Смисъл на броя: Лечение на прогресивна белодробна фиброза – данни от клиничните проучвания

Брой № 5 (83) / декември 2025, Прогресивна белодробна фиброза – препоръки за поведение

Използвани съкращения:

 

ЕКЦ – екзацербация/екзацербации

ИББ – интерстициални белодробни болести

ПБФ – прогресивна белодробна фиброза

ИБФ – идиопатична белодробна фиброза

ОИП – обикновена интерстициална пневмония

ВРКТ – високорезолютивен компютърен томограф

КТ – компютърна томография

ДК – дифузионен капацитет

ФИД – функционално изследване на дишането

ФВК – форсиран витален капацитет

ATS – American Thoracic Society

ERS – European Respiratory Society

JRS – Japanese Respiratory Society

ALAT – Asociacion Latinoamericana de Torax

FDA – Food and Drug Administration

 

 

Интерстициалните белодробни болести (ИББ) са хетерогенна група болести, характеризиращи се с различна степен на възпаление и фиброзиране на белодробния паренхим. Част от тях могат да се изявят като фиброзираща ИББ, и то с прогресивен ход на фиброзата. Ето защо в клиничната практика се използват сходни термини, целящи да обозначат тази група болести „прогресивен фибротичен фенотип“, „прогресивна фибротична ИББ“, прогресивна белодробна фиброза (ПБФ).

 

Фиброзиращите ИББ се характеризират с наличие на фиброза, установена патоморфологично или чрез образно изследване – високорезолютивен компютърен томограф (ВРКТ)1. Белезите за фиброза на ВРКТ се състоят в наличие на необратими ретикуларни промени, тракционни бронхиектазии, наличие на промени тип „пчелна пита“, нарушение в архитектониката и редукция на белодробните обеми2.

 

Терминът ПБФ обозначава ИББ с образни белези за фиброзиране и наличие на прогресия на болестта във времето. Пациентите с фиброзираща ИББ често са с прогресивен ход на болестта, поради което в повечето случаи имат влошаващи се симптоми във времето, както и наличие на прогресиращи функционални и образни промени на фиброзиране1.

 

ИБФ е прототипът на прогресивно фиброзираща ИББ и е свързана с влошаващи се симптоми и белодробна функция3. Важно е да се отбележи, че ПБФ не е конкретна диагноза и дефиницията ѝ не е свързана с конкретна подлежаща болест.

 

През 2022 г. бе публикувано официално клинично ръководство за диагностика и лечение на ИБФ и ПБФ на ATS/ERS/JRS/ALAT. Съгласно него ПБФ е ИББ с известна или неизвестна етиология и това до голяма степен определя лечението. Трябва да се има предвид рентгенологичната характеристика за белодробно фиброзиране и наличие на най-малко два от посочените три критерия, възникнали през изминалата една година без алтернативно обяснение:

  • Влошаване на респираторните симптоми.
  • Наличие на физиологични данни за прогресия на болестта.
  • Наличие на рентгенологични данни за прогресия на болестта.

 

Клиничният ход на различните ИББ варира значително – от напълно обратим до прогресиращ необратим4. При идентифициране на конкретната ИББ съществува възможност за провеждане на диагноза-базирано лечение. В някои случаи това е имуносупресивна терапия, при други е наличие на специфично лечение (пулмонална алвеоларна протеиноза), избягване на антигенната експресия (при хиперсензитивен пневмонит). В случаите, когато се установява ПБФ, въпреки провежданото стандартно лечение, в съображение влиза и антифибротичната терапия5.

 

Препоръките за лечение на ПБФ (различна от ИБФ) се основават на доказателства от рандомизирани клинични проучвания. Предполага се, че ИБФ и ПБФ имат сходни патофизиологични механизми и се предлага разпределянето на пациентите в терапевтични групи в зависимост от хода на болестта, независимо от подлежащите диагнози. До момента за лечение на ПБФ е одобрен само Нинтеданиб, който представлява вътреклетъчен неспецифичен тирозинкиназен инхибитор, свързващ се с рецептори на различни растежни фактори – съдово-ендотелния растежен фактор, фибробластния растежен фактор и тромбоцитния растежен фактор6.

 

Ефектът от приложението му, сравнен с плацебо, е изследван в следните проучвания: INBUILD, INPULSIS, TOMORROW.

 

В скоро време се очаква да бъде одобрен нов медикамент – нерандомиласт, който представлява перорален, преференциален инхибитор на фосфодиестераза 4В (PDE4B), който се проучва като потенциално средство за лечение ИБФ и ПБФ. Медикаментът получи статут на пробивна терапия от FDA през февруари 2022 г. и за лечение на ПБФ през април 2025 г. Ефектът от приложението му е изследван в клиничното проучване FIBRONEER, като през май 2025 г. излязоха резултатите от фаза III.

