Ракът на белите дробове (БК) e най-честото злокачествено заболяване и водеща причина за смъртността от ракови заболявания в света, с повече от 1.8 милиона смъртни случаи годишно1. Приблизително 80-85% от случаите с това заболяване се класифицират като НДРБД, включващ два основни подтипа – адено- и плоскоклетъчен карцином. През последните четири десетилетия аденокарциномът се превърна в доминиращ хистологичен вариант, особено при жени и непушачи.
Развитието на лекарственото лечение на напредналия НДРБД е процес на непрекъснати усилия на учени и лекари да преминат от неспецифични режими на лечение към персонализирана терапия, създадена на база на специфични характеристики за всеки отделен тумор и индивидуални фактори на пациента2. В последните две десетилетия платина-базираната дублетна химиотерапия е стандартна първа линия лечение на пациенти с напреднал НДРБД в добро общо състояние. Поддържащо лечение с pemetrexed осигурява допълнителни ползи по отношение на OS след постигане на добър ефект с 4-6 курса платина-базирана дублетна терапия. Docetaxel се счита за стандартна втора линия, ако заболяването прогресира след проведена платина-базирана химиотерапия. В сравнение с gemcitabine, pemetrexed е по-ефективен и по-слабо токсичен при неплоскоклетъчния НДРБД, поради което дублета pemetrexed + platinum е предпочитана първа линия терапия при пациенти с аденокарцином. Антиангиогенезните стратегии, като моноклонално антитяло срещу VEGF или неговия рецептор VEGFR показаха ползи за OS в комбинация с първа линия платина-базирана дублетна химиотерапия (bevacizumab) или за втора линия с docetaxel (ramucirumab или nintedanib). Анти-EGFR моноклоналното антитяло necitumumab, в комбинация с платина-базирана химиотерапия демонстрира по-добра ефикасност и ползи за OS спрямо самостоятелна химиотерапия при пациенти с напреднал плоскоклетъчен НДРБД. Благодарение на по-доброто разбиране на туморната биология, генетичните мутации, туморната имунология и околната среда на тумора, лечебните парадигми за пациенти с напреднал НДРБД еволюираха в две основни направления: а)молекулярни таргетни терапии, базирани на различни водещи онкогени (driver oncogenes) в туморните клетки и б)инхибитори на имунна контролна точка (immune checkpoint inhibitors), като моноклонални антитела срещу PD-L1 или PD-1, които блокират имуносупресивни ефекти на туморните клетки2. Напредъкът в лечението на метастатичния НДРБД доведе до одобрение от FDA на редица препарати срещу нови терапевтични таргети, включващи 12 малки молекули за таргетна терапия (gefitinib, erlotinib, afatinib, dacomitinib, osimertinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib, dabrafenib и trametinib) и три инхибитора на имунна контролна точка (nivolumab, pembrolizumab и atezolizumab) (Фиг. 1)2.
Фиг. 1. Хронология на одобрени от FDA индикации за лечение на метастатичен НДРБД2
Повече от настоящите таргетни онкогенни мутации в рецепторната тирозин киназа са установени при белодробния аденокарцином в сравнение с плоскоклетъчния карцином, като например активиращи EGFR мутации, ALK и ROS1 пренареждания. Честотата на водещите мутации при белодробния аденокарцином е различна между кавказката и източно-азиатската раса (Фиг. 2)2.
Фиг. 2. Честота на клинично значими водещи мутации при белодробен аденокарцином (кавказка и източно-азиатска раси) и неводещи мутации при плоско-клетъчен карцином2
Развитието на генна диагностика и лечебни парадигми при метастатичния НДРБД е най-яркият пример за приложение на прецизна медицина в лечението на злокачествените заболявания. EGFR бе първият открит действащ онкоген, но през последното десетилетие техният брой се увеличи и това доведе до развитие на съответни молекулярни таргетни терапии. Проведени бяха редица рандомизирани, фаза III клинични проучвания, сравняващи традиционната платина-базирана химиотерапия с ТКИ в селектирани с биомаркери пациентски популации, които демонстрираха подобрение на PFS при пациентите, третирани с ТКИ. На Табл. 1. са представени резултатите от тези клинични проучвания за първа линия лечение на всяка действаща генетична алтерация при метастатичен белодробен аденокарцином2.
