Смисъл на броя: Ремисия на астмата в ерата на биологичната терапия

Използвани съкращения:

БФ - белодробна функция

ДДБА - дългодействащи бета2-агонисти

ДП - дихателни пътища

ЕКЦ - екзацербации

ИКС - инхалаторни кортикостероиди

ИТМ - индекс на телесна маса

КР - клинична ремисия

ОКС - орални кортикостероиди

СКС - системни кортикостероиди

Астмата е най-честата незаразна респираторна болест, засягащо около 300 милиона души глобално. Това е хетерогенно състояние, характеризиращо се с хронично възпаление на дихателните пътища (ДП), вариабилна обструкция, мукусна хиперсекреция, хиперреактивност на бронхиалната гладка мускулатура и променливи симптоми във времето¹. Приблизително 3 – 10% от пациентите с астма имат тежка форма на болестта, която се определя от Европейското респираторно общество (ERS)/Американското торакално дружество (АТС) като астма, за която е необходимо лечение с висока доза инхалаторен кортикостероид (ИКС) плюс втори контролер и/или системни кортикостероиди (СКС), за да остане контролирана или астма, която остава неконтролирана, въпреки това ниво на лечение². Тежката астма е свързана с повишен риск за екзацербации (ЕКЦ), редуцирана белодробна функция (БФ), фиксирана обструкция, ежедневни симптоми и нежелани ефекти от лечението, особено тези вследствие приема на орални кортикостероиди (ОКС)^3,4. В допълнение, тежкото протичане на астмата е асоциирано със значителна заболеваемост и смъртност и значително използване на здравни ресурси¹.

В продължение на години ИКС и ОКС са в основата на терапията на астма, но те не водят до значително дългосрочно въздействие върху хода на болестта⁵. В последните години има значителен напредък в разбирането на основните патофизиологични механизми при астма, което позволява характеризиране на различни фенотипове на болестта и въвеждане на таргетни биологични терапии.

Настоящите основни принципи за лечение на астмата са представени в насоките на Глобалната инициатива за астма (GINA) от 2025 г¹. Главната им цел е постигане на най-добрия възможен и дългосрочен резултат за пациента, като са определени 2 фази:

1.Дългосрочен контрол на симптомите на астма. Целта е да се постигне нормална активност и начин на живот, включително липса на симптоми, нормални и незасегнати физическа активност и сън.

2. Дългосрочно минимизиране на бъдещия риск. Този аспект включва намаляване на ЕКЦ, подобряване или стабилизиране на БФ и дългосрочна безопасност на прилаганото лечение, а именно избягване на СКС и проследяване на дългосрочните ефекти на биологичната терапия.

Какви са възможните пропуски на тези препоръки?

Настоящите препоръки, залегнали в GINA, са базирани на доказателства и могат да се приложат към широк кръг от пациенти с астма, но въпреки това неизменен е въпросът колко ефективен e този подход. В тази връзка, преди 20 години, Bateman et al⁶ провеждат голямо, многонационално проучване (The GOAL study) , чиято цел е именно да се проследи възможността за постигане на контрол на астмата, ако се спазват насоките на GINA. Включени са пациенти с различна тежест на болестта: лека, умерена и тежка, като основната идея е да се сравни ефикасността за постигане на контрол на 2 подхода на лечение ИКС срещу ИКС плюс дълго-действащи b2-агонисти (ИКС/ДДБА). Определянето на степента на контрол е спрямо дефиницията на GINA , като са категоризирани 3 групи: (1) напълно контролирани, (2)добре контролирани или (3) неконтролирани. Тези категории се основават на стойности на върховия експираторен обем, необходимост от използване на спасително лекарство, наличие на симптоми, нощни събуждания и ЕКЦ. При липса на контрол в хода на проучването, дозата на ИКС, със или без ДДБА, е ескалирана до постигане на най-висока доза ИКС. Резултатите показват, че комбинацията ИКС/ДДБА превъзхожда монотерaпията с ИКС при постигането на контрол, но пълен такъв се наблюдава при по-малко от 50 % от пациентите, независимо от приложението на максимално висока доза ИКС. Още тогава тези данни алармират, че са необходими различни интервенции за подобряване на оптималния контрол на болестта и към момента сме свидетели на огромен напредък в тази посока с въвеждането на биологичната терапия.

Как биологичните медикаменти повлияха на лечението на астмата и доведоха до преразглеждане на концепцията за ремисия на заболяването? 

