Терапевтично поведение при тежка форма на белодробен тромбемболизъм

Белодробният тромбемболизъм (БТЕ) е животозастрашаващо състояние, при което част от белодробната съдова мрежа след белодробния трункус става внезапно непроходима вследствие обструкция от емболичен материал, най-често тромби, образувани в дълбоката венозна система на долните крайници. Съгласно данните от NHLBI – САЩ от 2008 година, 30% от всички пациенти в интензивните отделения развиват БТЕ както и 27 – 33% от пациентите след миокарден инфаркт, 20 – 26% от пациентите със залежаване над 3 дни, 48% от пациентите след аорто-коронарен бай-пас. БТЕ рецидивира в около 30% от случаите. Тежката форма на БТЕ е резултат от обструкция на 30 – 50% от белодробното съдово русло (в зависимост от подлежащото състояние на сърдечно-белодробната система). Счита се, че 50% от пациентите с дълбока венозна тромбоза (ДВТ) имат различен по тежест на изява белодробен БТЕ, а 70% от пациентите с БТЕ имат съпътстваща ДВТ. ДВТ най-често възниква в съдовете под коляното, като при около 40% от случаите изчезва напълно, при 30% – хронифицира, а при около 30% – се разпространява проксимално. Най-често БТЕ инцидент възниква 3-7 дни след обхващането на проксималните дълбоки вени на крака.

Около 10% от пациентите с поставена диагноза БТЕ умират в рамките на 3 месеца след поставянето на диагнозата. Не съществуват сигурни данни относно честотата на БТЕ в общата популация, но аутопсните данни сочат честота между 20 и 200 на 10 000 жители годишно. Това означава, че в България годишно поне 14 000 жители имат БТЕ, а имайки предвид, че тежките форми са 5-10% от общия брой пациенти с БТЕ с 50% – 90% смъртност, то поне 1000-1400 човека годишно са застрашени да умрат от БТЕ. Това още по-силно касае пациентите в болниците, като 10% от вътреболничната смъртност се дължи на БТЕ, а 1% от хоспитализираните пациенти умират от БТЕ. Лекарите в ортопедичните, хирургични, онкологични, неврологични и акушеро-гинекологични клиники трябва да имат нисък праг за поставяне на диагноза и започване на своевременно лечение, което може да бъде животоспасяващо. Продължителната (в някои случаи доживотна) терапия с антикоагуланти намалява смъртността до под 5%. От друга страна необоснованото лечение с антикоагуланти за дълъг период от време поставя пациента пред риск от кървене, личен дискомфорт и излишни разходи.

При тежка форма на БТЕ е налице масивна обструкция на белодорбното съдово русло. При това рязко се покачва следнатоварването на дясната камера, намалява преднатоварването на лявата камера, намалява сърдечният минутен обем, което намаление се компенсира в различна степен с покачване на сърдечната честота (вследствие невро-хормонална активация) и се увеличава вътребелодробният и интракардиалният дясно–ляв шънт (отваряне на форамен овале вследствие повишеното налягане на пълнене на дясна камера) с поява на хипоксемия. Дясната камера е поставена при повишен стрес, което води до исхемия на стената поради увеличения стенен стрес и повишени кислородни нужди, като генерира средно пулмонално налягане не повече от 40 mmHg (при липса на предшестващо заболяване). Перикардът ограничава възможността за увеличаване на диастолния размер на дясна камера (не може да се използва механизма на Франк–Старлинг), което в комбинация с повишеното деснокамерно налягане избутва междукамерния септум към лява камера. Това ограничава пълненето на лява камера.

Три фактора си взаимодействат за развитие на клиничните белези при това състояние: процентът на обструкция на съдовете, подлежащо състояние на сърдечно-белодробната система и степента на вазоконстрикция на белодробните съдове (фигура 1). Вазоконстрикцията на съдовете е резултат на нервни рефлекси, освобождаване на хуморални фактори от тромбоцитите (серотонин и тромбоцит-активиращ фактор (PAF)), плазмата (тромбин и вазоактивните елементи от системата на комплемента С3а и С5а), тъканите (хистамин), както и на системната артериална хипоксия. В белия дроб се нарушава отношението вентилация – перфузия поради възникване на вентилирани, но не перфузирани зони. Увеличава се обемът на алвеоларното мъртво пространство. Локалната хипокарбия води до бронхоконстрикция и ателектази (допълнителни фактори са локалните хеморагии и загубата на сърфактант). Нараства интрапулмоналният и интракардиалният дясно–ляв шънт с покачване на алвеоло–артериалната разлика на парциалното налягане на кислорода, развитие на хипоксемия и цианоза. Тахипнеята в началото може да доведе до хипокарбия, като с развитието на дихателна недостатъчност и умората на дихателната мускулатура се покачва концентрацията на въглероден двуокис в кръвта.