Табл. 1. Клинични проучвания с молекулярна таргетна терапия за първа линия лечение при мета-статичен белодробен аденокарцином2
EGFR
Първа генерация EGFR ТКИ включва gefitinib и erlotinib, а втора генерация – съответно afatinib и dacomitinib. Приложението им, дори и след постигнат драматичен ефект, води до развитие на резистентност и прогресия на заболяването. При >50% от пациентите механизмът на придобита резистентност е точкова мутация в екзон 20 (заместване на метионин с треонин в кодон 790, Т790М)3. Други молекулярни алтерации, водещи до придобита резистентност, са HER2 амплификация, МЕТ амплификация, PI3KCA мутация, BRAF мутация, епително-мезенхимна или дребноклетъчна трансформация. Osimertinib е трета генерация EGFR ТКИ, създаден да преодолее Т790М резистентността и е стандарт за втора линия лечение при EGFR мутирал аденокарцином с придобита Т790М мутация. В рандомизирано, фаза III клинично проучване FLAURA, с osimertinib бе постигнато сигнификантно удължаване на PFS спрямо първа генерация EGFR ТКИ (osimertinib спрямо gefitinib/erlotinib, 18.9 спрямо 10.2 месеца, HR 0.46, р<0.001) при нелекувани пациенти с EGFR мутирал НДРБД 4. Механизмите на резистентност към първа линия osimertinib се различават от тези за първа и втора генерация EGFR ТКИ, като най-честа причина е била МЕТ амплификация (15%), последвана от вторична EGFR мутация (C797X, 7%), PI3KCA мутация (7%) и HER2 амплификация (2%). Комбинирани стратегии също се прилагат за лечение на EGFR мутирал НДРБД, включващи EGFR ТКИ плюс антиангиогенен агент или цитотоксична химиотерапия. Във фаза III проучване NEJ026, bevacizumab в комбинация с erlotinib постига удължаване на PFS (16.9 спрямо 10.3 месеца, HR 0.605, р=0.01573) в сравнение само с erlotinib за първа линия лечение на EGFR мутирал белодробен аденокарцином5. Във фаза III проучване NEJ009, сравняващо gefitinib плюс carboplatin/pemetrexed спрямо gefitinib самостоятелно при японски пациенти с EGFR мутирал напреднал НДРБД, комбинираната терапия е показала значимо подобрение на PFS и OS спрямо gefitinib самостоятелно6. Понастоящем, комбинацията химиотерапия плюс EGFR ТКИ не е одобрена като стандартно лечение, поради съображения, свързани с профила на безопасност и все още недоказано предимство на комбинацията спрямо самостоятелното приложение на osimertinib.
ALK
Crizotinib е първият одобрен за приложение ALK инхибитор, показал висока активност срещу ALK, MET и ROS1. Ceritinib, brigatinib и alectinib са втора генерация ALK ТКИ, демонстрирали по-добър значим ефект от химиотерапията при третирани с crizotinib ALK-позитивни пациенти. Подобно на crizotinib, ceritinib е бил по-ефикасен в сравнение с платина-базирана химиотерапия за първа линия при пациенти с напреднал ALK-позитивен аденокарцином във фаза III клинично проучване ASCEND 47. Резултати от две фаза III клинични проучвания, сравняващи alectinib и crizotinib за първа линия лечение при напреднал ALK-позитивен белодробен аденокарцином, са показали по-добри PFS и OS в рамото с alectinib. В проучването ALEX, с alectinib бе постигната PFS от 34.8 месеца и ORR – 82.0%, както и забележителна интракраниална ефикасност8,9. Днес, alectinib, ceritinib и crizotinib са регистрирани от FDA за първа линия лечение на ALK-позитивен НДРБД, като с alectinib се постига най-дълга PFS. Подобно на EGFR мутациите и тук придобита резистентност възниква почти винаги след постигане на обективен отговор. Механизмът на резистентност към ALK ТКИ включва или мутации в киназния домейн на ALK или активиране на заобикалящи сигнални пътища, като EGFR, c-Kit, IGF-1R или MAPK10. Заместване на аргинин с глицин в кодон 1202 (G1202R) е честа мутация в киназния домейн, свързана с придобита резистентност, която е чувствителна само на lorlatinib – трета генерация ALK ТКИ с активност към ALK и ROS111.
ROS1
ROS1 пренареждане се открива едва в 1-2% от пациентите с белодробен аденокарцином. Повечето ALK ТКIs, като crizotinib, ceritinib и lorlatinib проявяват активност към ROS1.
Наскоро още един препарат – entrectanib, получи одобрение от FDA за лечение на пациенти с ROS1-позитивен НДРБД.
BRAF
Честотата на BRAF мутациите е 1–3%. Заместване на глутамат с валин в остатък 600 (V600E) съставлява почти 50% от случаите с BRAF мутациите, което води до последващо активиране на сигналния път МЕК/МАРК. За разлика от EGFR и ALK мутациите, BRAF мутациите се откриват по-често при пушачи, като тези тумори са по-инвазивни в сравнение с BRAF див-тип тумори. Комбинацията dabrafenib и МЕК инхибитора trametinib не само повишава лечебната ефикасност, с постигане на ORR 64% и средна OS – 24.6 месеца, но и намалява токсичността, породена от инхибирането на BRAF, особено възникването на кожни тумори12.
NTRK
NTRK гени кодират тропомиозин рецепторните кинази TRKA, TRKB и TRKC, които участват в нормалното развитие и функциониране на нервната система. NTRK генно пренареждане, двигател на туморния растеж, е открито при различни злокачествени заболявания, включително и НДРБД, но с изключително ниска честота от 0.1 до ~1%. Larotrectinib е селективен pan-TRK инхибитор, показал значителна ефикасност при различни NTRK-положителни тумори. Резултати от проведено клинично проучване, фаза I-II, включващо 55 пациента с различни видове тумори с NTRK пренареждане, са показали, че с larotrectinib се постига ORR – 75%, а средната PFS е била все още недостигната13. През 2019 FDA одобри за приложение при NTRK-положителни тумори още един препарат – entrectanib, който има регистрирана и друга индикация – при ROS1-позитивен НДРБД.