Преди въвеждането на омализумаб, основната цел на терапията при астма е била насочена предимно към подобрение на БФ. Лечението с омализумаб води до значително предотвратяване на ЕКЦ, но не повишава сигнификантно вентилаторните показатели, което води до промяна в първичните крайни точки в клиничните изпитвания с биологични продукти и фокус върху оценка на способността им да намаляват честотата на ЕКЦ⁷. Със задълбочаване на разбирането ни за патофизиологията и патогенезата на астмата, редукцията на ЕКЦ се очертава като потенциално по-подходяща мярка за контрол от подобрението на БФ, като се има предвид, че ЕКЦ допринасят за заболеваемостта, смъртността и рисковете за прогресиране на болестта. Друг напредък в цялостния подход при лечението на астмата е, че определени биомаркери могат да предвидят риска от ЕКЦ и пациентите, които е по-вероятно да отговорят на терапията с настоящите биологични медикаменти. Тази връзка е много добре демонстрирана с меполизумаб, анти-интерлевкин (IL)-5 моноклонално антитяло, в малка, но добре характеризирана група пациенти с тежка астма, с висока честота на ЕКЦ и наличие на повишени кръвни и спутумни еозинофили, въпреки високата доза ИКС и СКС⁸. Известно е, че персистирането на еозинофилите, въпреки лечението с кортикостероиди е риск за бъдещи ЕКЦ, поради което се очаква, че редукцията им с анти−IL-5 моноклоналното антитяло меполизумаб, би довело до намаление на ЕКЦ⁹. Едногодишното проучване показва, че меполизумаб води до понижение на честотата на ЕКЦ с 50%, успоредно с редукцията на езинофилите и превъзхожда терапията с високи дози ИКС и СКС. Тези данни демонстрират значимостта на тип 2 (T2) възпалителните биомаркери, в частност повишените еозинофили, за идентифициране на пациентите с риск от ЕКЦ.

В следствие на това, клиничните изпитвания с биологични медикаменти, таргетиращи Т2 възпалението, сега се фокусират върху ЕКЦ като основен резултат и включват използването на биомаркери за идентифициране на това възпаление като повишени еозинофили (≥150 клетки/мкл) и/или фракция на издишан азотен оксид (FeNO) от най-малко 20 части на милиард, за набиране на пациенти, които най-вероятно ще отговорят на това лечение.

Към момента са налични шест моноклонални антитела, принадлежащи към 4 групи биологични препарати, одобрени като допълнителна терапия за неконтролирана, умерена до тежка астма: анти-IgE (омализумаб), анти-IL-5/IL-5 рецептор (R) (меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб), IL-4R/IL-13 (дупилумаб) и антитимусен стромален лимфопоетин (анти-TSLP) (тезепелумаб). Въпреки че ефектите на всяко от тези биологични лекарства варират, като група те водят до намаление на ЕКЦ с близо 50%, подобряват БФ, а симптомите са по-добре контролирани¹⁰. Изключително важен е и приносът им по отношение на лечението със СКС при пациенти на поддържаща терапия със СКС, моноклоналните антитела редуцират, а в много случаи и елиминират необходимостта от СКС, на фона на постигнат контрол на астмата. Имайки предвид всичко това, можем да приемем, че биологичните медикаменти са революция в лечението на тежката астма, като подобряването на контрола на астмата с моноклоналните антитела предполага по-прецизно и ефективно регулиране на подлежащото възпаление, което не е напълно постигнато с кортикостероидите. Освен това, всички тези резултати водят до преосмисляне на ремисията на астмата като нова цел в лечението на болестта.

Ремисия на астмата като основна цел на лечението

Определянето на ремисията на дадена болест като основна цел на лечението е характерно за не малък брой състояния, предимно такива, при които възпалението е централен подлежащ механизъм, отговорен за клиничните прояви и прогресията на болестта. Появата на по-прецизни и таргетни терапии при неопластичните заболявания, също поставя ремисията като главна и постижима цел при лечението им.

Концепцията за ремисия е силно застъпена и при ревматоиден артрит (РА) и възпалителните болести на червата като улцерозен колит и Болест на Крон, благодарение на ефекта на биологичната терапия. Възпалението при РА прогресира от остри симптоми до разрушаване на ставата и трайна загуба на функцията ѝ. Преди появата на биологичните лекарства, лечението на РА е редуцирало ставното възпаление и оттам симптомите, но не е водило до предотвратяване на трайното увреждане на ставите. С въвеждането на биологични продукти за РА преди близо 30 години драстично се променя ефикасността и ефективността на лечението по отношение на контролиране на възпалението и предотвратяване на неговото прогресиране, водещо до разрушаване на ставите. Това води до включване на биологичните препарати по-рано в хода на РА, като резултатите от този подход са подобрен контрол на болестта и по-голяма вероятност за предпазване от трайно увреждане на ставите. Към момента критериите за ремисия на РА са заложени в клиничните изпитвания и заемат централно място в цялостния подход при тази болест.

Лечението на тежката астма с биологични лекарства също намалява честотата на ЕКЦ и нуждата от СКС, редуцира симптомите, стабилизира или подобрява БФ, което отразява постигането на по-голям контрол на болестта¹⁰. Подобно на превенцията на унищожението на ставите при РА, биологичната терапия при астма много вероятно предотвратява прогресивната загуба на БФ, наблюдавана при някои пациенти с астма. Въпреки че много фактори допринасят за ремоделирането на ДП и ускорената загуба на БФ, повтарящите се ЕКЦ са идентифицирани като една от главните причини за този процес, както и за маркер на подлежащо възпаление. Стъпвайки на положителния опит с биологични медикаменти при РА, в последните години нараства интересът към това дали терапията с моноклонални антитела може да инициира ремисия при астмата.