Фигура 1. Зависимост на смъртността при БТЕ от тежестта на обструкцията, определена от динамичното взаимодействие на подлежащия сърдечно-белодробен статус и процентната обструкция на белодробната артерия (по Wood K E Chest 2002; 121: 877-905).

Когато БТЕ се развие при липса на подлежащо сърдечно-белодробно заболяване, съществува пряка зависимост между степента на обструкция на белодробната артерия и клиничната изява. Белодробното съдово съпротивление се покачва над 500 dynes.s.cm^-5 при >50% обструкция. Парциалното налягане на кислорода започва да намалява при обструкция над 25%. При това ниво на оклузия започва да расте и средното белодробно артериално налягане (БАН) над 20 mmHg. Нормалната, необременена предходно дясна камера не може да генерира средно БАН над 40 mmHg. Тази граница най-често се достига при обструкция на над 50% от съдовото русло. При 75% обструкция се явяват белези на ДК недостатъчност и рязко непропорционално покачване на деснопредсърдното налягане (ДПН). Налягането в дясното предсърдие започва да расте, когато средното БАН се покачи над 30 mmHg. Деснопредсърдното налягане е над 10 mmHg при обструкция над 50% и под 10 mmHg, когато обструкцията е под 25%. Увеличеното ДПН е израз на механизма на Франк–Старлинг за увеличение на сърдечния минутен обем и по този начин важен клиничен белег – нормалното ДПН при нисък минутен обем сочи за алтернативна на БТЕ диагноза. Симпатикоадреналната активация води до системна веноконстрикция, която повишава венозното пълнене на десните кухини. По този начин началната компенсация на съдовата обструкция в белия дроб е чрез увеличение на ударния обем. При обструкция над 50% това не е достатъчно и се покачва и сърдечната честота.

При наличие на подлежащо сърдечно–белодробно заболяване посочените по-горе зависимости не са валидни. ДПН и парциалното налягане на кислорода не са в пряка зависимост от степента на обструкцията. Много по-малка по степен обструкция може да предизвика големи нарушения в хемодинамиката и обмяната на газовете. При тези пациенти причина за хемодинамичния срив може да бъде основното им заболяване, а БТЕ да е допълнително действащ фактор. Интересен критерий за диференциране на водещата причина за хемодинамичните нарушения е отношението на средното БАН спрямо процента на обструкция на белодробните съдове (изчислен при пулмоангиография или мултидетекторна компютърна томография (МДКТ)). При пациентите с подлежащо сърдечно или белодробно заболяване този индекс е винаги по-голям от 1.

Тежка форма на БТЕ се наблюдава при около 10% от всички пациенти с това състояние. Най-често пациентите са с разгърната картина на шок (хипотония, цианотична студена кожа, нишковиден, филиформен пулс, нарушен капилярен refill, различностепенно нарушено съзнание, от обърканост до пълна загуба), сърдечен арест или синкоп. Синкопът е важен начален белег, по-често се наблюдава при жени, като в над 80% от случаите причина е над 50% обструкция на белодробното съдово русло, съчетано с повишено ДПН >8 mmHg, сърдечен индекс < 2.5 l/min/m² и PaO₂ < 60 mmHg. При част от пациентите с тежка форма на БТЕ е налице само изразена продължителна хипотония, но присъстват и белезите на остро белодробно сърце. В таблица 1 са представени честотата на клиничните симптоми и белези, които се съчетават с появата на шок или синкоп в регистрите UPET (Urokinase Pulmonary Embolism Trial) и USPET (Urokinase – Streptokinase Pulmonary Embolism Trial).

