Смисъл на броя: Хронична кашлица от гледната точка на оториноларинголога. Нови аспекти в патогенезата и лечението

Брой № 3 (76) / юни 2024, Остра и хронична кашлица

Кашлицата е симптом, който често  кара пациентите да търсят лекарска помощ, в това число и на оториноларинголога (ОРЛ). Това се обуславя от най-честите причини за нейното възникване – в над 40 % от случаите с хронична кашлица (ХК) са с произход горните дихателни пътища (ГДП)1. Друга голяма група пациенти с кашлица, които посещават ОРЛ, са тези с гастрoезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ) и в частност пациенти с т.нар. ларингофарингеален рефлукс (ЛФР). И докато при кашлицата, дължаща се на проблеми с ГДП, ролята на ОРЛ е безспорна, то при ЛФР това не е така. На пръв поглед ГЕРБ би трябвало да бъде обект на дейността на гастроентеролозите поради естеството на патологичните промени, свързани с хранопровода и начина на лечението му. ГЕРБ обаче има и симптоми, които са извън обичайните за гастроинтестиналния тракт – т.нар. екстраезофагеални симптоми.

 

Те се дължат най-вече на хроничните възпалителни промени на ГДП в резултат от постоянното химично въздействие върху тях. Един от най-честите екстраезофагеални симптоми е ХК. Пациенти с подобна клинична картина често са обект на диагностика и лечение също от ОРЛ и пулмолози. Ролята на УНГ специалиста е не само да установи хроничните възпалителни промени на ГДП, дължащи се в много от случаите на ГЕРБ, но и да постави сравнително точна диагноза на ГЕРБ чрез типичната картина при ларингоскопия – т.нар. заден ларингит.

 

През последните 10 – 15 години се натрупаха данни от големи метаанализи, които поставят съмнение за водещата роля на UACS (PNDS) и ГЕРБ като причини за ХК. Установиха се и други механизми на възникване на ХК. Това доведе до създаване на нови препоръки за диагностиката и лечението и от Европейското респираторно дружество, и от Светoвната организация по алергология2,3. И в светлината на тези нови разбирания за произхода на ХК, ролята на ОРЛ специалистите остава важна за поставяне на точната диагноза и лечение.

 

При нормални физиологични обстоятелства кашлицата защитава белите дробове от инхалирани дразнители и изчистване на нежелана секреция от дихателните пътища. За клиничните нужди тя се определя като остра, подостра и хронична. Острата кашлица трае не повече от 4 седмици и най-често е в резултат на вирусни инфекции на горните дихателни пътища. Подострата трае до 8 седмици и обичайно се дължи на удължено следвирусно протичане. При възрастни пациенти кашлица с продължителност над 8 седмици се счита за хронична4.

 

Общоприето схващане е, че ХК е вследствие на неизлекувана остра кашлица в резултат на вирусни инфекции на дихателните пътища, клинично установени заболявания като астма, ГЕРБ, езофагиален дисмотилитет или спорното състояние, наречено Post Nasal Drip Syndromе (PNDS) или Upper Airways Cough Syndromе (UACS).  Като допълнителна причина се счита, че някои лекарства, като АCC инхибиторите, могат да предизвикат ХК чрез промяна на метаболизма на брадикинина. Тези заболявания обаче не могат да изчерпят цялостната хетерогенност на произхода на ХК. Нито да обяснят защо провежданото противовъзпалително лечение или широко използваното лечение с PPI инхибитори при ГЕРБ не водят до подобрение на кашлицата при голям брой случаи.

 

Това означава, че зад ХК стоят и други патофизиологични механизми, различни от традиционно цитираните, и пациентите в тези случаи се нуждаят от друго лечение. Ето защо през последното десетилетие се обърна сериозно внимание на чувствителността на невралните пътища, по които се осъществява кашлицата. Появи се терминът синдром на хиперсензитивна кашлица (CHS), който представлява неврална дисрегулация на кашличните рецептори, нервни пътища и центрове2. Това означава, че при определени индивидуални условия ХК може да стартира от ниски нива на термални, химически, механични дразнители, които обичайно не водят до кашлични прояви, поради тази свръхчувствителност на кашличните неврални пътища5.