Дефиниране на ремисия на астмата

Данните, че биологичните лекарства намаляват честотата на ЕКЦ и стабилизират БФ с течение на времето, постепенно измества фокуса на терапията към таргетиране на ключови патофизиологични механизми и възможността за индуциране на продължителна ремисия на болестта¹¹. В опит за характеризиране на ремисията на астмата като основна цел на лечението, Menzies-Gow et al провеждат модифицирано Delphi проучване през 2020 г. сред експерти по астма⁵. Въз основа на опита с други хронични възпалителни болести, панелът идентифицира значението на ключови компоненти, които могат да служат като критерии за ремисия на астмата. Експертите разделят понятието ремисия на клинична (КР) и пълна ремисия,съответно на фона на терапия или без лечение, като приемат, че пълната ремисия (без данни за възпалителни T2 биомаркери) е малко вероятно да бъде постигната при тежка астма, но КР, индуцирана с помощта на лечение, е постижима и ценна цел. КР се определя като период от най-малко 12 месеца без симптоми (оценено с валидирани тестове като тест за контрол на астмата (ACT) и Въпросник за контрол на астмата (ACQ)), стабилизиране или оптимизиране на БФ, липса на употреба на СКС и съгласие от пациента и неговия лекар за постигната ремисия. Пълната ремисия се определя като КР с липса на възпаление и негативиране на бронхиална хиперреактивност.

Концепцията за ремисия постепенно се възприема все повече и повече сред респираторната общност, което води до включването ѝ като цел в препоръките за лечение на астма на множество национални дружества.

Германското респираторно дружество определя четирикомпонентна дефиниция за ремисия на астмата, която включва: липса на симптоми, липса на ЕКЦ, стабилна БФ и нулева употреба на СКС, като тези критерии трябва да са изпълнени за най-малко 12 месеца¹². Това определение за ремисия е включено в актуализираните им насоки за лечение на астма, публикувани през 2023 г. През същата година Испанско дружество по пулмология и гръдна хирургия определя КР като състояние, което отговаря на четири критерия: липса на симптоми и ЕКЦ без използване на СКС и оптимизиране и стабилизиране на БФ, като отново тези критерии трябва да са изпълнени за най-малко 12 месеца. В допълнение, те дефинират пълната ремисия като КР плюс липсата на бронхиална хиперреактивност и бронхиално възпаление най-малко 12 последователни месеца¹³. По същия начин, концепцията за ремисия е въведена и в Япония, като следва да бъдат изпълнени три критерия: контрол на симптомите (ACT >23 точки), липса на ЕКЦ и нулева употреба на СКС, като БФ не е включена¹⁴. В Италия разделят ремисията на частична и пълна. Частичната КР се определя при липса на употреба на СКС най-малко 12 месеца плюс два от три допълнителни критерия (ACT ≥20, липса на ЕКЦ и/или стабилна БФ). Пълна КР е налице, ако са изпълнени всички четири предходно споменати критерии¹⁵. И накрая, Американският колеж по алергия, астма и имунология, Академията по алергия, астма и имунология и работната група на Американското торакално общество, предлагат дефиницията за КР да включва освен известните вече четири изисквания, критерий за социално-икономическата тежест на болестта (без пропуснати дни за работа или училище в рамките на 12 месеца) и използване на контролираща терапия (ИКС) в ниска до средна доза¹⁶.

Дефиницията за ремисия, състояща се от четири компонента, към момента е широко прилагана в повечето проучвания. Всеки домейн може да бъде оценен с различни критерии и различни комбинации, от тях могат да се използват за определяне на ремисия. Липсата на ЕКЦ и липсата на приложение на СКС са част от дефинициите на КР във всички публикации и изследвания, а най-голяма променливост има по отношение на критериите за БФ и оценката на симптомите и контрола с помощта на въпросници.

Ролята на БФ при определянето на КР все още се обсъжда. Някои пациенти с тежка астма могат да имат лоша БФ поради персистиращо подлежащо възпаление, което не винаги кореспондира с тежестта на симптомите¹⁷. Следователно постигането на нормални спирометрични показатели не винаги е възможно.

Какъв е ефектът на биологичните медикаменти при постигането на ремисия на астмата? 

Въпреки че различните определения за ремисия на астма подчертават нуждата от единни критерии, същевременно те налагат необходимостта от практическо валидиране на тези определения в клинични условия. Проучванията в реалния свят, както и post hoc анализите на клинични изпитвания и кохорти имат за цел да идентифицират честотата и минимални критерии за постигане на ремисия при пациенти на биологична терапия. Ремисията на астмата е оценена по различни начини в различни проучвания, като основно се изследват клинични, функционални и имунологични параметри.

Post hoc анализи на рандомизирани контролирани проучвания 

Дупилумаб (анти-IL4Rα)

При post hoc анализ на проучването LIBERTY ASTHMA QUEST, 29,6% от пациентите на дупилумаб постигат ремисия на 24 седмица, в сравнение със 7,7% при тези на плацебо. На 52 седмица процентите са съответно 20,1% и 4,6%¹⁸. Дори пациенти, които не са постигнали пълна ремисия, са имали по-малко ЕКЦ и подобрен контрол на астмата с дупилумаб. Ремисията е дефинирана като липса на ЕКЦ, ACQ-5 <1,5 и ФЕО1 ⩾80%. Тези данни се потвърждават и от post hoc анализи на проучванията QUEST и TRAVERSE, като ремисията след 1 година лечение е с честота 37,2%, а след втората – 42,8%¹⁹.