Електрокардиографски може да се открият белези на остро белодробно сърце с дясна електрическа ос с класическия белег на McGinn S₁Q₃T₃ или S₁S₂S₃, Р– пулмонале, пълен или непълен десен бедрен блок, QR форма в отвеждане V₁, както и дълбоки Т-вълни в отвеждания V_1-4. От изброените белези единствено последният (негативни Т-вълни в прекордиалните отвеждания) е относително специфичен за тежка форма на БТЕ – в проучването PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis) 85% от пациентите с тежка форма на БТЕ са го демонстрирали срещу само 19% при пациентите с умерено тежък БТЕ. 

Таблица 1. Честота на клиничните симптоми и физикални находки на базата на проучванията UPET & USPET

Конвенционалната рентгенография не носи специфична информация и в голям процент от случаите е на практика неинформативна. При липса на предшестващо заболяване образът може да бъде напълно нормален. Ранен белег за тежка БТЕ е белегът на Westermark – регионална олигемия с проксимално разширяване на съдовете в същата зона. Появата на линеарни ателектази, повдигане на купола на диафрагмата (над 2.5 см на десния купол над левия при десностранна емболия или изравняване, или по-висок стоеж на левия купол в сравнение с десния, при левостранна емболия) са късно появяващи се белези (след 24 – 48 часа) и са относително неспецифични. Същото важи за т.нар. гърбица на Hampton (поява на триъгълен инфилтрат, свързан с плеврата), т.к. това е късен белег при белодробно инфарциране.

Кръвно – газовият анализ може да покаже разнообразни нарушения и за разлика от широко разпространеното гледище, специфичната находка хипоксемия в комбинация с хипокарбия се наблюдава рядко и не отразява тежестта на БТЕ, особено при пациенти с подлежащи сърдечно–белодробни заболявания. При липса на такива съществува линейна зависимост между степента на хипоксемията и процента на обструкция на белодробната артерия. Най-специфичният показател за тежестта на БТЕ е алвеоло-артериалната разлика на парциалното налягане на кислорода (P(A-a)O₂ = PAO₂ – PaO₂ = PIO₂ – PaCO₂/RQ + 2; PIO₂ = FiO₂ · (P_atm. – P_H2O)), където PAO₂ – алвеоларно парциално налягане на кислорода; PaO₂ – артериално парциално налягане на кислорода; PaСO₂ – артериално парциално налягане на въглеродния двуокис; RQ – респираторен квотиент, който при смесена храна е 0.8, но при парентерално хранене зависи от вида на инфузираните разтвори и при използване на предимно глюкоза съдържащи разтвори е 1, при използване на липидни разтвори е 0.7; PIO₂ – парциално налягане на кислорода в алвеоларния въздух; FiO₂ – фракция на кислорода във вдишания въздух; P_atm. – атмосферна налягане; P_H2O – налягане на водните пари. При морско равнище, вдишване на 100% кислород: съкратена формула, която може да се използва, е P(A-a)O₂ = 700 – (1.25·PaCO₂ + PaO₂), при 21% кислородно насищане: P(A-a)O₂ = 150 – (1.2·PaCO₂ + PaO₂), с нормални стойности 10 – 20 mmHg (т.к. показателят се променя с възрастта може да се използва и следната формула: (години + 10)/4; напр. за пациент на 50 години P(A-a)O₂ ще бъде (50+10)/4 = 15). Алвеоло-артериалната кислородна разлика е много важен показател за големината на интрапулмоналния дясно-ляв шънт, който при нормални условия е до 5%. При вдишване на 100% наситен с кислород въздух на всеки 100 mmHg P(A-a)O₂ съответстват 5% шънт. Когато големината на шънта достигне 20–25%, е необходимо механично подпомагане на дишането.

