/или CO е 10 пъти по-ниска през интактната червена кръвна клетка, отколкото е в хемоглобинов разтвор, което показва съпротивлението на клетъчната стена и цитоплазмата на клетката⁷.

През 1957 год. Forster и Roughton публикуват статия, в която разглеждат какво точно измерва изследването на дифузионния капацитет на белите дробове⁸. Оттам произлиза популярното уравнение Roughton-Forster, според което:

1/D_L = 1/D_M + 1/θV_C

Дифузионните характеристики на мембраната, включително нейната обща площ и дебелина, дифузията през междуклетъчното пространство, ендотела и плазмата, дифузията през стената на еритроцита и през неговата цитоплазма формират дифузионния капацитет на мембраната (D_M). Дифузионният капацитет на кръвта  зависи от обема кръв в микроциркулацията (капилярите) на вентилираните зони от белите дробове (V_C) и честотата на реакция с Hb, отбелязвана с гръцката буква „θ“. Разграничаването на двата компонента – мембрана и кръв, е важно от практична гледна точка, но е невъзможно от инструментална, поне с методите за измерване на дифузионен капацитет, с които разполагаме в практиката. По-горните разяснения са от значение, защото според някои данни 80% от измерения T_LCO идва от кръвната компонента, т.е. в зависимост от броя на червените кръвни клетки и броя на капилярите^2,9.

Характеристики на T_LCO и KCO

От горния абзац следва, че T_LCO и KCO са функция от алвеоларната вентилация, ударния обем на сърцето и концентрацията на хемоглобина в кръвта. Математически T_LCO е произведение от константата на честотата на отстраняване на СО от алвеоларния газ, т.нар. KCO и V_A. KCO е експоненциалният спад в концентрацията на СО за периода на задържане на въздуха и се представя като отношение между T_LCO и V_A – T_LCO/V_A. Това отношение обаче създава погрешно впечатление. Изглежда, че T_LCO е „коригирано“ спрямо V_A, което не е вярно, тъй като единица промяна във V_A не води до единица промяна в T_LCO^1,2.

Фиг. 1. Методология на измерването на T_LCO

Със свиването на алвеолите (намалява V_A) намалява и задебелява площта за газообмен (намалява D_M). От друга страна обаче капилярите се разширяват и V_C е по-голям от D_M. Така негативният ефект от ниския V_A е по-голям върху D_M, отколкото върху V_C. Ниските белодробни обеми засягат повече V_A, отколкото T_LCO. Вследствие на това T_LCO/V_A, т.е. KCO, се повишава при намаляване на V_A. При натоварване то се повишава в сравнение със стойността си в покой с 20% за 5 л/мин повишаване на кръвния поток^1,10.

Според публикация на Chinn et al. в Европейския респираторен журнал от 1996 г. „използването на отношението T_LCO/V_A в практиката не е обосновано научно“. Причина за това твърдение на учените е вариабилността на V_A в отношението и подвеждащото впечатление, че дифузията на СО се дели на V_A, докато всъщност T_LCO/V_A и V_A се използват за изчисляването на T_LCO (T_LCO = KCOxV_A)^10,11.

Равен ли е V_A на ТБК?

В оригиналната техника на Ogilvie ТБК е измерван независимо посредством инхалиране на инертен газ или чрез бодиплетизмография и е използван като показател за V_A. При липса на обструкция и преразпределение на вентилацията в белите дробове V_A е равен на ТБК, но при бавно смесване на газовете, както в случаите на обструкция на дихателните пътища – V_A може да бъде значително по-нисък от ТБК^2,5.

При повечето здрави млади хора т.нар. „лошо комуникираща фракция“ е малка част от плетизмографски измерения ТБК – приблизително 15 – 20%, V_A/ТБК > 0.85 – 0.80, или 0.1 – 0.6 литра по-малко V_A от ТБК. При наличие на болест на дихателните пътища обаче разпределението на вентилацията е нарушено и V_A не отразява добре ТБК. При такива обстоятелства KCO може да бъде нормален въпреки наличието на разпространена болест, тъй като само дифузията на добре вентилираните и кръвоснабдени зони се измерва на практика. Освен това V_А има голямо отражение върху KCO, като единица промяна във V_A води до по-голяма от единица промяна във T_LCO^12-14.