Бенрализумаб (анти-IL5R)

Post hoc анализ на проучванията SIROCCO, CALIMA и ZONDA оценява ефективността на бенрализумаб за постигане на КР при пациенти с тежка еозинофилна астма, като са приложени следните критерии: без ЕКЦ, нулева употреба на ОКС, подобрена БФ (повишение на ФЕО ⩾100 мл) и ACQ-6 ⩽0,75 или <1,5³. В проучванията SIROCCO и CALIMA, 14,5% от пациентите, лекувани с бенрализумаб постигат ремисия след 12 месеца в сравнение със 7,7% от пациентите на плацебо. В проучването ZONDA, което включва пациенти, които са на поддържаща доза ОКС, нивата на ремисия са по-високи, като 22,5% от лекуваните с бенрализумаб влизат в ремисия, в сравнение със 7,5% от пациентите на плацебо. Допълнителни данни са получени от проучванията ANDHI и ANDHI In Practice (AIP), които анализират потенциала на бенрализумаб за постигане на КР и редуциране на контролиращата терапия при пациенти с тежка еозинофилна астма²⁰. КР е трикомпонентна: без ЕКЦ, без използване на ОКС и ACQ-6 <1,5. Проучването включва 264 пациенти, които не са зависими от ОКС, с брой еозинофили в кръвта ⩾150 клетки/мкл и са имали най-малко две ЕКЦ в предходната година въпреки употребата на високи дози ИКС. Повече от една трета (39,8%) от пациентите постигат ремисия след 6 месеца лечение, като този ефект се запазва при 35,5% на 18-и месец. В допълнение, 70,5% от пациентите в ремисия са редуцирали изходната си подлежаща терапия за астма, в сравнение с 41,7% от тези, които не са в ремисия. Дългосрочната ефикасност на бенрализумаб в контекста на КР е разгледана в post hoc анализ на проучването BORА, който включва 325 пациенти, които са приключили SIROCCO и CALIMA²¹. КР е четирикомпонентна и включва следните критерии: без екзацербации, без употреба на ОКС, намаление на ФЕО1 спрямо изходното с ≤10% и ACQ-6 <1.5. Резултатите показват, че 104 пациента (32%) са постигнали клинична ремисия в края на проучванията SIROCCO/CALIMA и 73% от тях поддържат тази ремисия в следващите 12 месеца на лечение с бенрализумаб в BORA. Освен това, 26% от пациентите, които не са постигнали ремисия през първите 12 месеца, отговарят и на 4-те критерия по време на продължително лечение в проучването BORA.

Взети заедно, тези проучвания показват, че бенрализумаб може ефективно да индуцира и поддържа КР при пациенти с тежка еозинофилна астма. Продължителността на ремисията над 24 месеца, на фона на възможност за редуциране на другата подлежаща терапия за астма, определят бенрализумаб като обещаваща възможност за дългосрочен контрол на болеста. Освен това, потенциалът за настъпване на ремисия след малко по- продължително лечение подчертава важността на продължаването на терапията с оглед постигането на максимални резултати.

Тезепелумаб (анти-TLSP)

Post hoc анализите на проучванията NAVIGATOR и DESTINATION представят тезепелумаб като още един биологичен продукт, водещ до КР при пациенти с тежка, неконтролирана астма²². KР е дефинирана като контролирани симптоми (ACQ-6 ⩽1,5), стабилна БФ(ФЕО1 >95% от изходния), без ЕКЦ и без използване на ОКС. След 1 година (NAVIGATOR), 28,5% от пациентите, лекувани с тезепелумаб, са постигнали ремисия в сравнение с 21,9% на плацебо. При лечение 2 години (DESTINATION), тези проценти са се увеличили до 33,5 % за тезепелумаб спрямо 26,7% за плацебо. Пациентите, които са отговорили на критериите за ремисия, са имали по-висока изходна БФ, по-малък брой предходни ЕКЦ и по-ниски нива на възпалителни биомаркери.

Обобщение на основните post hoc анализи на рандомизираните контролирани проучвания с биологичните продукти е представено в Табл. 1.

Таблица 1: Обобщение на основните post hoc анализи на рандомизирани контролирани проучвания с биологични медикаменти

Проучвания от реалния живот (real life studies)

Едно от най-големите проучвания, имащо за цел да идентифицира прогностичните маркери за КР, включва 3348 пациенти от 23 държави, част от Международния регистър за тежка астма (ISAR)²³. Изследването включва пациенти с тежка астма на анти-IgE (n=1390), анти-IL-5/IL-5R (n=2021) и анти-IL-4Rα (n=306) терапии. КР e дефинирана като четирикомпонентна, а именно липса на ЕКЦ, нулева дългосрочна употреба на ОКС, частично или добре контролирана астма и ФЕО1⩾80% спрямо предвидения. В рамките на 1 година, 20,3% от пациентите са постигнали ремисия във всичките четири домейна, като честотата нараства, когато са включени по-малко критерии. Най-значимите предиктори за настъпване на ремисия са по-кратка давност на астмата, по-добре запазената БФ и по-високите изходни нива на еозинофилите. Добавянето на вентилаторните показатели като критерий има значително въздействие върху честотата на ремисия – намаление от 33,5% на 20,3%.