 

В основата на CHS се счита, че стои възпаление, увреждащо нервните клетки (невровъзпаление), подобно на това при невропатната болка (напр. тригеминална невралгия). Разбирането на механизма за възникването на тази нервна увреда (невропатия) ще бъде ключово за намиране на правилното лечение на ХК6. При ХК има диференцирана експресия на хемо/стреч сензитивните рецептори (TRP канали), както и P2X йонни канали. В HRS участват и невромедиатори, и възпалителни клетки като мастоцити, еозинофили, неутрофили. Предполага се, че мастоцитите и вроденият имунитет имат главна роля при HRS, за разлика от ролята на еозинофилите3.

 

Кашлицата е протективен рефлексен механизъм за изчистване на ексцесивна секреция и частици от трахеобронхиалното дърво. Рецепторите на аферентната част на рефлекса са разположени по целия дихателен път – от фаринкса до терминалните бронхи, като най-голяма концентрация има в ларинкса, бифуркацията на трахеята и главните бронхи7. Най-чувствителните рецептори са разположени в ГДП и това ги определя като най-важната функционална зона за кашлица8. Аферентните пътища се инервират от тригеминалния нерв и вагуса – чрез неговите фарингеални, ларингеални и бронхиални клонове7.

 

Ето защо ХК може да бъде симптом при редица заболявания на носа, синусите, ларинкса и фаринкса. В редица случаи техните клинични прояви могат да се групират в т. нар. post nasal drip syndrome (PNDS). Другото наименование на този синдром е upper airway cough syndrome (UACS), което някои автори считат за по-точно поради факта, че стичането на секрет от носа към фаринкса е и нормално явление9. Синдромът се изразява в усещане за секреция от носа или синусите, дренираща се към фаринкса, водеща до често „прочистване“ на гърлото и кашлица. Стичането на секреция от носа към фаринкса е нормално явление, свързано с протективната функция на мукоцилиарния клирънс на ниво назална и синусна мукоза. Отделената секреция е рядка, плъзга се по задната фарингеална стена и се преглъща несъзнателно.

 

В тези случаи тя не дразни фарингеалните кашлични рецептори и не предизвиква симптоми. За  PNDS се говори в случаите, при които секрецията става гъста, натрупва се в назофарингса и по задната фарингеална стена и дразни сетивните рецептори в лигавицата или предизвиква микроаспирация. В редица случи освен гъстотата на секрецията, значение има и увеличената ѝ продукция. Патогенезата на PNDS индуцираната кашлица се обуславя от възпалителното естество на назалния секрет и/или директно механично дразнене на рецепторите за кашлица от дренирането на секрета надолу към хипофарингса, микроаспирация на секрета и отключване на назобронхиален рефлекс. При голяма част от пациентите ХК може да е единственият симптом. В останалите случаи пациентите се оплакват от нарушение на проходимостта на носа, ринорея и стичане на секрет към гърлото10. Честотата на кашлицата, обусловена от PNDS, е между 30 и 40% от случаите1.

 

Тези данни обаче се оспорват, главно от автори във Великобритания. A. Sanu и R. Eccles (2008) разглеждат така нареченото 200-годишно трансатлантическо противоречие относно PNDS11. През 19-ти век PNDS се е считал за често състояние във Великобритания. Същевременно неговото наличие и причинна връзка с ХК се преекспонира в САЩ до такава степен, че е наречен „американски катар“. Американските лекари обявяват PNDS за най-честата причина за кашлицата, а диагнозата се поставя на основата на отговора на лечение със седиращи антихистамини и деконгестанти, но това не се приема от английските им колеги. През 2006 г. в САЩ предлагат терминът PNDS да се замени с UACS, но английските ОРЛ считат, че терминът риносинуит е по-опростен и по-подходящ, а ролята му в етиологията на ХК е дискутабилна. Според тях PNDS може да се дължи на хиперсекреторен фенотип, който се проявява при експозиция на респираторни алергени, иританти и патогени.

 

Ревизията на номенклатурата обаче не разрешава противоречието относно съществуването на този синдром и механизмите, чрез които той може да индуцира ХК. Други автори на базата на изследвания на пациенти с ринити и риносинуити също считат, че PNDS не е непосредствена причина за ХК. Според J. O’Hara и N. Johnes (2006) повечето пациенти с гнойна постназална секреция не се оплакват от ХК12. При изследване на 108 пациенти те установяват, че от ХК се оплакват основно болни с придружаваща белодробна патология и само 8% от тези без такава, независимо от наличния PNDS. H. Saleh et al (2009) също установяват, че кашлицата при пациенти с PNDS не винаги се повлиява от лечението на заболяванията на носа и синусите13.