Ехокардиографията е практически едно от най-информативните изследвания при диагностицирането на тежка форма на БТЕ, още повече като се вземе предвид широката достъпност на изследването. Нормалната ехокардиографска находка на десните сърдечни кухини на практика изключва диагнозата тежка форма БТЕ. Няколко ехокардиографски белега с висока специфичност са характерни за БТЕ, особено при липса на хипертрофия на свободната стена на дясна камера: деснокамерна дилатация (ДК диастолен размер, равен или по-голям с левокамерния такъв; площ на ДК над 0.6 площта на ЛК), хипо-акинезия на свободната ДК стена при хиперкинеза на сърдечния връх, парадоксално движение на септума (изпъкване на септума към ЛК в диастола до пълната му акинезия), разширен ствол и/или клонове на белодробната артерия, трикуспидална инсуфициенция със скорост на регургитационния кръвоток над 2.8 м/с или транстрикуспидален градиент над 30 mmHg; време на акцелерация под 80 мс (особено под 60 мс); разширена долна празна вена с липса на дихателна динамика. Важно е да се подчертае, че посочените белези за остра ДК дисфункция може да се съчетаят с нормално системно налягане, но са белег за застрашаващ хемодинамичен колапс и изискват бързи терапевтични мерки. Ехокардиографията позволява директна визуализация на тромботичния материал, като това в още по-голяма степен важи за трансезофагеалната ехокардиография. Последната позволява директна визуализация на тромботични материи в ствола или главните разклонения на белодробната артерия в до 70% от случаите с тежка БТЕ с над 50% обструкция на съдовата мрежа. Директното визуализиране на тромботичните материи е важно и определя стратегията на поведение – системна фибринолиза, хирургична или катетърна емболектомия. Едноетапно може да се направи и компресионна ултрасонография на дълбоките вени на долните крайници за диагностициране на ДВТ. Невъзможността за пълно прекъсване на венозния кръвоток при компресия на практика поставя диагнозата дълбока венозна тромбоза. Необходимо е да се подчертае, че установяването на тромбоза на вените под коляното не е специфично за потвърждаване диагнозата БТЕ. Ултрасонографското изследване на дълбоките вени на долните крайници дава и информация за локализацията на процеса, като по този начин може да подпомогне избора на достъп при необходимост от катетеризация на десните сърдечни кухини и катетърна емболектомия.

Компютърната томография и по-специално мултидетекторната компютърна томография (МДКТ) е в основата на потвърждаване на диагнозата тежка форма на БТЕ. Информацията, която се получава, е изключително ценна, а с подаване на контрастна материя може едновременно да се изследват всички съдови структури в гръдния кош. По този начин лесно, бързо и времеспестяващо може да се диференцират тежките форми на БТЕ, дисекация на асцендентната и гръдна аорта, а при наличие на добре обучен екип може да се оцени и състоянието на коронарните артерии на сърцето. МДКТ понастоящем измести вентилационно-перфузионната сцинтиграфия като метод за диагностициране на тежка БТЕ.  Вентилационно-перфузионната сцинтиграфия има място в диагнозата на стабилните пациенти, за доказване на вентилационно–перфузионни несъответствия. При наличие в болничното заведение на МДКТ и съмнение за БТЕ трябва незабавно да се пристъпи към осъществяване на МДКТ пулмоангиография като най-информативно изследване. МДКТ пулмоангиография изисква приложение на контрастна йод-съдържаща материя, което трябва да се вземе предвид при бъбречна недостатъчност, тежка левокамерна дисфункция и алергична диатеза. Диагнозата се поставя на базата на пълно прекъсване или наличие на дефект в изпълването (разположен в центъра на съда, несвързан или свързан на малка площ със съдовата стена) на лобарни или сегментни клонове (2 или повече) на белодробната артерия. Наличието на подобни дефекти в субсегментните разклонения не поставя диагнозата БТЕ! Разширяването на проксималните от обструкцията съдове, намалената или липсваща перфузия в периферията, дилатацията на ДК с ДК/ЛК площ >0.6, са вторични белези и само допълнително увеличават вероятността на диагнозата.

Конвенционалната пулмоангиография (ПАГ) поради инвазивния си характер и възможни усложнения (руптура на белодробната артерия или неин клон, 0.3% риск; руптура на ДК с последваща тампонада, 0.1% риск; кървене от пункционното място при приложение на тромболиза, 22 – 30% риск; усложнения, свързани с контрастната материя, 3-5% риск) се прилага сравнително рядко само за диагностициране на БТЕ. По-често тя е прелюдия към последваща катетърна фрагментация и аспирация на емболичния материал. Ангиографията се осъществява чрез впръскване на контрастна материя (30-40 мл, скорост 12 – 15 мл/с) в поне две проекции за оценка на перфузията и степента на обструкция. Съществуват различни системи за оценка на тежестта на обструкцията, като в Европа по-често се използва Miller скора, докато в Северна Америка се дава предимство на Walsh–скор. При Miller скора дясната белодробна артерия се разделя на 9 сегмента (3 горни, 2 средни, 4 долни), а лявата на 7 (2 горни, 2 средни, 3 долни), като обструкцията на всеки сегмент получава по една точка (общ скор 16). Отделно се оценява периферната перфузия на горния, средния и долния дял на двата бели дроба (с оценка от 3 – липсваща перфузия до 0 – нормална перфузия). Общият максимален брой точки (скор) е 34. Като се определи съответният брой точки за даден пациент, той се разделя на максималния брой точки – 34, и се умножава по 100 – резултатът показва процентната обструкция. Miller скорът може да се използва и при МДКТ пулмоангиография за количествена оценка на степента на обструкцията.