Проучването REDES е фаза IV, ретроспективно, кохортно проучване от реалния живот, проведено в 24 центъра в Испания с цел да се определят ефектите на меполизумаб за постигане на ремисия при тежка еозинофилна астма²⁴. Авторите сравняват промените преди и след 12 месечно лечение с меполизумаб сред пациенти, навършили 18 години, с тежка еозинофилна астма и отговарящи на условията за лечение с меполизумаб. Ремисията е определена на база 3- или 4 компонента. Четирите критерия, включени в четирикомпонентната дефиниция на ремисията, са нулева употреба на OCS, без ЕКЦ, ACT ≥ 20 и пост-бронхoдилататорен ФЕО1 ≥ 80%.Трикомпонентната дефиниция включва същите критерии, но без последния, т.е. без спирометричните показатели. Анализирайки три- срещу четирикомпонентна ремисия, авторите определят влиянието на БФ при постигането на ремисия. След 52 седмици лечение с меполизумаб, ремисия е постигната при 30% от пациентите в четирикомпонентната група и при 37% в трикомпонентната група. Тези резултати предполагат, че само една трета от пациентите, лекувани с биологични медикаменти могат да влязат в ремисия. Предиктивните фактори за постигане на ремисия и в двете групи са по-високи стойности на изходните еозинофили в периферна кръв, по-висок начален ACT резултат и по-ниска доза на ОКС. С елиминирането на критерия за подобрена белодробна функция се увеличавачестотата на ремисия.

При ретроспективен анализ на пациентите, включени в Регистъра за тежка астма във Великобритания, 18,3 % от тях отговарят на дефиницията за КР след 1 година терапия с биологични медикаменти²⁵. Използвани са следните критерии: ACQ-5 < 1,5, без употреба на OCS за контрол на болестта (без курсове с ОКС за лечение на ЕКЦ през последните 12 месеца), без поддържащ ОКС за контролиране на болестта (позволена е доза на OКС ≤5 мг/дневно при надбъбречна недостатъчност) и ФЕО1 над долната нормална граница или разлика не повечеот 100 ml спрямо изходните стойности преди започване на биологичната терапия. В анализа са включени 830 пациенти, като 84,4 % са били на анти IL-5/IL-5R терапия. Ремисията е по-честа при мъже, при пациенти с по-малка давност на астмата, непушачи, такива с назална полипоза, кавказка раса, по-нисък индекс на телесна маса (ИТМ) и по-високи маркери за T2 възпаление (кръвни еозинофили и FeNO).

Друго обсервационно проучване от реалния живот сравнява меполизумаб и омализумаб и техния потенциал за индуциране на ремисия при тежка астма²⁶. Включени са 453 пациенти от регистрите на меполизумаб и омализумаб в Австралия. За дефиниране на ремисия са използвани следните критерии: липса на ЕКЦ, липса на употреба на SCS и (ACQ-5) ≤1, оценени на 6 и 12 месец. В допълнение, авторите също изследват ефектът на добавянето на БФ като допълнителен критерий за ремисия, както и влиянието на придружаващите болести. Ремисия е постигната при 29,3% и 22,8% от пациентите, лекувани съответно с меполизумаб иомализумаб. При включване на БФ (ФЕО1 след бронходилатация ≥ 80% или по-малко от 5% намаление на ФЕО1 спрямо изходното ниво), съответните нива на ремисия спадат: 25,2% с меполизумаб и 19,1% с омализумаб. Прогностични фактори за настъпване на ремисия са по-добрата изходна БФ, по-ниския ИТМ и липсата на придружаващи болести като затлъстяване, депресия, остеопороза.

Оценка на честотата на ремисия е проведена и сред пациентите от Датския регистър за тежка астма, в който са включени всички астматици в Дания, които са на биологична терапия²⁷. Пациентите, които отговарят на предварително определения протокол, са 501. Авторите дефинират две нива на отговор: клиничен отговор (редукция на ЕКЦ с 50% или повече и редукция на поддържащата доза ОКС с 50% или повече, ако такава е необходима) и КР (липса на ЕКЦ, нулева употреба на OКС, нормализиране на БФ (ФЕО1 > 80%) и ACQ-6 ≤ 1,5). След 12 месечно лечение, 397(79%) имат клиничен отговор. От тях, 97 (24%) отговарят на критериите за КР или това са 19% от общата популация, включена в проучването. Вероятността за настъпване на ремисия е по-голяма при по-кратка продължителност на болестта, по-нисък ИТМ, по-високи изходни вентилаторни показатели, по-нисък сбор на ACQ-6, по-високи средни стойности на еозинофилите и липса на употреба на ОКС като поддържаща терапия. Предиктивен позитивен фактор за ремисия при пациентите на лечение с анти-IL-5/IL-5R са високите изходни кръвни еозинофили и общи IgE, a при тези на анти-IL-4R- високите изходни нива на FeNO.  Честотата на клиничен отговор за трите типа класове лекарства варира от 72% при анти-IgE, 78% при анти-IL-5/IL-5R и 92% при анти-IL-4R, а ремисията съответно е 6%, 19% и 30%.Резюме на основните проучвания от реалния живот за честотата на ремисия на фона на биологична терапия е представено в Табл. 2.

