Използвани съкращения:
ББ – белодробна биопсия
БС – болест на Сьогрен
БУЗ – белодробно ултразвуково изследване
БФТ – белодробни функционални тестове
ВРКТ – високорезолюционна компютърна томография
ИББ – интерстициални белодробни болести
ИБФ – идиопатична белодробна фиброза
ИИМ – идиопатична инфламаторна миопатия (миозит)
КТ – компютърна томография
ОИП – обикновена интерстициална пневмония
ПБФ – прогресивна белодробна фиброза
ПСС – прогресираща системна склероза
РА – ревматоиден артрит
СЗСТ – заболявания на съединителната тъкан
СЛЕ – системен лупус еритематодес
ССТБ – смесена съединителнотъканна болест
ФВК – форсиран витален капацитет
DLCO – дифузионен капацитет
Прогнозата и най-вече опасността от преждевременна смърт при системните заболявания на съединителната тъкан (СЗСТ) зависят най-вече от висцерализацията им, т.е. от ангажирането на вътрешните органи, и в най-голяма степен това се отнася за белия дроб и бъбреците, много по-рядко сърцето. Ето защо, паралелно с напредъка в познаването и терапията на интерстициалната белодробна болест (ИББ) в пулмологията, активното й търсене, проследяване и необходимостта от терапия стават част от ежедневната практика и на ревматолога. В началото на 2025 г. Европейският алианс на асоциациите по ревматология (EULAR) и Европейската респираторна асоциация (ERS) подготвиха съвместни препоръки за клиничната практика при ИББ, свързана със СЗСТ1. В настоящата статия ще представим тези препоръки накратко.
Разработване на препоръките
Работната група се състои от пулмолози, ревматолози, образни диагностици, патолози, също така методолози, както и представители на пациентски организации. Разглежданите ИББ са разделени в четири групи:
ИББ при системна склероза (ПСС).
ИББ при идиопатични инфламаторни миопатии (ИИМ, по-известни като миозити).
ИББ при други СЗСТ, вкл. системен лупус еритематодес (СЛЕ), болест на Сьогрен (БС)1, смесена съединителнотъканна болест (ССТБ) и др.,
ИББ при ревматоиден артрит (РА).
Определени са подгрупи, работещи по четирите главни категории на препоръките: скрининг, диагноза, проследяване и терапия. За всяка от тези категории са съставени въпроси, за отговора на всеки от които е проведен системен преглед на литературата, като добитите доказателства са класифицирани по ниво като високо, средно, ниско и много ниско (на англ. отбелязани като H, M, L, VL); степенуването е извършено по метода GRADE2,3. На база нивата на доказателства са формулирани нива на препоръките чрез еvidence to decision (EtD) подхода за всеки въпрос: силни („не/препоръчваме“, „не/трябва да се“, отбелязвано като S, strong) и слаби или условни (предлагаме, може да се, отбелязвано като С, conditional)4.
В настоящата статия, за да не се натоварва изложението (в оригиналния си текст препоръките са над 40 стр.), ще представим в таблица четирите групи болести с четирите обсъждани категории и съответните най-важни препоръки, като отделно в текста ще обърнем внимание на някои ключови моменти, като приведем (част от) основанията на авторите за конкретната препоръка. Разбира се, приканваме пряко заинтересованите да се запознаят с целия текст, зад всяко изречение на който стоят както фактически основания, така и рационални предложения.
Скрининг
Първият въпрос е могат ли функционалните изследвания на дишането (в таблицата БФТ), в лицето на форсирания витален капацитет (ФВК) и дифузионния капацитет за въглеродния двуокис (DLCO) да заменят високорезолюционната компютърна томография (ВРКТ). Наличните проучвания са обсервационни (сами по себе си с ниско ниво на доказателственост спрямо високото такова на рандомизираните), а процентът на фалшиво позитивните и фалшиво негативните резултати е значим. Освен това в представените данни авторите отбелязват несъответствия (indirectness) и неточности, както и риск от пристрастност (bias). Така, наличните данни, както и тежестта на риска при изпускане на ИББ са причина авторите категорично да препоръчват БФТ да не се използва за скрининг. Следва въпросът дали белодробното ултразвуково изследване (БУЗ) може да замени ВРКТ при скрининга. Ако и тук данните да са много по-обнадеждаващи – сравнително високи специфичност и чувствителност на БУЗ по отношение ИББ, по-малки проценти фалшивопозитивни и фалшивонегативни резултати, то проучванията отново са обсервационни; най-често са изследвани кратък и разширен протокол за търсене на В-линии, като резултатите невинаги са съпоставими. Цялостната оценка отново е, че са налице неточности, несъответствия и риск от пристрастност и следователно е налице ниско или много ниско ниво на доказателственост. Предвид опасността от изпускане на случаи на белодробно засягане и сериозните последици от това, но при все пак по-добри данни в сравнение с тези за БФТ, тук препоръката е условно против – авторите предлагат да не се използва БУЗ за скрининг.
