Смисъл на броя: ХОББ – еозинофилен тип. Клинична характеристика и поведение

Брой № 2 (80) / април 2025, Нови медикаменти в пулмологията

Използвани съкращения:

 

БФ – белодробна функция

ДН- дихателна недостатъчност

ДП – дихателни пътища

ЕКЦ – екзацербациите

ХОББ – хронична обструктивна белодробна болест

 

 

ХОББ е болест с нарастваща значимост в световен мащаб. Според последната дефиниция на един от основните международни документи – Глобална Инициатива за ХОББ (GOLD) – от 2025 г., ХОББ се дефинира като хетерогенна белодробна болест, протичаща с клинични симптоми (задух, кашлица, експекторация и/или екзацербации), които са резултат от патологични процеси в дихателните пътища (ДП) (бронхити, бронхиолити) и/или алвеолите (емфизем) и водят до постоянно, често прогресиращо във времето ограничение на въздушния поток1.

 

ХОББ е резултат от въздействието на околната среда върху ДП, което протича с персистиращо възпаление и/или алвеоларна деструкция, причинени от различни инхалаторни нокси, най-често цигарен дим, но и битови замърсявания на въздуха, прах и химически агенти. Възпалителният процес води до ремоделиране на ДП с увреждане на бронхиалния епител, усилена секреция на мукус, бактериална инфекция и/или колонизация, но ХОББ е свързан и с деструктивни промени на увреждане и загуба на алвеоли, хиперинфлация, и емфизем, все промени, водещи до прогресивна дихателна недостатъчност (ДН) (Фиг. 1)2. Тези процеси се развиват на определен генетичен терен. ХОББ се разглежда и като системна болест, която е съпътствана от редица придружаващи болести, които допълнително влошават качеството на живот и водят до неговата прогресия. Постбронходилататорната обструкция (ФЕО1/ФВС< 0.7) е есенциална за поставяне на диагнозата ХОББ. Тежестта на болестта се определя не от редукцията на функционалния капацитет (ФЕО1), а от тежестта на задуха и честотата и тежестта на екзацербациите (ЕКЦ)1,3. ЕКЦ на ХОББ се свързват с остро настъпващо влошаване на симптомите, което налага допълнително лечение, и лежат в основата за прогресията на заболяването4.

 

 

Фиг. 1. Механизми на структурно моделиране при ХОББ2

 

 

Освен от добре известните причини като бактериални и вирусни инфекции, прахови частици и иританти, обострянията могат да се предизвикат и от други независими фактори, като скорошни екзацербации, депресия, тежка диспнея, рефлукс, придружаващо сърдечносъдово заболяване и не на последно място повишение на неутрофилни и еозинофилни клетки в кръвта5. Обострянията водят до спираловидно влошаване на белодробната функция (БФ), физическото и ментално здраве, качеството на живот и предизвикват нови ЕКЦ и смърт (Фиг. 2). Особено внимание напоследък се отделя на завишените стойности на еозинофилите в кръвта, които се считат за основен независим рисков фактор за тежки, налагащи хоспитализация ЕКЦ.

 

 

Фиг. 2. Спирала на ХОББ екзацербациите5

 

 

Възможностите за фармакологична намеса и превенция на ЕКЦ на ХОББ е една от най-горещите теми в последните няколко години и стана цел на нарастващ брой научни проучвания. Разглеждането на ХОББ не може да бъде направено без да се обърне внимание на концепцията и терминологията за хроничните обструктивни белодробни болести като цяло, която се променя непрекъснато в последните десетилетия и е непрестанно във фокуса на пулмологичната общност. Новото време на „прецизната и индивидуална терапия“ стои все повече в основата на диагностичните и терапевтични стратегии и изисква все по-добро познаване на индивидуалните биологични механизми (ендотипи) и на клиничните, лабораторни, структурни маркери (клинични фенотипи) на отделните болести, протичащи с хронична обструкция в бронхиалното дърво. Това разбиране стои вече в основата на индивидуализирания терапевтичен подход както при пациентите с изолирана клинична проява на ХОББ и при тези с бронхиална астма (БА), така и за пациентите с клинична картина и на двете болести (overlap). Интересът към последната група доведе до въвеждане през 2017 г. на термина ACO (Asthma COPD Overlap) от Американското пулмологично дружество (American Thoracic Society and National Heart, Lung, and Blood Institute)6. Терминът се въведе като понятие, което повече обединява клиничните характеристики на двете болести ХОББ и БА, отколкото да представлява самостоятелна нозологична единица. АСО се появи като продължение на много дискутирания и не особено добре приет синдром на припокриване на ХОББ и БА (ACOS – Asthma COPD Overlap Syndrome), предложен през 2015 г. Според последното публикувано становище на GOLD 2025 и GINA 2024, ХОББ и БА се дискутират като две отделни болести, които като такива могат да съществуват едновременно1-7.