Таблица 2: Обобщение на основните проучвания от реалния живот 

Дефиницията за КР варира в post hoc проучванията и тези от реалния живот, като разликите са основно в критериите за контрол на симптомите и БФ, което усложнява преките сравнения между различните моноклонални антитела. Освен това, post hoc анализите показват, че значителна част от пациентите, които са на плацебо, също отговарят на критериите за ремисия, докато са на средни до високи дози ИКС или ДДБА. Това подчертава важността на ефективното лечение на астма и възможното въздействие на ИКС при постигането на ремисия, както и че резултатите за индуциране на ремисия с биологични лекарства трябва да се тълкуват предпазливо.

Данните от post hoc анализите и проучванията на кохорти от реалния живот сочат, че при около една трета от пациентите на биологична терапия може да настъпи ремисия. Включването на БФ като критерий за ремисия, значително редуцира честотата й. Имайки предвид и че два от предикторите за влизане в ремисия според повечето проучвания е по-добрата изходна БФ и кратката давност на астмата, може да се направи извод, че по-ранното включване на биологична терапия, когато ремоделирането на ДП не е толкова напреднало и няма фиксирана обструкция, би могло да увеличи броя на пациентите, които постигат ремисия. Сред най-честите маркери, които корелират позитивно с вероятността за настъпване на ремисия, са кратката давност на болестта, по-добрата изходна БФ, по-ниския ИТМ, липсата на употреба на ОКС, по-високите изходни кръвни еозинофили.

Редукция на стандартната терапия при лечение с биологични медикаменти

Основното контролиращо лечение на астмата към момента са ИКС, но в повечето случаи те не модифицират подлежащите патофизиологични процеси на болестта. Новите терапевтични възможности, в лицето на биологичните медикаменти, е възможно да имат болест-променящ ефект, базирайки се на малки и не толкова продължителни проучвания³⁵. Въпреки това, нито един от наличните в момента биологични продукти не са показали конкретни модифициращи болестта ефекти и скоро след прекратяване на лечението с тях се стига до влошаване на контрола на болестта, повишаване на честотата на ЕКЦ и нуждата от курсове със СКС³⁶. Налице са обаче множество доказателства, че лечението с моноклонални антитела може да позволи редукция на подлежащата доза ИКС и/или OКС, едновременно с намаляването и/или елиминирането на ЕКЦ^37-39.

SHAMAL е IV фаза, рандомизирано, отворено, активно контролирано проучване със 168 пациенти, което е първото клинично изпитване, оценяващо проспективно настъпването на клинична ремисия⁴⁰. След стартиране на терапия с бенрализумаб, почти всички пациенти (92%)постигат добър контрол на болестта и успяват да намалят дозата на ИКС/формотерол на седмица 32: 15% редуцират до средна доза ИКС, 17% – до ниска доза и 61% приемат единствено при нужда. Повече от 90% от пациентите в групата с намалена поддържаща доза ИКС не са имали никакви ЕКЦ по време на периода на редукция и повече от половината, отговарят надефиниция за КР на седмица 48.

В наскоро публикувано 36-месечно италианско многоцентрово проучване в реалния живот при пациенти с тежка еозинофилна астма, бенрализумаб не само намалява честотата на ЕКЦ с 89%, но също така редуцира ОКС, ИКС и другите поддържащи медикаменти за астма при 93% от пациентите³⁰. Като цяло, 84,3% от включените пациенти са постигнали частична или пълна КР. През годините, ефектът на биологичните лекарства по отношение на редукцията на дозата или на цялостното прекратяване на приема на ОКСе обстойно проучен, с множество данни от рандомизирани клинични изпитвания³⁹. Добавянето на бенрализумаб, дупилумаб или меполизумаб, при зависими от ОКС пациенти, значително редуцира или води до цялостно спиране на приема на СКС^41-43.

Можем ли да постигнем краткосрочна и дългосрочна ремисия?

Към момента е ограничен броят на проучванията, които разглеждат дългосрочната ремисия. Повечето изследвания все още са насочени към определяне на минималната продължителност, необходима за постигане на ремисия, вместо да се определи колко дълго може да бъде поддържана. Тази тема допълнително е усложнена от неяснотата по отношение на въпроса дали трябва и кога да се прекъсне биологичната терапия. Спирането на меполизумаб след продължителна употреба води до значително повишаване на ЕКЦ (коефициент на риск 1,61, p=0,004) и връщане на броя на еозинофилите до изходните нива в рамките на 12 седмици⁴⁴. Подобни резултати се наблюдават и при спиране на лечението със омализумаб – 33% от пациентите, които са прекратили терапията са имали ЕКЦ в рамките на 1 година, в сравнение с 19% от тези, които са продължили⁴⁵. В допълнение към тези данни, проучването на JEFFERY et al. демонстрира, че при внимателно подбрани пациенти, рискът от повишение на ЕКЦ след спиране на биологичните лекарства може да не се различава значително от този, при пациенти, които продължават с терапията, като само 10,2% от прекратилите имат ЕКЦ в сравнение с 9,5% от продължаващите (OR 1,08, 95% CI 0,83–1,41)⁴⁶. Междувременно в проучването OPTIMAL, удължаването на интервалите за приложение на анти-IL-/IL-5R терапии, не води до загуба на контрол при 78% от пациентите⁴⁷. Всичко това подчертава необходимостта от персонализиран подход с биологичната терапия, посредством оценка на биомаркерите и характеристиките на пациента. По този начин, по-лесно могат да бъдат идентифицирани пациентите, които могат безопасно да намалят или спрат биологичното лечение.