Логично следват въпросите кои пациенти с дадените диагнози трябва да бъдат скринирани и колко често. По отношение на прогресиращата системна склероза (ПСС) препоръката е категорична, че всички пациенти с ПСС трябва да бъдат скринирани – въпреки ниското ниво на доказателствата, рискът от пропускане на тази най-значима висцерализация за заболяването с последствията на нерядко тежкото ѝ протичане, не може да бъде пренебрегнат. При РА, скринингът може да се ограничи до пациентите с рискови фактори за ИББ – възраст, анамнеза за тютюнопушене, високи провъзпалителни показатели, висок ревматоиден фактор (RF) и високи антитела срещу цикличния цитрулиниран пептид (anti-CCP), висока болестна активност с високо ставно число, мъжки пол (C, L): данните са предимно от несистемни литературни обзори. Пациентите с миозит (ИИМ) и рискови фактори трябва да бъдат скринирани (S, L): данните за рисковите фактори са отново несистемни и включват наличието на антисинтетазен синдром, клинично амиотрофичен дерматомиозит (CADM), наличието на т. нар. „ръка на механик“, на артрит, на някои автоантитела (антисинтетазните, най-често anti-Jo-1, антитялото срещу асоциирания с диференциацията на меланома ген 5, аnti-MDA-5, както и anti-Ro52). Миозитите без РФ могат да бъдат скринирани (C, L) с изключение на inclusion body миозита. Предвид високата честота на ИББ при ССТБ, работната група препоръчва всички пациенти да бъдат скринирани (S, L). Не е така при БС, където само се предлага на скрининг да се подложат рисковите пациенти – по-възрастни мъже, с активно екстрапулмонално засягане и високи провъзпалителни показатели (C, L). Поради ниската честота и липса на данни групата няма препоръка по отношение на болните със СЛЕ.
Важен е въпросът колко често трябва да бъдат скринирани пациентите. Оказва се, че дори при ПСС няма достатъчно качествени данни за появата на ИББ в хода на болестта, а при останалите СЗСТ дори липсват такива, така че групата се въздържа от препоръка и тук.
Диагноза
В този раздел акцентите са два – първо, какво е мястото на БАЛ и белодробната биопсия (ББ) в диагностиката и, второ, при вече поставена диагноза ИББ, кога да се провежда оценка на профила на болестта за намиране на рисковите пациенти. Веднага трябва да се каже, че БАЛ и ББ нямат същностно значение за диагнозата, а служат само за изключване на инфекция или друга диференциална диагноза (C, VL). При болните с ПСС се предлага винаги щателно изследване както на степента на белодробно засягане (с ВРКТ и БФТ), така и рисковите фактори за тежко протичане – антителен профил, кожно ангажиране (степен и прогресия), нива на провъзпалителните показатели (C, L). По отношение на РА препоръките са същите, но като рисков фактор тук се очертава ОИП типа на интерстициално засягане, но отново нивата на доказателственост на данните са ниски (C, L). По отношение на ИИМ препоръките са същите, като рисковите фактори са описаните по-горе за белодробно ангажиране въобще (C, L). За останалите СЗСТ няма препоръка поради липса на данни.
Проследяване
Предвид ключовата роля на процеса на проследяване на болестта, най-важното е какви са начините (инструментите) за това и колко често трябва да се прилагат. Тук работната група разглежда ролята на 6-минутния тест (6MWT) и въпросниците за съобщени от пациентите оплаквания (patient reported outcome measures, PROMs), както и честотата на ВРКТ и БФТ. Макар и с ниско ниво на доказателственост, са налице данни, че 6-минутното разстояние и десатурацията по време на теста се асоциират с тежко протичане при ПСС, РА и ИИМ, ето защо е налице условна препоръка те да се използват за проследяване и оценка прогресията на болестта (C, L). По отношение на PROMs, въпреки че е налице сравнително добра корелация с тежестта на заболяването, липсват данни за асоциация с лоша прогноза, а и общо данните са с ниско ниво на доказателственост; все пак, предвид неинвазивният им характер, препоръката е условна, за използване като допълващ инструмент (C, VL).
При ПСС с ИББ функционалните тестове могат да се повтарят на всеки 3 до 6 месеца през първите 3 -5 години, след което на всеки 6 до 12 месеца, както и, разбира се, при суспекция за прогресия; препоръката е условна поради ниското ниво на доказателствата (C, L). За РА по-честото проследяване е само през първите две години (C, L), а за ИИМ – само през първата година (C, L); след това – на 6 – 12 месеца. Последното касае и БС, като се прибавя и ФЕО1 поради възможното ангажиране на въздухоносните пътища.
Що се касае до въпроса колко често да се прави ВРКТ при проследяването, отново липсват достатъчно и директни данни. Ето защо препоръките са условни и са на основание непреки данни за асоциация между скенографския образ и прогресията или ефекта от лечението. За ПСС и РА се препоръчва това да се прави 1 – 2 години след началото или при суспектна прогресия, а за ИИМ – ежегодно през първите две години или през 3 – 6 месеца, когато са налице рискови фактори за прогресия (C, VL). За останалите СЗСТ важат препоръките за ПСС и РА при още по-малко налични доказателства.