 

Според J. Rimmer, J. Hellgren, R. Harvey (2015) стимулираната назална секреция не предизвиква симптомите на PNDS при пациенти с ринит14. Подобни симптоми се наблюдават само при здрави контроли. Авторите заключват, че други фактори, различни от засилената постназална секреция, обуславят симптомите на PNDS. Те предлагат алтернативна хипотеза, че усещането за PND се дължи на възпаление на лигавицата, което води до повишена чувствителност  към различни дразнители и кашлица. UACS може да се възприеме като етиологичен фактор при някои пациенти чрез предизвикване на хиперсензитивност, въпреки че механизмите остават неясни. Липсата на доказателства за ефективност на локално лечение предполага, че симптомите от ГДП са отражение на генерализирано възпаление на дихателните пътища вследствие на астма или рефлукс2.

 

Независимо от противоречията, ролята на заболяванията на носа, синусите и фаринкса в етиологията на ХК е безспорна. За потвърждаване или изключване на този етиологичен фактор е необходимо подробен преглед от ОРЛ, включително чрез ендоскопия на носа и назофаринкса, КТ на носа и синусите, алергологично тестуване, микробиологично изследване на секрета в назофаринкса и др.

 

Лечението варира в зависимост от причините.

 

При наличие на бактериална инфекция се прилага антибактериално лечение за различно дълъг период. Допълнително лечение с назални кортикостероиди, деконгестанти и антихистамини е от полза при хроничен риносинуит. Терапия със системни кортикостероиди, поради техните странични ефекти, се запазва за случаи с риносинуит с назална полипоза и/или риносинуити с изразена еозинофилия. В някои случаи на рефрактерен на консервативно лечение хроничен риносинуит е възможно да се наложи и оперативно лечение – функционална ендоскопична хирургия на синусите.  При алергичен ринит и риносинуит се използват антихистамини, назални стероиди, деконгестанти, имунотерапия.

 

Специално за случаите с PNDS редица автори препоръчват употреба на антихистамини от първа генерация поради техния седативен ефект върху рецепторите за кашлица15. Те считат, че ефектът от това лечение може да послужи и като диагностичен критерий за PNDS. Според WAO/ARIA не се препоръчва терапия с орални антихистамини или антилевкотриени при ринит поради малкия им ефект върху кашлицата. Интраназалните кортикостероиди подобряват кашличните симптоми при сезонен алергичен ринит, което се дължи на намалената постназална секреция и  възпалението на фарингеалната мукоза3.

 

През последните години в случаите със засилена постназална секреция се прилага и хирургично лечение, изразяващо се в аблация на задния назален нерв чрез изгаряне с лазер16, радиочестотна термокоагулация или криотерапия17,18. Резултатите, изразяващи се в статистически значимо намаление на постназалната секреция, са между 82 и 97%  подобрение16,18. Не са цитирани резултати, свързани с ХК.

 

ГЕРБ и в частност ЛФР е другата основна причина за кашлица в обсега на ОРЛ. Клиницистът трябва да има предвид ГЕРБ при всеки пациент с ХК, който не пуши, има нормална гръдна рентгенография, не е на ACE-инхибитор и няма постназална секреция. За ГЕРБ трябва да се мисли и при пациенти с астма с неалергична етиология и късно начало, които имат нощни пристъпи. Липсата на парене не трябва да изключва диагнозата19.

 

Патогенезата на ХК, причинена от ГЕРБ, се основава на езофагеално-трахеобронхиален кашличен рефлекс, предизвикан от киселинна експозиция в долната част на хранопровода и микро- и макроаспирация на езофагеално съдържимо (10 – 15% от случаите)20–23. Кашлицата от различен произход също може да предизвика рефлукс. Тя води до свързана с преглъщането релаксация на долния езофагеален сфинктер или временна релаксация на същия, която на фона на повишено трансдиафрагмално налягане да даде рефлукс. Рефлуксът чрез eзофагеално-трахеобронхиален рефлекс стимулира отново кашличен пристъп.