Фиг. 3. Алгоритъм на лечение на напреднал НДРБД2
МЕТ
MET е широко експресирана RTK, участваща в различни клетъчни процеси, включително клетъчен растеж, пролиферация, оцеляване, миграция и диференциация. Съвсем наскоро (07 май 2020 г), FDA одобри препарата capmatinib за лечение на пациенти с напреднал НДРБД със специфични мутации, водещи до МЕТ екзон 14 прескачане (MET exon 14 skipping), които се откриват в 3-4% от пациентите с НДРБД. Capmatinib е бил изследван в клинично проучване върху 28 нелекувани пациенти с НДРБД с мутации, водещи до MET екзон 14 прескачане. Постигната е била ORR – 68% (4% пълни и 64% частични ремисии), като продължителността на ремисиите при 47% от пациентите е била 12 или повече месеца14.
RET
Също съвсем наскоро (08 май 2020 г), FDA одобри препарата selpercatinib за лечение на възрастни пациенти с метастатичен НДРБД, при което се открива RET сливане. Ефикасността на препарата е била изследвана в отворено клинично проучване LIBRETTO-00115. Резултатите от лечението на 34 нелекувани пациенти показва ORR – 85%, като 58% от отговорилите са били с продължителност на отговора 6 или повече месеца.
Послания за клиничната практика
Преди две десетилетия повечето пациенти с метастатичен НДРБД можеха да се лекуват само с неселективна цитотоксична химиотерапия, с която се постигаше честота на 1-годишна преживяемост само около 30%. Днес, в ерата на прецизната медицина, лечението на НДРБД е персонализирано – всеки пациент трябва да се лекува в зависимост от установени прицелни водещи мутации или в зависимост от PD-L1 експресия и TMB (Фигура 3)2. Пациенти с движещи онкогени, лекувани със съответни TKIs, имат по-добра преживяемост в сравнение с пациенти без движещи мутации или неполучили таргетна терапия16. Тези резултати изискват в бъдеще още по-големи усилия на учени и лекари за категоризиране на молекулярните и имунологични подтипове на туморите.
В резултат на напредъка в таргетната терапия и имунология, лечението на НДРБД се промени съществено през последното десетилетие. Повечето пациенти вече могат да се лекуват съобразно техни специфични движещи мутации или имунен профил, отколкото да се третират с неселективна химиотерапия. За молекулярната таргетна терапия най-важните цели са преодоляване на придобитата резистентност, създаване на по-мощни инхибитори за някои редки мутации и определяне на оптимална последователност на таргетните терапии при специфични онкоген-движещи тумори. В имунотерапията съществуват все още много нерешени въпроси, свързани с наличие на оптимален биомаракер, баланс между ефективност и цена, безопасност между монотерапия и комбинирана терапия. Все пак, днес живеем във време, в което медицинските постижения се развиват бързо, появяват се непрекъснато и са много на брой, което прави победата над рака все повече постижима цел, отколкото мечта2.
Литература:
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CACancer J Clin 2018;68:394–424
2. Yang C-Y., Yang J.C-H, and Yang P-C. Precision Management of Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Annu Rev Med 2020;71:117-136
3. Giaccone G. EGFR point mutation confers resistance to gefitinib in a patient with non-small-cell lung cancer. Nat Clin Pract Oncol 2005;2:296–97
4. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378:113–25
5. Saito H, Fukuhara T, Furuya N, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20:625–35
6. Nakamura A, Inoue A, Morita S, et al. Phase III study comparing gefitinib monotherapy (G) to combination therapy with gefitinib, carboplatin, and pemetrexed (GCP) for untreated patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations (NEJ009). J Clin Oncol 2018; 36:9005
7. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2017;389:917–29
8. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;377:829–38
9. Gadgeel S, Peters S, Mok T, et al. Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Ann Oncol 2018;29:2214–22
10. Toyokawa G, Seto T. Updated evidence on the mechanisms of resistance to ALK inhibitors and strategies to overcome such resistance: clinical and preclinical data. Oncol Res Treat 2015;38:291–98
11. Shaw AT, Felip E, Bauer TM, et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol 2017;18:1590–99
12. Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18:1307–16
13. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378:731–39
14. Juergen W. Capmatinib (INC280) in METex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): efficacy data from the Phase II GEOMETRY mono-1 study. Abstract #9004. 2019 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting (ASCO), May 31-June 4, 2019, Chicago, IL
15. Drilon A.E.D.C., Fxnard G, Wirth L, et al. Registrational Results of LIBRETTO-001: A Phase 1/2 Trial of LOXO-292 in Patients with RET Fusion-Positive Lung Cancers. J ThoracOncol 2019;14(10):S6-S7
16. Seto T, Matsumoto S, Yoh K, et al. Contribution of nationwide genome screening in Japan (LCSCRUM-Japan) to the development of precision medicine for non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2018;36:9085