 

 

Данни от клиничните проучвания

 

INBUILD

 

Клиничното проучване INBUILD е проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано мултинационално клинично изпитване. Първичната крайна цел е годишното понижение на ФВК (в мл.) за период от 52 седмици. Основните вторични крайни цели са абсолютната промяна от изходно ниво в общия скор по Краткия въпросник на Кинг за интерстициална белодробна болест (Кing‘s Brieflnterstitial Lung Disease Questionnaire) на седмица 52, времето до първа остра екзацербация (ЕКЦ) на ИББ или смърт за период от 52 седмици и времето до настъпване на смърт за период от 52 седмици7.

 

Резултатите от клиничното проучване показват годишно понижение на ФВК за период от 52 седмици (първична крайна точка). Годишното понижение на ФВК (в мл) е значимо намалено при пациенти, лекувани с нинтеданиб – 80,8 мл спрямо плацебо – 187,8 мл. Коригираната разлика между двете групи е 107,0 мл за година.

 

В групата на обикновената интерстициална пневмония (ОИП) годишното понижение на ФВК (в мл.) е 82,9 мл при пациенти, лекувани с нинтеданиб, спрямо 211,1 мл за година при тези на плацебо. Коригираната разлика между двете групи е 128,2 мл за година. При пациентите с други фиброзни промени, различни от ОИП, годишното понижение на ФВК (в мл) е 79,0 мл при пациенти, лекувани с нинтеданиб, спрямо плацебо – 154,2 мл за година.

 

 

 

 

Процентът на пациентите, които са починали или са получили остра ЕКЦ на ИББ за периода на проучването – 52 седмици, е 7,8% в групата с нинтеданиб, спрямо 9,7% в групата на плацебо в цялата популация и 8,3% спрямо 12,1%, съответно в групата на пациентите с фиброзни промени, характерни за ОИП. Процентът на починалите пациенти за 52-седмичния период е 4,8% за нинтеданиб спрямо 5,1% за плацебо за цялата популация и 5.3% спрямо 7,8% за пациентите с ОИП. За периода до първото заключване на базата данни, процентът на починалите пациенти или такива, получили остра ЕКЦ на ИББ за цялата популация е 12,3% в групата на нинтеданиб спрямо 17,8% за плацебогрупата. Сходни са резултатите и за групата с ОИП.

 

 

 

 

Резултатите от клиничното проучване INBUILD доказват, че при пациентите, лекувани с нинтеданиб, категорично се наблюдава полза и сигнификантно се забавя прогресията на болестта с намаляване в спада на ФВК. Нинтеданиб е единственото лекарство, разрешено за употреба за лечение на хронични фиброзиращи ИББ с прогресивен фенотип. Той забавя прогресията на ИББ (измерена чрез забавяне темпа на спад на ФВК), независимо от подлежащата ИББ клинична диагноза, както и независимо от ФВК увреждането на изходното ниво. Лечението с нинтеданиб значително намалява годишния спад на ФВК (мл/година) за период от 52 седмици в сравнение с плацебо и общата популация (относително понижение с 57%), както при пациенти с ОИП-подобен фибротичен модел на ВРКТ, така и при пациенти с други (различни от ОИП-подобен) фибротични модели8.

 

Данните от проучването INBUILD показват, че пациентите с ПБФ (различна от ИБФ) имат сходна прогресия на болестта, съпоставяйки спада във ФВК и смъртността с пациентите с ИБФ, включени в проучването INPULSIS9,10.Съгласно получените данни се установява, че при пациентите с прогресираща фиброзираща ИББ годишният спад на ФВК е значително по-нисък сред пациентите, които получават нинтеданиб, в сравнение с тези, които получават плацебо11.

 

Благодарение на тези данни се препоръчва употребата на нинтеданиб за лечение на ПБФ при пациенти, при които не е постигнат успех от стандартно лечение на фиброзираща ИББ, различни от ИБФ. Това проучване е определящо не само в изследователски план, но и от клинична гледна точка.

 

 

INPULSIS

 

INPULSIS-1 и INPULSIS-2 са интернационални, плацебо-контролирани, двойно-слепи проучвания с идентичен дизайн, показвайки, че при лечение на пациенти с ИБФ в стандартна доза нинтеданиб 150 мг 2х1 капсула дневно се регистрира редукция на спада на ФВК и ЕКЦ на болестта спрямо плацебо. Данните са подобни и при пациенти с ПБФ. Пациентите са рандомизирани в съотношение 3:2 на лечение с нинтеданиб 150 мг 2х1 капсула дневно или плацебо два пъти дневно за 52 седмици.