 

Повечето рефлукс предизвикани кашлични пристъпи са свързани с дистален, а не проксимален рефлукс. Кашлицата корелира с дистални, а не проксимални експозиции на киселина. В тези случаи по-често се намира дистален езофагит, а ларингоскопски и бронхоскопски рядко се откриват следи от киселинно предизвикано увреждане25–26. Диагнозата, от гледна точка на ОРЛ, се поставя чрез ларингоскопия и фиброларингоскопия. Наличието на еритема и хипертрофия в аритеноидната и интераритеноидната област и ларингеалната повърхност на епиглотиса, оток на истинските гласни гънки, грануломи и контактни язви на гласните гънки предполагат до голяма степен ЛФР24–26. Сборът от тези ларингеални патологични промени обуславя т.нар. Reflux Finding Score.

 

Резултат от него над 11 се счита за патогномоничен за ЛФР27–28. Ларингоскопска картина с натрупана секреция в задните отдели на глотиса и наличие на оток на интераритеноидното пространство, считащ се за достоверен диагностичен белег за наличие на ЛФР, не се среща толкова често в ежедневната практика, тъй като промените в ларинкса и фаринкса могат да се дължат не само на директно дразнене със стомашен сок, но и от неговите изпарения (Фиг. 1)29. Много по-често се среща възпаление, еритема, оток на аритеноидите и хипертрофични промени по ларинкса, както са показани на Фиг. 229.

 

 

 

Фиг. 1

 

 

 

Фиг. 2

 

 

Останалите методи за диагностика са повече обект на гастроентерологията: рН-метрия на хранопровода, манометрия на хранопровода, измерване на дебелина на стената на хранопровода чрез високочестотно интралуминално ултразвуково изследване. 24 часовата рН-метрия на хранопровода е златен стандарт за диагноза на ГЕРБ, но в клиничната практика изчезването на симптомите след 3-месечно лечение с инхибитори на протонната помпа 2 пъти дневно се счита като достоверен тест.

 

Емпирична терапия с инхибитори на протонната помпа е оправдана и по-евтина в сравнение с провеждане на диагностичните тестове и последващо лечение30. Tази практика за лечеие на ХК с PPI е възприета в целия свят и се използва както от общопрактикуващи лекари, така и от УНГ специалисти и пулмолози. Нейната целесъобразност обаче се поставя под съмнение през последните години, след като се извършиха редица проучвания и метаанализи, при които е направено сравнение на резултатите от лечението с ИПП и плацебо.

 

Те показаха, че липсва статистически достоверна разлика за подобряване на симптоматиката при ГЕРБ при лечение с PPI в сравнение с плацебо31,32,33. Това намери отражение и в променените препоръки за лечение на ХК, отразени в консенсуса на ERS от 2019 г.2.

 

 

Табл. 1

 

Находка Оценка
Субглотисен оток 2 = има   0 = няма
Вентрикуларна облитерация 2 = частична.  4 = пълна
Еритем/ хиперемия 2 = само на аритеноидите.  4 = дифузна
Оток на гласните връзки 1 = лек.  2 = умерен.  3 = тежък.  4 = полипоиден
Дифузен оток на ларинкса 1 = лек.  2 = умерен.  3 = тежък.  4 = обструктивен

 

 

Съгласно консенсуса на ERS, за стартиране на медикаментозното лечение на ХК при ГЕРБ или ЛФР се препоръчват алгинатите, като напр. гавискон2. Лечението с инхибитори на протонната помпа (PPI) следва да се запази за случаите с изяснена диагноза и хиперацидитет (pH < 4), където ефективността е най-голяма.

 

Докато при ГЕРБ симптомите на езофагита могат да се контролират и с еднократно приемане на инхибитор на протонната помпа, за потискането на симптомите при ЛФР е необходимо двукратно приемане на препарата поради по-голямата уязвимост на лигавицата на ларинкса и фаринкса, в сравнение с тази на хранопровода.

 

Нещо повече, подобрението на симптоматиката при ГЕРБ може да настъпи бързо след започване на PPI терапията, докато за изчезването на симптомите при ЛФР е необходимо няколкомесечно лечение. Поради по-тежкото увреждане на лигавицата на ларингофаринкса в сравнение с тази на хранопровода, лечението на ЛФР трябва да е по-агресивно и по-продължително.

 

Препоръките за лечение на хиперсензитивната кашлица са използване на невромодулатори като прегабалин, габапентин, трицицлични невромодулатори и опиати. Тази препоръка се основава на високите стойности на подобрение при употреба на тези лекарства, но са ограничени от страничните им ефекти. Поради това те трябва да се употребяват в по-ниски дози от тези за лечение на невропатната болка2. Ролята на оториноларинголога в тези случаи е ограничена и при диагностициране на подобни пациенти е добре да се търси консултация с други специалисти.