Терапия
Почти половината от обема на настоящите препоръки е посветен на терапията. При разглеждане на наличните данни като цел на лечението са взети облекчението на симптомите, продължителността и качеството на живота в лицето преди всичко на ФВК, DLco и смъртността, но са взети предвид и екстрапулмонални симптоми, нежелани събития, хоспитализации и др. Тук вече има налични рандомизирани контролирани проучвания, но малко на брой и с малко на брой изследвани – заболяванията са редки. Отново често данните са индиректни и преки сравнения не са възможни, поради което отново нивото на доказателственост е като цяло ниско. Най-често въпросите, на които се отговаря, са дали има полза от дадено лечение в сравнение с липса на лечение въобще.
Авторите извеждат няколко общи принципа на терапията. Препоръчва се лечението да се обсъжда съвместно от ревматолози и пулмолози. Второ, препоръките не приоритизират един медикамент спрямо друг сами по себе си, тъй като липсват head to head данни. Когато е възможно, включващите критерии от рандомизираните контролирани проучвания следва да се използват като насоки в избора на лечение. Трябва да се взимат предвид екстрапулмоналните прояви на даденото заболяване, както и потенциалните нежелани ефекти на терапията и особено наличието на лоши прогностични фактори. При последното е необходимо ранно и агресивно лечение. Разбира се, всеки случай трябва да се обсъжда индивидуално, предвид и терапиите за другите прояви: напр. TNF-инхибиторите могат да влошат ИББ, а се натрупват данни, че Метотрексат може да има благотворно влияние, въпреки известните редки идиосинкратични случаи на индуциран от него пневмонит.
По-конкретно, за ИББ при ПСС се предлагат MMF, RTX или CYC (табл. 1). Когато ПСС е в ранен стадий, дифузна, с високи провъзпалителни и е налице кожна прогресия, като най-подходящ се препоръчва TCZ. При ПСС може да се използва и Нинтеданиб, самостоятелно или в комбинация с MMF. За РА-ИББ се предлагат имуносупресори или антифибротикът пирфенидон, когато е налице тип ОИП. При ИИМ се препоръчва имуносупресия, може и в комбинация с КС. При останалите СЗСТ се предлага имуносупресивно лечение. Нинтеданиб като цяло се предлага при прогресиращ фибротичен фенотип на болестта.
Табл. 1. Обобщение на препоръките за скрининг, диагностика, проследяване и лечение по групи болести.
БАЛ – бронхоалвеоларен лаваж, ББ – белодробна биопсия, БС – болест на Сьогрен, БУЗ – белодробен ултразвук, БФТ – белодробни функционални тестове (вкл. спирометрия и дифузионен капацитет за въглероден оксид), ВРКТ – високорезолюционна компютърна томография, ДД – диференциална диагноза, ИИМ – идиопатична инфламаторна миопатия (миозит), КС – кортикостероиди, ПББ – прогресивна белодробна фиброза, ПСС – прогресивна системна склероза, РА – ревматоиден артрит, РФ – рискови фактори, СЛЕ – системен лупус еритематодес, ССТБ – смесена съединителнотъканна болест; CYC – cyclophosphamide, MMF – mycophenolatemophetyl, RCTs – randomized controlled trials, RTX – rithuximab, TCZ – tocilizumab, 6MWT – 6 minutes’ walk test.Препоръки: S – strong, C – conditional; нива на доказателство – H – high, M – moderate, L- low, VL – very low.
Накрая на статията авторите отново подчертават ограниченията на препоръките в лицето най-вече на тяхната условност, дължаща се преди всичко на факта, че разглежданите заболявания са редки. Авторите силно препоръчват провеждането на по-нататъшни проучвания в областта, за които и дават конкретни насоки в самия документ – нещо, което го прави още по-ценен за практикуващите и работещите в медицината на доказателствата.
Литература
- Antoniou KM, Distler O, Gheorghiu A-M, etal. ERS/EULAR clinicalpractice
- guidelinesforconnectivetissuedisease-associatedinterstitiallungdisease. EurRespir J 2025; inpress: 2500896 [DOI: 10.1183/13993003.02533-2024].
- Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, etal., GRADE guidelines: 1. Introduction – GRADE evidenceprofilesandsummaryoffindingstables. J ClinEpidemiol 2011; 64: 383 – 394.
- Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, etal. GRADE guidelines: 2. Framingthequestionanddecidingonimportantoutcomes. J ClinEpidemiol 2011; 64: 395 – 400. doi:10.1016/j.jclinepi.2010.09.012
- Parmelli E, Amato L, Oxman AD, etal., GradeEvidenceToDecision (EtD) Framework ForCoverageDecisions, International Journalof Technology Assessmentin Health Care, 2017;33(2):176 – 182. doi:10.1017/S0266462317000447
1. Съгласно международен консенсус, публикуван през 2025 г., синдромът на Сьогрен е приет за самостоятелна нозологична единица, т.е. правилното наименование е болест на Сьогрен (Sjögren’s disease, SjD), за разлика от досегашния синдром на Сьогрен (SS). При прояви на болестта в контекста на други СЗСТ, най-често СЛЕ, се говори за асоциирана болест на Сьогрен, а не за вторичен синдром на Сьогрен, както досега.