Бъдещи перспективи

Въз основа на натрупаните до момента данни, ремисията изглежда постижима цел, особено на фона на терапия с биологични медикаменти; въпреки това дефинирането на ремисията все още е предизвикателство. По-нататъшните изследвания са от решаващо значение за усъвършенстване на концепцията за ремисия на астмата, която да е постижима от значителна част от пациентите, без неоправдано увеличение на разходите или риска от нежелани реакции. Една от основните теми, изискваща бъдещи проучвания, е дългосрочното въздействие на ранната интервенция върху естествения ход на болестта и кога е правилният момент за стартиране на терапията с моноклонални антитела. Необходими са допълнителни данни дали можем и кога да спрем лечението с ИКС и биологични продукти след индуциране на ремисията и кой точно медикамент да изключим първо. Въпреки множеството неизвестни, концепцията за ремисия е стъпка напред в лечението на астмата, с потенциал да предостави по-прецизни и ефективни грижи за милионите пациенти с астма.

Литература

1. Global Initiative for Asthma. Date last accessed: 30 May 2025.
2. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343–73.
3. Menzies-Gow A, Hoyte FL, Price DB, et al. Clinical remission in severe asthma: a pooled Post Hoc Analysis of the patient journey with Benralizumab. Adv Ther. 2022;39(5):2065–84.
4. Bourdin A, Bjermer L, Brightling C, et al. ERS/EAACI statement on severe exacerbations in asthma in adults: facts, priorities and key research questions. Eur Respir J. 2019;54(3).
5. Menzies-Gow A, Bafadhel M, Busse WW, et al. An expert consensus framework for asthma remission as a treatment goal. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(3):757–65.
6. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med.2004;170(8):836–844.
7. Viswanathan RK, Busse WW. How to compare the efficacy of biologic agents in asthma.Ann Allergy Asthma Immunol.2020;125(2):137–149.
8. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. NEngl J Med.2009;360(10):973–984.
9. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet.2002;360(9347):1715–1721.
10. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severea sthma. N Engl J Med.2022;386(2):157–171.
11. Lommatzsch M, Brusselle GG, Canonica GW, et al. Disease-modifyinganti-asthmatic drugs.Lancet.2022;399(10335):1664–1668
12. Lommatzsch M, Criée CP, de Jong CCM, et al. Diagnosis and treatment of asthma: a guideline for respiratory specialists 2023—published by the German Respiratory Society (DGP) e. V. Pneumologie. 2023;77(8):461–543.
13. Plaza Moral V, Alobid I, Álvarez Rodríguez C, et al. GEMA 5.3. Spanish guideline on the management of asthma. Open Respir Arch. 2023;5(4):100277.
14. Niimi A, Fukunaga K, Taniguchi M, et al. Executive summary: Japanese guidelines for adult asthma (JGL) 2021. Allergol Int. 2023;72(2):207–226.
15. Canonica GW, Blasi F, Carpagnano GE, et al. Severe Asthma Network Italy definition of clinical remission in severe asthma: a Delphi consensus. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(12):3629–3637
16. Blaiss M, Oppenheimer J, Corbett M, et al. Consensus of an American College of Allergy, Asthma, and Immunology, American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology, and American Thoracic Society workgroup on definition of clinical remission in asthma on treatment. Ann Allergy Asthma Immunol. 2023;131(6):782–785.
17. Busse WW, Chupp G, Corbridge T, et al. Targeting asthma remission as the next therapeutic step toward improving disease control. J Allergy Clin Immunol Pract. 2024;12(4):894–903.
18. Pavord I, Busse W, Israel E, et al. Dupilumab treatment leads to clinical asthma remission in patients with uncontrolled moderate-to-severe asthma with type 2 inflammation. J Allergy Clin Immunol 2021; 147: AB4.
19. Pavord ID, Israel E, Szefler SJ, et al. Dupilumab induces clinical remission in patients with uncontrolled, moderate-to-severe, type 2 inflammatory asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2023; 207: A5995.
20. Harrison TW, Louis RE, Kwiatek J, et al. Clinical remission and associated reductions in background medication in patients with severe asthma: an analysis of the phase 3b ANDHI in practice substudy. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207: A4756.
21. Lommatzsch M, Shavit A, Bourdin A, et al. Durability of benralizumab-induced remission in severe asthma: an analysis of the BORA study. Eur Respir J 2023; 62: Suppl. 67, OA1420.
22. Wechsler ME, Brusselle G, Virchow JC, et al. Clinical response and on-treatment clinical remission with tezepelumab in a broad population of patients with severe, uncontrolled asthma: results over 2 years from the NAVIGATOR and DESTINATION studies. Eur Respir J 2024; 64: 2400316.