Интерпретация на резултатите от T_LCO

Няколко сравнителни проучвания показват голяма вариабилност в уравненията, изчисляващи предвидените стойности на T_LCO. Подбирането на твърде ниски нормални стойности (напр. 60% от предвиденото T_LCO) е водило до негативни резултати в миналото. Приемането на фиксиран процент, напр. 70%, за нормален е по-вероятно да даде фалшиво положителни резултати за болест при възрастни хора, отколкото при млади. Освен това повечето проучвания са правени върху кавказката раса. Абнормните резултати обичайно са по-високи от 120% или по-ниски от 75%. Тежестта на нарушенията се оценят по същия начин (табл.1)^1,6.

Табл. 1. Степен на тежест според редукцията на T_LCO¹⁵

Интерпретацията на резултатите от T_LCO трябва да се води от презумпцията, че преминаването на СО през АКМ се определя основно от характеристиките на мембраната (D_M), т.е. нейната обща площ и дебелина, и от алвеоло-капилярния обем кръв (V_C). Болести, които засягат един от двата компонента, водят до промени в T_LCO. KCO може допълнително да охарактеризира тези промени (табл. 2)¹⁶.

Табл.2. Промени в T_LCO и KCO под въздействието на различни патологични процеси¹⁶

Извънбелодробна рестрикция <ДГН<1 до 1<ДГН<1 до 1<ДГН>1Лобектомия/пневмонектомия<ДГН>1Васкулит/съдова болест<ДГН<1Невромускулна болести<ДГН>1^*ДГН – долна граница на нормата

Източници на вариабилност в изследването на T_LCO

При измерване на T_LCO трябва да се съблюдава правилното техническо изпълнение на изследването, за да бъде то приемливо според стандартите на ERS/ATS (табл. 3). Духането (маньовър на Valsalva) и смученето (маньовър на Muller) срещу затворената клапа във фазата на задържане на въздуха променят разпределението на обема кръв в белодробното съдово русло и могат да доведат до отклонения в резултатите от теста^6,17.

Табл. 3. Грешки в изпълнението на TLCO, които дават отклонения в резултата¹⁷

Други потенциални източници на грешка при измерването на TLCO в допълнение към по-горните са^1,16:

1) надценяване или подценяване на мъртвото пространство (анатомичното и това на апарата) спрямо белия дроб на изследвания човек; при тази грешка T_LCO ще е повишен или понижен съответно;

2) T_LCO е повишен при измервания на места с по-висока надморска височина (ниска P_aO₂, висок Hb);

3) обстоятелства, повишаващи V_C, напр. физическо натоварване, легнало положение по гръб;

4) състояния, повишаващи или понижаващи нивата на Hb, напр. анемия, полицитемия;

5) менструален цикъл – най-високи стойности на T_LCO се измерват обичайно точно преди менструалния цикъл, а най-ниски – 3 дни след цикъла;

6) състояния, понижаващи или повишаващи афинитета на Hb към CO, напр. хипероксия и скорошно тютюнопушене, т.е. по-високи нива на CO в кръвта и по-малко места за свързване с CO, или хипоксия съответно; пушачите обичайно имат 5 – 15% карбоксихемоглобин (COHb) в кръвта в зависимост от това колко пушат; TLCO намалява с 1% при всеки 1% повишение в COHb;

7) последователни измервания на TLCO могат да доведат до повишаване на нивата на COHb в кръвта – обичайно 1 инхалация на 0.3% СО води до повишаване на COHb с 0.6 – 07% в кръвта.