 

ХК е симптом на заболявания на горните и долните дихателни пътища и ГЕРБ. Тя е обект на диагноза и лечение на редица специалисти като пулмолози, алерголози, гастроентеролози, специалисти по образна диагностика.

 

Ролята на ОРЛ е изключително важна при диагнозата и лечението на възпалителните процеси на ГДП (PNDS или UACS) и ларинго-фарингеалните прояви на ГЕРБ. Въпреки някои по-нови разбирания за естеството на ХК, като например за хиперсензитивността на невралните пътища и подлагането на съмнение на етиологичната роля на ГДП (PNDS или UACS) и ларинго-фарингеалните прояви на ГЕРБ като основни етиологични фактори, участието на УНГ специалиста в поставяне на диагноза и стартиране на лечение не се е променила, в сравнение с изразените в предишни публикации становища (34, 35).

 

При суспекция за PNDS или UACS се започва лечение с антихистамини от първа генерация, деконгестанти и назални кортикостероиди, което в зависимост от отговора може да бъде променено и адаптирано към патологичното състояние. Ако се подозира, че ХК се дължи на ЛФР или ГЕРБ, се започва терапия с алгинати и инхибитори на протонната помпа и Н2 блокери при хиперацидитет за период от 2-3 месеца. При добър отговор терапията се прецизира и остава като поддържащо лечение.

 

Мултидисциплинарният характер на ХК изисква тясно сътрудничество между отделните специалности с оглед на точната диагноза и казуално лечение и в този процес оториноларингологът има съществена роля.

 

 

Литература:

 