 

Важно е да се отбележи, че пациенти с ФВК на изходно ниво под 50% от прогнозната стойност или DLCO на изходно ниво под 30% са изключени от проучването12.

 

Първичната крайна точка е годишното понижение на ФВК. Основните вторични крайни точки са промяната от изходното ниво в общия скор по Респираторния въпросник на болница Сент Джордж след 52 седмици и времето до първата екзацербация.

 

При анализ на чувствителността, при който се приема, че при пациентите с липсващи данни на седмица 52 понижението на ФВКслед последната наблюдавана стойност би било същото като при всички пациенти на плацебо, коригираната разлика в годишното понижение между нинтеданиб и плацебо е 113,9 мл/година в INPULSIS-1 и 83,3 мл/година в INPULSIS-2.

 

При предварително определения сборен анализ на данните за преживяемост, общата смъртност в рамките на 52 седмици е по-ниска в групата на нинтеданиб (5,5% от пациентите), отколкото в групата на плацебо (7,8% от пациентите).Резултатите за всички крайни точки по отношение на преживяемостта (като смъртност по време на лечение и респираторна смъртност) показват съвместими числени разлики в полза на нинтеданиб13.

 

И в двете изпитвания INPULSIS рискът от прогресия е статистически значимо понижен при пациентите, лекувани с нинтеданиб, в сравнение с лекуваните с плацебо. При сборния анализ коефициентът на риск е 0,60, което показва 40 % понижаване на риска от прогресия при пациентите, лекувани с нинтеданиб, в сравнение с тези на плацебо14.

 

 

 

 

FEBRONEER

 

През май 2025 г. излязоха резултатите от фаза III на клиничните проучвания FIBRONEER™-IPF и FIBRONEER™-ILD. Проучванията оценяват нерандомиласт – перорален преференциален инхибитор на фосфодиестераза 4В, при пациенти с ИБФ и ПБФ, съответно със и без основна антифибротична терапия. Резултатите бяха публикувани в списание The New England Journal of Medicine15.

 

И в двете клинични проучвания е постигната първичната крайна цел при двете дози от 9 мг. и 18 мг., измерена чрез намаляване на абсолютната промяна от изходното ниво в спада на ФВК на 52-рата седмица в сравнение с плацебо. Наблюдавани са сходни нива на трайно прекратяване на лечението в сравнение с плацебо16.

 

FIBRONEER™-ILD (NCT05321082) е двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано клинично проучване, оценяващо ефикасността и безопасността нанерандомиласт в продължение на най-малко 52 седмици при пациенти с ПБФ.

 

Общо 1176 пациенти в 44 държави са разпределени на случаен принцип 1:1:1 на терапия с нерандомиласт 9 мг два пъти дневно (n=393), нерандомиласт 18 мг два пъти дневно (n=391) или плацебо два пъти дневно (n=392). Рандомизацията е стратифицирана според употребата на основна антифибротична терапия, като 43,5% са приемали нинтеданиб 150 мг 2х1 капсула17.

 

Няма статистически значими резултати за съставната ключова вторична крайна цел (време до първото обостряне, хоспитализация поради респираторна причина или смърт), но има числено по-малко смъртни случаи и в двете групи на лечение: група 9 мг (n=33/8,4%), група 18 мг (n=24/6,1%), спрямо плацебо (n=50/12,8%).

 

Профилът на безопасност и поносимост на Нерандомиласт до голяма степен съответства на този на FIBRONEER™-IPF. Най-често срещаното нежелано събитие е диария, докладвана при 24,7% от групата на плацебо, 29,5% от групата на нерандомиласт 9 мг два пъти дневно и 36,6% от групата на нерандомиласт 18 мг два пъти дневно в продължение на 52 седмици18.

 

Няма дисбаланс между групите с нерандомиласт и плацебо по отношение на нежелани събития от особен интерес, като васкулит, депресия или суицидност. Нежеланите събития, които най-често са довели до прекратяване на лечението, са „влошаване на състоянието“ (т.е. влошаване на белодробната фиброза), което е довело до прекратяване на лечението при 1,5% в групата на нерандомиласт 9 мг 1,0%, в групата на нерандомиласт 18 мг и при 3,1% в групата на плацебо, и диария, която е довела до прекратяване на лечението съответно при 1,3%, 2,6% и 0,5% от тези групи19.

 

Честотата на нежеланите събития, довели до прекратяване на лечението, като цяло е била сходна сред пациентите, приемащи основна терапия с нинтеданиб и пациентите, които не приемат терапия с нинтеданиб. Нежеланите събития са били фатални при 5,1%, 3,6% и 2,0% от пациентите, лекувани съответно с плацебо, Нерандомиласт 9 мг и нерандомиласт18 мг20.