Изследването на D–димера като белег за тромбофилия не се препоръчва като рутинен диагностичен тест при пациенти с висока вероятност за БТЕ и особено за тежък БТЕ. Повишението на сърдечния тропонин е белег за висок риск и в комбинация с ДК дисфункция от ехокардиографското изследване и белег за застрашаващ хемодинамичен срив при пациенти с нормално системно налягане. Увеличеният тропонин е асоцииран с увеличен риск от смърт (OR 5.24; 95% CI: 3.28 – 8.38) и поява на големи усложнения в острата фаза на БТЕ (OR 7.03; 95% CI: 2.42 – 20.43). В по-малка степен това важи за натриуретичните пептиди. Напоследък вниманието се насочва към използването на нови маркери за миокардна увреда и съответно по-добра рискова стратификация. Fatty acid-binding proteins (FABP) – свързващи мастните киселини протеини с техния сърдечен подтип са особено обещаващи – те участват в преноса на мастни киселини в клетката. Като вземем предвид, че сърцето използва мастните киселини като основен източник на енергия (50 – 80%) тези протеини се намират в голямо количество в миоцитите. При увреда на миоцита Н- FABP се освобождават в циркулацията преди тропонините (на 90-а минута) и достигат пикова концентрация на 6-ия час.

При поставяне на диагнозата е важно да се вземат предвид предразполагащите фактори за БТЕ, защото доста често клиничната картина на тежката БТЕ не е специфична и насочването на диагнозата и определянето на терапевтичното поведение се определя от наличието или липсата на тези рискови фактори (таблица 2). За съжаление при 30% от пациентите не се откриват никакви предразполагащи фактори за БТЕ (идиопатичен БТЕ).

Таблица 2. Предразполагащи фактори за възникване на БТЕ.

OR – odds ratio (отразява риска от възникване на дадено състояние при експонираните пациенти в сравнение с неескпонираните.

Съгласно препоръките на Европейското кардиологично дружество, БТЕ се разделя на тежък (ранна смъртност над 15%), умерено тежък (ранна смъртност 3 – 15%) и лек (смъртност под 3%) – виж таблица 3. Старите определения масивен и субмасивен вече не се препоръчват, защото те предполагат само тежестта на обструкция на белодорбното съдово русло, което не винаги отговаря на тежестта на клиничното състояние на пациента (а то е свързано с преживяемостта).

Таблица 3. Определяне на риска от смърт на базата на клинико – инструменталните данни

Терапевтичното поведение при тежки форми на БТЕ се определя от клиничното състояние на болния и локалните възможности на болничното заведение – фигура 2. Ако пациентът е хемодинамично нестабилен, в шок или непосредствено след ресусцитация, максимално бързо трябва да се осъществи най-информативното достъпно инструментално изследване – МДКТ. При липса на възможност за МДКТ конвенционалната ехокардиография е достатъчно информативна за демонстриране на ДК дисфункция. Алтернативно може да се изследват маркери за мионекроза (тропонин), но забавянето в получаването на резултата прави тази стратегия дискутабилна. При пациенти с нормално системно артериално налягане, но с ДК дисфункция и позитивни маркери за мионекроза поведението е на практика същото, както при пациентите с шок или продължителна хипотония (систолно АН <90 mmHg, или под 40 mmHg, за повече от 15 минути, при липса на данни за хиповолемия, сепсис или ритъмно нарушение)

Фигура 2. Терапевтична стратегия, базирана на достъпността на МДКТ. При липса на такава и хемодинамично нестабилен пациент данните от ехокардиографията са достатъчни за потвърждаване на диагнозата и започване на терапия.