  1. Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1981; 123 (4 Pt1): 413 – 417.
  2. Morice AH, Millqvist E, Bieksiene K, et al. ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children. Eur Respir J 2020; 55: 1901136. doi: 10.1183/13993003.01136 – 2019
  3. Rouadi et al. World Allergy Organization Journal (2022) 15:100649
  4. Roe NA, Lundy FT, Litherland GJ, et al.. Therapeutic targets for the treatment of chronic cough. Curr Otorhinolaryngol Rep 2019; 7: 116 –128. doi: 10.1007/s40136-019-00239-9.
  5. Morice А.,  DicpinigaitisP.,  McGarvey L., and  Birring S. Chronic cough: new insights and future prospects. Eur Respir Rev. 2021 Dec 31; 30(162): 210127.
  6. Chung KF,McGarvey L, Mazzone S. Chronic cough and cough hypersensitivity syndrome. Lancet Respir Med. 2016; 4 (12): 934 – 5.
  7. Simpson CB, Amin MR. Chronic cough: state-of-the-art review. Otolaryngol Head Neck Surg. 2006 Apr. 134 (4): 693 – 700
  8. Irwin R.S., ZawackiJ.K, Curley F.J. et al. Am Rev Respir Dis, 1989; 140: 1294 – 1300
  9. Morice, AH. “Post-nasal drip syndrome–a symptom to be sniffed at?”. Pulmonary pharmacology & therapeutics 2004; 17 (6): 343 – 345.
  10. Петрова Д, Георгиев О.Хронична кашлица: етиология, диференциална-диагноза, най-чести заболявания. Алгоритъм за поведение. In Spiro 2010, 2. Най-доброто от III Конгрес на БДББ.
  11. Sanu A., Eccles R. Postnasal drip syndrome. Two hundred years of controversy between UK and USA. Rhinology. 2008 Jun; 46 (2): 86 – 91.
  12. O‘Hara J, Jones NS.“Post-nasal drip syndrome“: most patients with purulent nasal secretions do not complain of chronic cough. Rhinology. 2006 Dec; 44 (4): 270 – 273.
  13. Saleh H., Torrego A., Arbery J., MacKay I.,DurhamS.R. , Kian Fan Chung  K. Postnasal drip and chronic cough: An open interventional study Patricia Macedo. Respiratory Medicine (2009) 103, 1700 – 1705
  14. Rimmer J.,  Hellgren J., Harvey R. Simulated postnasal mucus fails to reproduce the symptoms of postnasal drip in rhinitis but only in healthy subjects. Rhinology 2015; 53: 129 – 134
  15. Benich JJ, Carek PJ. Evaluation of the patient with chronic cough. Am Fam Physician. 2011 Oct 15; 84 (8): 887 – 92
  16.  Krespi Y ,  Wilson  K, Victor Kizhner V.Laser ablation of posterior nasal nerves for rhinitis. Am J Otolaryngol. 2020 May-Jun; 41(3): 102396
  17. Elwany S, Mandour Z, Ibrahim A, Bazak R.Nasal Reactivity After Radiofrequency Ablation ofPeripheral Branches of Posterior Nasal NerveTurk Arch Otorhinolaryngol 2022; 60 (4): 181 – 187
  18.  Do Hyun Kim et al. An indirect comparative analysis of two posterior nasal nerve ablation techniques for treating chronic rhinitis: A systemic review and meta-analysis. American Journal of Otolaryngology, Volume 45, Issue 2, March–April 2024, 104130
  19. Irwin RS, French CL, Curley FJ, Zawacki JK, Bennett FM. Chronic cough due togastroesophageal reflux. Clinical, diagnostic, and pathogenetic aspects. Chest 1993; 104 (5): 1511 – 1517.
  20. Ing AJ, Ngu MC, Breslin AB. Chronic persistent cough and gastrooesophageal reflux. Thorax 1991; 46 (7): 479 – 483.
  21. Irwin RS, Madison JM, Fraire AE. The cough reflex and its relation to gastroesophageal reflux. Am J Med 2000 ; 108 (Suppl 4a): 73S – 78S.
  22. Ruth M, Carlsson S, Mansson I, Bengtsson U, Sandberg N. Scintigraphic detection of gastropulmonary aspiration in patients with respiratory disorders. Clin Physiol 1993; 13 (1): 19 – 33.
  23. Hogan WJ, Shaker R. Supraesophageal complications of gastroesophageal reflux. Dis Mon 2000; 46 (3): 193 – 232.
  24. Koufman JA, Wiener GJ, Wallaceu CWC, Castell DO. Reflux laryngitis and its sequelae: the diagnostic role of ambulatory 24-hour monitoring. J Voice 2: 78 – 79, 1988.
  25. Koufman JA. The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD): a clinical investigation of 225 patients using ambulatory 24-hour pH monitoring and an experimental investigation of the role of acid and pepsin in the development of laryngeal injury. Laryngoscope 101 (4 pt 2 Suppl53): 1 – 78, 1991.
  26. Koufman J, Sataloff RT, Toohill R. Laryngopharyngeal reflux: consensus conference report J Voice 10 (3): 215 – 216, 1996.
  27. Belafsky PC, Postma GN, Koufman JA. The validity and reliability of the reflux finding score (RFS).Laryngoscope 2001a; 111: 1313 – 1317.
  28. Belafsky PC, Postma GN, Koufman JA. Laryngopharyngeal reflux symptoms improve before changes inphysical findings. Laryngoscope, 2001b; 111: 979 – 981.
  29. Brar S, et al.Ear, nose and throat (ENT)manifestations and complications of reflux, Frontline Gastroenterology 2022; 13: e57 – e64. doi:10.1136/flgastro-2022-102184.
  30. Williams RBH, Ali GN, Wallace L, Wilson JS, DeCarle DJ, Cook SJ. Esophagopharyngeal acid regurgitation: dual pH monitoring criteria for detection and insights into its mechanisms. Gastroenterology. 1999; 117: 1051 – 1062.
  31. Lechien JR, Saussez S, Schindler A, et al. Clinical outcomes oflaryngopharyngeal reflux treatment: a systematic review and metaanalysis. Laryngoscope 2019; 129: 1174 – 1187.
  32. O‘Hara J, Stocken DD, Watson GC, et al. Use of proton pumpinhibitors totreat persistent throat symptoms: multicentre, doubleblind, randomised, placebo controlled trial. BMJ 2021; 372: m490
  33. O’HaraJ, et al.Use of proton pump inhibitors to treat persistent throat symptoms: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial. BMJ 2021; 372: m4903 | doi: 10.1136/bmj.m4903
  34. Бенчев Р. Хронична кашлица и екстраезофагеални симптоми при ГЕРБ – ролята на оториноларинголога в тяхната диагноза и лечение, In Spiro, Брой № 2 (26) / юни 2014.
  35. Бенчев Р. Кашлицата през погледа на оториноларинголога, In Spiro, Брой № 3 (36) / юни 2016.

 

Вашият коментар