23. Perez-de-Llano L, Scelo G, Tran TN, et al. Exploring definitions and predictors of severe asthma clinical remission post-biologic in adults. Am J Respir Crit Care Med 2024; 18: 10
24. Pavord I, Gardiner F, Heaney LG, et al. Remission outcomes in severe eosinophilic asthma with mepolizumab therapy:analysis of the REDES study. FrontImmunol.2023;14:1150162.
25. McDowell PJ, McDowell R, Busby J, et al. Clini-cal remission in severe asthma with biologic therapy: an analysis from the UK Severe Asthma Registry. EurRespirJ.2023;62(6):2300819.
26. Thomas D ,McDonald VM ,Stevens S,et al. Biologics (mepolizumab and omalizumab) induced remission in severe asthma patients Allergy.2024;79(2):384–392.
27. Hansen S, Sondergaard MB, von Bulow A, et al. Clinical response and remission in patients with severe asthma treated with biologic therapies. Chest.2024;165(2):253–266.
28. Milger K, Suhling H, Skowasch D, et al. Response to biologics and clinical remission in the adult German asthma net severe asthma registry cohort. J Allergy Clin Immunol Pract 2023; 11: 2701–2712.e2.
29. Maglio A, Vitale C, Pelaia C, et al. Severe asthma remissions induced by biologics targeting IL5/IL5r: resultsfrom a multicenter real-life study. Int J Mol Sci 2023; 24: 2455.
30. Pini L, Bagnasco D, Beghè B, et al. Unlocking the long-term effectiveness of benralizumab in severe eosinophilic asthma: a three-year real-life study. J Clin Med 2024; 13: 3013.
31. Oishi K, Hamada K, Murata Y, et al. A real-world study of achievement rate and predictive factors of clinical and deep remission to biologics in patients with severe asthma. J Clin Med 2023; 12: 2900.
32. Portacci A, Iorillo I, Quaranta VN, et al. Severe asthma clinical remission after biologic treatment with anti-IL4/IL13: a real-life experience. Respir Med 2023; 217: 107348
33. Quarato CMI, Tondo P, Lacedonia D, et al. Clinical remission in patients affected by severe eosinophilic asthma on dupilumab therapy: a long-term real-life study. J Clin Med 2024; 13: 291.
34. Gates J, Haris F, Cefaloni F, et al.Clinical and Biological Remission With Tezepelumab: The Real-World Response in Severe Uncontrolled Asthma. Allergy. 2025 May 14
35. Vennera MDC, Sabadell C, Picado C. Spanish Omalizumab Registry. Duration of the efficacy of omalizumab after treatment discontinuation in ‘real life’ severe asthma. Thorax. 2018;73(8):782–784.
36. Agache I, Akdis CA, Akdis M, et al. EAACI biologicals guidelines-recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76(1):14–44.
37. Moore WC, Kornmann O, Humbert M, et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J. 2022;59:2100396.
38. Bourdin A, Virchow JC, Papi A, et al. Dupilumab efficacy in subgroups of type 2 asthma with high-dose inhaled corticosteroids at baseline. Respir Med. 2022;202:106938.
39. Calzetta L, Aiello M, Frizzelli A, et al. Oral corticosteroids dependence and biologic drugs in severe asthma: myths or facts? A systematic review of real-world evidence. Int J Mol Sci. 2021;22(13):7132.
40. Jackson DJ, Heaney LG, Humbert M, et al. Reduction of daily maintenance inhaled corticosteroids in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab (SHAMAL): a randomised, multicentre, open-label, phase 4 study. Lancet. 2024;403(10423):271–281.
41. Bjerrum AS, Skjold T, Schmid JM. Oral corticosteroid sparing effects of anti-IL5/anti-IL5 receptor treatment after 2 years of treatment. Respir Med. 2021;176:106260.
42. Fong WCG, Azim A, Knight D, et al. Real-world omalizumab and mepolizumab treated difficult asthma phenotypes and their clinical outcomes. Clin Exp Allergy. 2021;51(8):1019–1032.
43. Canonica GW, Blasi F, Paggiaro P, et al. Oral CorticoSteroid sparing with biologics in severe asthma: a remark of the Severe Asthma Network in Italy (SANI). World Allergy Organ J. 2020;13(10):100464.
44. Moore WC, Kornmann O, Humbert M, et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J 2021; 59: 2100396
45. Ledford D, Busse W, Trzaskoma B, et al. A randomized multicenter study evaluating Xolair persistence of response after long-term therapy. J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 162–169.e2.
46. Jeffery MM, Inselman JW, Maddux JT, et al. Asthma patients who stop asthma biologics have a similar risk of asthma exacerbations as those who continue asthma biologics. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:2742–2750.e1.
47. Soendergaard MB, Bjerrum A-S, Rasmussen LM, et al. OPTIMAL: titration of anti-IL5 biologics in severe asthma – an open label randomised controlled trial. Eur Respir J 2024; 64: 2400404.