Пациентът се поставя в състояние на покой и при необходимост се дават седативи и аналгетици за болката (морфин 2 – 10 мг, с внимание за потискане на дихателната функция). Поставят се два периферни пътя, или един централен, препоръчително е поставяне и на артериална канюла за адекватен кръвно-газов анализ. Прави се тест с обемно обременяване за корекция на евентуална хиповолемия – вливане на 200 – 500 мл физиологичен разтвор за 30 мин. Необходимо е да се внимава с инфузията на течности, поради възможна рестрикция на пълненето на ЛК при остра ДК дилатация (виж по-горе Хемодинамични промени при БТЕ). От друга страна е важно да се поддържа адекватно системно АН, особено в условията на нарушена ДК перфузия. Дори при нормално АН, но при данни за намален сърдечен минутен обем, може да се включи инфузия с добутамин и допамин в дозировка 5–10 мкг/кг/мин, като при продължителна хипотензия и липса на отговор се включва норадреналин (2–16 мкг/кг/мин) или адреналин и.в. При инфузията с допамин и добутамин трябва да се следи стриктно оксигенацията на кръвта (най-често чрез дигитална пулсоксиметрия), защото е възможно увеличаване на вентилационно–перфузионните зони на несъответствие.

Още от началото на терапията се подава кислород назално, като се следи кислородната сатурация на кръвта и дихателната функция. При развитие на дихателна недостатъчност с алвеоларна хиповентилация, хипоксемия (PaO₂ <60 mmHg, SaO₂„70%), хиперкарбия с респираторна ацидоза (PaCO₂>55 mmHg (60 за пациенти с ХОББ), pH <7.3), силно увеличена работа на дишането (тахипнея >35/min) и големина на десно-левия шънт над 25%, пациентът трябва да бъде интубиран и включен на механична вентилация, която намалява кислородната консумация с 20-40%. Пациентите се седират и релаксират и се включват на мандаторен режим на вентилация при подаване на въздух, наситен 100% с кислород. Дихателната честота е 10-12/мин, дихателен обем 6 мл/кг, стандартно инспираторно–експираторно отношение 1:2. Важно е дихателният обем да не е голям, защото рискът от баротравма е повишен при тези пациенти. Поради тази причина платовидното налягане не трябва да превишава 30 см Н₂О. Използването на позитивно крайно-експираторно налягане (РЕЕР) трябва да се ограничи и не бива да надвишава 10 см Н₂О. Индикация за включване на РЕЕР е наличието на ателектази в белия дроб и невъзможност за намаляване на сатурацията на вдишвания въздух. Приложението на РЕЕР може да влоши хемодинамиката и се препоръчва поставянето на флотационен катетър за следене на сърдечния дебит след включването му. Макар че началната сатурация, която се подава, е 100%, периодът на дишане при тази сатурация трябва да се ограничи максимално и при следене на РаО₂ да се намалява постепенно до 50%.

Специфичната терапия на тежката БТЕ се състои от провеждането на системна фибринолиза и незабавно включване на парентерална антикоагулантна терапия. Стандартен антикоагулант при наличие на шок или пролонгирана хипотония е хепарин в доза, съобразена с телесното тегло: след начален болус от 80 Е/кг се включва и.в. инфузия от 18 Е/кг/ч. По принцип, хепаринът е предпочитан и при пациенти с риск от кървене, бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 30 мл/ч), пациенти с голяма или малка телесна маса, бременни. Следи се аРТТ да бъде 1.5 – 2.5 пъти удължено; контролни изследвания се правят 4 – 6 часа след болуса и 3 часа след всяка корекция на дозата. При достигане на максимални дози ( над 1667 Е/ч) се препоръчва изследване на анти–Ха активност – таргетни нива 0.35 – 0.7 Е. При пациенти с нормално системно налягане може да се включат ниско молекулни хепарини – еноксапарин (1 мг/кг/ 12ч) или тинзапарин (175 Е еднократно дневно) или фондапарин (еднократно спрямо телесното тегло – 5 мг <50 kg, 7.5 mg 50 – 100 kg, 10 mg >100 kg). Дозата на нискомолекулните хеприни може да се следи чрез нивото на активност на анти-Ха фактор – 0.6–1.0 при двукратна апликация и 1.0-2.0 при еднократна апликация. Необходимо е всеки втори ден да се изследва брой на тромбоцитите за избягване на хепарин – индуцирана тромбоцитопения (такава трябва да се заподозре при спадане на броя им с 50%). При лечение с фондапарин не е необходимо следене на тромбоцитен брой, защото все още няма доказани случаи на хепарин–индуцирана тромбоцитопения при негово приложение. Продължителността на антикоагулантната терапия е 5–7 дни, като от 3-4-и ден се започва застъпване с перорални антикоагуланти. Засега няма проучени други препарати освен витамин К антагонистите за продължителна терапия при пациенти с тежка форма на БТЕ.