 

Регулаторни заявления за нерандомиласт при ИБФ и ПБФ се разглеждат в Китай и ЕС, като предстои подаването им и в други географски региони.

 

Като лекари ние трябва да отговорим на предизвикателствата на фиброзиращите ИББ, да информираме обществото и да подкрепяме пациентите. От нас зависи да поставим навременна диагноза и да осигурим качествено лечение. Нашата задача е да организираме така работата си, че да можем оптимално да управляваме болестта и да подобрим качеството на живот на тези пациенти.

 

 

Послания за клиничната практика

 

  • ИББ са водеща причина за смъртност и влошено качество на живот, поради което са необходими ранно откриване с провеждане на скрининг за интерстициално белодробно засягане, както и определяне на адекватно начално лечение с последващо проследяване на болните и преоценка за налична ПБФ.
  •  Разпознаването на ИББ и подборът на подходящ терапевтичен режим за конкретния пациент е истинско предизвикателство за клинициста.
  •  Необходими са още проучвания в областта, за да се прецизира терапията, базирайки се на доказателства за ефективността и безопасността ѝ.
  •  Трябва да отговорим на предизвикателствата на фиброзиращите ИББ, да информираме обществото и да подкрепяме пациентите. От нас зависи да поставим навременна диагноза, да осигурим качествено лечение и да организираме така работата си, че да можем оптимално да управляваме болестта и да подобрим качеството на живот на тези пациенти.

 

 

Източници:

 

  1. Rajan SK, Cottin V, Dhar R, etal. Progressive pulmonary fibrosis: an expert group consensus statement, EurRespir J 2023; 61: 2103187 [DOI: 10.1183/13993003.03187-2021
  2. Rodriguez K.,A.L. Christianetal., High-Resolution Computed Tomography of Fibrotic Interstitial Lung Disease, Semin Respir Crit Care Med 2022;43:764 – 779.
  3. Raghu G. Et al, Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosisin Adults An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline, Am J RespirCrit Care Med Vol 205, Iss 9, pp e18–e47, May 1, 2022
  4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guide lines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788 – 824
  5. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society: idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment: international consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646–664
  6. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline Am J Respir Crit Care Med 2015; 192 (2): 238 – 248
  7. Flaherty KR, Brown KK, Wells AU, et al. Design of the PF-ILD trial: a doubleblind, randomised, placebo-controlled phase III trial of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease. BMJ Open Respir Res 2017; 4(1): e000212.
  8. Wollin L, Distler JHW, Redente EF, et al. Potential of nintedanib in treatment of progressivef ibrosing interstitial lung diseases. EurRespir J 2019; 54(3).
  9. Brown К, Martinez F et al, The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases, European Respiratory Journal 2020 55: 2000085
  10. CotiinV.,Martinez F. et al, Multidisciplinary teams in the clinical care of fibrotic interstitial lung disease: current perspectives, EurRespirRev 2022; 31: 220003
  11. Flaherty K, Wells A. et al, Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases, N Engl J Med September 29,2019,10.1056
  12. Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. An international working group report. Am J RespirCrit Care Med 2016; 194: 265–75.
  13. Corte T, Bonella F, Crestani B, et al. Safety, tolerability and appropriate use of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. RespirRes 2015; 16: 116.
  14. Richeldi L, Cottin V, Flaherty KR, et al. Design of the INPULSIS trials: twophase 3 trials of nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. RespirMed 2014; 108: 1023–30.
  15. Dietsch GN, Dipalma CR, Eyre RJ, et al. Characterization of the inflammatory responseto a highlyselective PDE4 inhibitor in the ratandthe identification of biomarkers that correlate with toxicity. ToxicolPathol 2006; 34: 39-51.
  16. Janjua S, Fortescue R, Poole P. Phosphodiesterase-4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database SystRev 2020; 5: CD002309.
  17. Reininger D, Fundel-Clemens K, Mayr CH, et al. PDE4B inhibition by nerandomilast: effects on lungfibrosis and transcriptome in fibrotic rats and on biomarkers in human lung epithelial cells. Br J Pharmacol 2024; 181: 4766-81.
  18. Richeldi L, Azuma A, Cottin V, et al. Design of a phase III, double-blind, randomised, placebo-controlled trial of BI 1015550 in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (FIBRONEER-IPF). BMI OpenRespirRes 2023(1); 10: e001563.
  19. Ford P, Kreuter M, Brown KK, et al. An adjudication algorithm for respiratory related hospitalisation in idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ OpenRes 2024; 10(1): 00636-2023.
  20. Maher TM, Assassi S, Azuma A, et al. Nerandomilast in patients with progressive pulmonary fibrosis. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2503643.

 

Вашият коментар