Вариациите в T_LCO се приемат за нормали според Global Lung function Initiative (GLI), ако са между 0.3 и 0.8 mmol/min/kPa (1-2.4 mL/min/mmHg за D_LCO) или 10% относителна разлика¹⁸.

Интерпретация на промените в KCO

Различни комбинации между V_A и KCO могат да възникнат в норма и патология за различни стойности на T_LCO. Всяка от тези комбинации носи различна патофизиологична информация, която може да бъде пропусната, ако изследователя или клинициста концентрират вниманието си само върху T_LCO.

Нисък KCO

Какво означава на практика „нисък KCO“? Означава, че честотата на преминаване на СО от алвеоларната газова смес към Hb е по-ниска от очакваното за наличния дихателен обем в контакт с тази газова смес. При интерпретацията на данните в тези случаи трябва да обърнем внимание на V_A. Първата стъпка при нисък V_A е да проверим дали V_A/ТБК е под 0.8. Нормалният V_A има висока негативна предиктивна стойност за рестрикция, тъй като той е част от ТБК и не може да бъде нормален, ако ТБК е понижен. При наличие на обструкция V_A ще намалее успоредно с по-ниско отношение V_A/ТБК, освен в случаите на лека обструкция с V_A/ТБК > 0.8. Нормалният V_A при нисък KCO, в случай че изследваният няма анемия и не е пушил скоро преди изследването, предполага белодробна съдова болест или вътребелодробен десно-ляв шънт (фиг.2)^1,10.

Обструкция може да има и при нормален V_A, когато:

- има леко ограничение в потока на въздуха и промените в белия дроб не са достатъчно разпространени, за да понижат V_A/ТБК под 0.8 (напр. лек емфизем, пушачи с промени в микроциркулацията и тн.);

- тежка хиперинфлация (много висок ТБК).

Когато V_A е нисък, от най-голямо значение е отношението V_A/ТБК:

- когато е ниско (<0.8), това показва обструкция с нарушение във вентилацията – KCO може да е нормално, т.е. псевдонормално; ако KCO все пак е ниско – това показва тежки отклонения в газообмена, напр. тежък емфизем;

- когато е нормално (≥0.8), това показва рестрикция; в случаите на ниско KCO – рестрикция с паренхимен произход.

Висок KCO

Висок KCO показва превалиране на V_C над D_M поради причини извън белия дроб или наличие на твърде голямо количество хемоглобин вътре или извън съдовете (фиг. 2)^1,10. Причини извън белия дроб могат да бъдат:

- ниска алвеоларна вентилация – болести на плеврата, гръдната стена и невромускулни болести;

- загуба на части от белия дроб с по-богато кръвоснабдяване на други части от белия дроб – пневмонектомия, инфилтрати, ателектаза.

Фиг. 2. Най-честите причини за нисък и висок KCO

При наличие на рестрикция по причини извън белия дроб, особено ако са по-леки от очакваното за нивата на V_A, трябва да се мисли за вътребелодробен процес, напр. инфилтрация, ателектаза, консолидация и т.н. Преди да се вземат каквито и да е решения, когато се установи висок KCO поради нисък V_A, трябва да се прецени дали пациентът е вдишал достатъчно дълбоко по време на изследването. При непълно поемане на въздух до ТБК по време на изследването е възможно да се наблюдават подобни отклонения^1,10.

Нормален KCO

При нисък T_LCO нормалният KCO винаги е свързан с нисък V_A (фиг.3)^1,10. Отново е от голямо значение отношението V_A/ТБК:

- Ако V_A е нисък следствие на рестрикция, т.е. нормално V_A/ТБК – рестрикцията е вследствие на паренхимен процес с нормален KCO; тази констелация е честа при хора с идиопатични интерстициални пневмонии и може да се дължи на понижаване на T_LCO заради загуба на белодробен обем или повишаване на честотата на трансфер на CO (повишаване на KCO) с понижаване на V_A;

- Ако V_A е нисък следствие на обструкция, т.е. намалено V_A/ТБК – KCO е псевдонормално и не могат да се правят по-задълбочени интерпретации относно ефикасността на газообмена.