Фигура 3. Динамика на промените при фрагментиране на тромб, локализиран в клон на белодробната артерия, и последваща аспирация с минимална дистална емболизация в периферните (субсегментни) разклонения.

При шок и пролонгирана хипотония е показано приложение на тромболиза. Допълнително индицирани са пациентите с нормално АН, но с ДК дисфункция и повишен тропонин. Приложението на фибринолитик в сравнение с хепарин намалява с 30-40% БАН, води до увеличаване на сърдечния минутен обем (СМО) с 15–80%. Най-добър е ефектът от приложението на фибринолизата до 48-ия час от началото на БТЕ, но полза има и когато симптомите са с давност до 14 дни. Средно около 90–92 % от бол­ните отговарят на лечението. Трябва да се вземе предвид рискът от кървене, който е значителен при този род пациенти – честотата на голямо кървене е 13–22%, а честотата на интракраниалните кръвоизливи е 1.8–3.0%. Освен това, при преживелите първите 2 седмици пациенти, лекувани само с хепарин, дългосрочната прогноза е същата, както при фибринолизираните. Счита се, че поне от теоретична гледна точка фибринолизата може да намали честотата на рецидивите на БТЕ, защото отстранява и тромботчните маси в дълбоката венозна система на долните крайници. Препоръчвани режими за фибринолиза са: актилизе (rtPA) 100 мг за 2 часа или алтернативно – 0.6 мг/кг за 15 минути (максимална доза 50 мг) – двата режима са еднакво ефективни. Инфузията с хепарин по време на фибринолизата може да бъде продължена. Може да се приложи и двоен болус ретеплазе (2 х 10 мг през 30 мин). Като цяло може да се приеме, че когато пациентът е в шок и застрашаващо живота му състояние (на практика в такива случаи лечението единствено може да помогне), абсолютни контраиндикации за фибринолиза няма.

Средно 10% от пациентите не отговарят на фибринолитичното лечение. При тези случаи алтернатива е перкутанната или хирургична емболектомия. Съществуват различни катетри за фрагментация на тромботичните маси (катетър на Грийнфилд, ротационен пигтейл), както и специфични катетърни системи за фрагментация и аспирация на тромботичния материал, използвайки Вентури ефекта чрез високоскоростна инфузия и аспирация на физиологичен серум. След катетърната интервенция може да се приложи локална фибринолиза (средно 10 мг актилизе във всеки клон на белодробната артерия).

Индикации за катетърна емболектомия (фрагментация и аспирация) с или без локална фибринолиза:

• БТЕ с тежка хемодинамична нестабилност дефинирана като шок или трайно (над 15 минути) спадане на систолното артериално налягане под 90 mmHg, или спадането му с >40 mmHg от обичайните стойности, или приложение на катехоламини за поддържане на систолно АН над 90 mmHg;
• Субтотален или тотален дефект в изпълването на левия и/или десния клон на белодробната артерия, визуализирани чрез мултидетекторна компютърна томография или конвенционална пулмоангиография;
• Наличие на поне едно от следните противопоказания за системна фибринолиза:

1. Активно кървене;
2. Данни за интракраниално кървене;
3. Травма на главата;
4. Исхемичен инсулт;
5. Мозъчен тумор или неврохирургична операция;
6. Коремна операция, раждане или органна биопсия или пункция на голям съд, не подлежащ на мануална компресия в рамките на предходните 10 дни;
7. Тежка травма в предходните 15 дни;
8. Гастроинтестинално кървене в предходните 15 дни;
9. Активно малигнено заболяване с известен повишен риск от кървене;
10. Брой на тромбоцитите под 50 000;
11. INR > 2.0;
12. Бременност

При осъществяването на катетърната емболектомия с фрагментация и аспирация трябва да се вземат предвид възможните усложнения, като руптура на белодробната артерия, перикардна тампонада, хемолиза с последващ хемодинамичен колапс поради остър дефицит на азотен окис.  