Фиг. 3. Алгоритъм за интерпретиране на ниски стойности на T_LCO

Да бъде светлина

Призракът и Мракът са само метафора на страховете ни. Те могат да бъдат големи лъвове човекоядци, скрити във високата трева на степите, или малки котета, с които да играем. Формата им зависи от светлината, която прокарваме, за да ги видим в тъмното. Функционалните параметри, с които ги сравняваме в тази статия, са сенки от най-периферните зони на белите дробове. Ако знаем и разсъждаваме, можем да се извисим над страха и да овладеем изкуството на функционалната диагностика, така че Призрака и Мрака да приведат глава смирено в нозете ни. Четете и бъдете смели!

Литература:

1. Neder J, Berton D, Muller P, et al. Incorporating Lung Diffusing Capacity for Carbon Monoxide in Clinical Decision Making in Chest Medicine. Clin Chest Med. 2019 Jun; 40(2): 285-305.
2. Hughes J, Pride N. Examination of the carbon monoxide diffusing capacity (DL(CO)) in relation to its KCO and VA components. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jul 15; 186(2):132-9.
3. Krogh M. The diffusion of gases through the lungs of man. J Physiol, (1915); 49, 271–296.
4. Forster RE, Fowler WS, Bates DV, Van Lingen B. The absorption of carbon monoxide by the lungs during breathholding. J Clin Invest (1954a); 33: 1135–1145.
5. Ogilvie CM, Forster RE, Blakemore WS, Morton JW. A standardized breath holding technique for the clinical measurement of the diffusing capacity of the lung for carbon monoxide. J Clin Invest (1957); 36: 1–17.
6. Altalag A, Road J, Wilcox P, Aboulhosn K. Gas transfer. In: Altalag A, Road J, Wilcox P., Aboulhosn K. Pulmonary functional tests in clinical practice. 2^nd edition. 2019, Switzerland; Springer
7. Hartridge H, Roughton FJW. The kinetics of haemoglobin. II. The velocity with which oxygen dissociates from its combination with haemoglobin. Proc Roy Soc Series A (1923); 104: 395–430.
8. Roughton FJW, Forster RE. Relative importance of diffusion and chemical reaction in determining rate of exchange of gases in the human lung. J Appl Physiol (1957); 11: 290–302.
9. Hughes J, Dinh-Xuan A. The DLNO/DLCO ratio: physiological significance and clinical implications. Respir Physiol Neurobiol 2017; 241:17–22.
10. Hughes JM, Pride NB. In defence of the carbon monoxide transfer coefficient Kco (TL/VA). Eur Respir J. 2001 Feb; 17(2):168-74.
11. Cotes JE. Assessment of distribution of ventilation and of blood flow through the lung, Lung function. assessment and application in medicine. Oxford (United Kingdom): Blackwell Scientific Publications; 1993. p. 213–62.
12. Neder JA, O’Donnell CDJ, Cory J, et al. Ventilation distribution heterogeneity at rest as a marker of exercise impairment in mild-to-advanced COPD. COPD 2015; х12(3):251;
13. Roberts CM, Macrae KD, Seed WA. Multi-breath and single breath helium dilution lung volumes as a test of airway obstruction. Eur Respir J (1990); 3: 515–520.
14. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005; 26:948–68.
15. Graham B, MacIntyre N, Huang YC. Gas Exchange. In: Kaminsky D, Irvin C. Pulmonary functional testing. Principles and practice. 2018, Switzerland, Springer
16. Graham BL, Brusasco V, Burgos F, et al. 2017 ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung. Eur Respir J 2017;49(1).
17. Stanojevic S, Graham BL, Cooper BG, et al. Official ERS technical standards: global Lung Function Initiative reference values for the carbon monoxide transfer factor for Caucasians. Eur Respir J 2017; 50(3).