Допълнително към гореописаната терапия може да се приложи инхалаторна терапия с азотен окис (в концентрация 5 ррm, particles per million) секвенционално за 15 – 30 мин. Алтернатива е инхалаторното подаване на простациклин интраназално. Засега няма проучване, което да е доказало ефекта на тези терапии върху преживяемостта на пациентите, въпреки патофизиологичната им обоснованост. Същото важи и за приложението на перорален силденафил (титрирайки начална доза от 25 мг), особено като се има предвид хипотензивния му ефект.

При контраиндикации за антикоагулантна терапия се препоръчва имплантацията на временен или постоянен кава–филтър. Счита се, че постоянните филтри водят до рецидивиране на ДВТ и затова поставянето им трябва да е внимателно прецизирано. Временният филтър е добро решение, т.к. може да се отстрани до 3 месеца след имплантацията си.

Литература:

1. Torbicki A. Pulmonary thromboembolic disease. Clinical management of acute and chronic disease. Rev Esp Cardiol. 2010 Jul;63(7):832-49.
2. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G, Galiи N, Pruszczyk P, Bengel F, Brady AJ, Ferreira D, Janssens U, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2008 Sep; 29(18):2276-315. Epub 2008 Aug 30.
3. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999;353:1386-1389
4. Wood KE. Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest 2002;121:877-905
5. Stein PD, Henry JW. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism stratified according to their presenting syndromes. Chest 1997;112:974-979
6. Goodman LR, Stein PD, Matta F, Sostman HD, Wakefield TW, Woodard PK, et al. CT venography and compression sonography are diagnostically equivalent: data from PIOPED II. AJR Am J Roentgenol 2007;189:1071-1076
7. Stein PD, Fowler SE, Goodman LR, Gottschalk A, Hales CA, Hull RD, et al. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2006;354:2317-2327
8. Schellhaass A, Walther A, Konstantinides S, Böttiger BW. The diagnosis and treatment of acute pulmonary embolism. Dtsch Arztebl Int. 2010 Aug;107(34-35):589-95
9. Lankeit M, Konstantinides S. Thrombolysis for pulmonary embolism: Past, present and future. Thromb Haemost. 2010; 103(5): 877-83. 
10. Konstantinides S. Clinical practice. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med. 2008; 359(26): 2804-13
11. Piazza G., Goldhaber S.Z. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension N Engl J Med. 2011; 364: 351 – 60
12. Kline J . A., Mitchell A. M., Kabrhel C., Richman P. B., Courtney D. M. Clinical criteria to prevent unnecessary diagnostic testing in emergency department patients with suspected pulmonary embolism Journal of Thrombosis and Haemostasis,2004; 2: 1247–1255
13. Anderson FA Jr., Spencer FA: Risk factors for venous thrombo – embolism. Circulation 2003; 107: 9–16.
14. Tapson VF: Acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2008; 358: 1037–52.
15. Konstantinides SV: Acute pulmonary embolism revisited: thromboembolic venous disease. Heart 2008; 94: 795–802.
16. Kucher N, Goldhaber SZ. Mechanical catheter intervention in massive pulmonary embolism: proof of concept. Chest. 2008 Jul;134(1):2-4
17. Kucher N. Catheter embolectomy for acute pulmonary embolism. Chest. 2007 Aug;132(2):657-63. 
18. Kucher N, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber SZ. Massive pulmonary embolism.Circulation. 2006 Jan 31;113(4):577-82. 
19. Kucher N, Goldhaber SZ. Management of massive pulmonary embolism.Circulation. 2005;112(2):e28-32.
20. Gadolinium-Enhanced Magnetic Resonance Angiography for Pulmonary Embolism: A Multicenter Prospective Study (PIOPED III)
21. Paul D. Stein, Thomas L. Chenevert, Sarah E. Fowler, Lawrence R. Goodman, Alexander Gottschalk, Charles A. Hales, Russell D. Hull, Kathleen A. Jablonski, Kenneth V. Leeper, Jr., David P. Naidich, Daniel J. Sak, H. Dirk Sostman, Victor F. Tapson, John G. Weg, Pamela K. Woodard, and for the PIOPED III (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis III) Investigators Ann Intern Med 2010 152:434-443;
22. Ghaye B, Ghuysen A, Willems V, Lambermont B, Gerard P, D‘Orio V, Gevenois PA, Dondelinger RF. Severe pulmonary embolism: pulmonary artery clot load scores and cardiovascular parameters as predictors of mortality. Radiology. 2006; 239(3):884-91