 

Сходната клиника прави трудно различаването на някои атипични протичания, като например нелекувана БА с фиксирана обструкция, водеща до ремоделиране на ДП или ХОББ с по-късно появила се атопия. Затова в клиничната практика фокусът се поставя върху правилното фенотипизиране на болестта, което недвусмислено ще доведе до правилно лечение, като при припокриващо клинично протичане изисква включване на инхалаторен кортикостероид в терапевтичната система.

 

ХОББ и БА са отдавна разпознати като възпалителни болести и това е включено в техните дефиниции1-7. И ако в последните 10 години започнахме по-добре да разбираме биологичните механизми, лежащи в основата на тежката астма и да прилагаме биологична терапия, то следващите 10 години вероятно ще бъдат посветени на ХОББ. Днес категорично преминаваме от ерата на ХОББ клинични фенотипи blue bloater (преобладаващ хроничен бронхит) и pink puffer (преобладаващ емфизем), към определяне на ендотипи на хроничното възпаление при болестта. Възпалителният процес при ХОББ е доста по-комплексен в сравнение с БА, защото, както споменахме вече, той е хетерогенен и комплексността на имунната каскада е в отговор на различни рискови фактори от външната среда, като тютюнопушене, замърсяване на въздуха, алергени, бактерии и вируси на база определен генетичен терен8.

 

Макар и не добре изучен, той се свърза с нарушение на баланса протеази-антипротеази (увеличена секреция на протеази от нарушения епител, което води до тъканна деструкция) и с оксидативен стрес (частици, които предизвикват инфламация в епитела, последвана от каскада на възпаление, която сама по себе си води дo автоинфламаторни процеси). Напредване тежестта на ХОББ корелира с увеличение на количеството на инфламаторни клетки в ДП. Това важи за всички типове клетки – от неутрофили, до макрофаги и еозинофили и в крайните стадии лимфоцити9.

 

Патобиологичните процеси на възпаление са представени схематично на фиг. 3.

 

 

 

Фиг. 3. Т2 и Т1 инфламаторно възпаление10 

 

 

Основният тип възпаление при ХОББ е не-Т2 (non-T2 или Т1) или още наречено неутрофилно възпаление. Неутрофилното възпаление се свързва с експозиция на тютюнев дим, въздушни частици и замърсители от околната среда, оксиданти, които водят до разрушаване на ДП, дисбактериоза, чести инфекции и/или бактериална колонизация. Отключва се инфламаторната каскада със секреция на цитокини като TNF-alpha ( Tumor Necrosis Factor alpha) IL-1β, IL-6, IL-8 и IL-17. Процесът е свързан с привличане на неутрофили, превръща се с автоинфламаторен и резултира в прогресиране на болестта8. Наличието на неутрофилно възпаление е свързано с рецидивиращи бактериални инфекции и като правило не дава добър отговор на кортикостероидна терапия11. Т2 възпалението при ХОББ има спорна честота около 10-40%11. То не е идентично на това при БА, макар и да е свързано с еозинофилия. От проучванията върху БА е известно, че процесите са резултат от алергенна сенсибилизация и диференциация на Т2 клетките, които секретират цитокините IL-5, IL-4, IL-13. IL-5 e цитокин, който определя зреенето на еозинофилните клетки в костния мозък и осигурява еозинофилния трафик към белия дроб. IL-4 и IL-13 определят секрецията на имуноглобулин E от B-лимфоцитите. Патофизиологично тези процеси водят до нарушаване бариерната епителна функция, пролиферация на Гоблетови клетки и продукция на мукус, ремоделиране на бронхиалната мускулатура, фиброзиране и таксис на еозинофилни клетки в белодробния паренхим12. Клинично се изразява в персистиращи симптоми на задух и хронична влажна кашлица, отбелязва се акселериращ спад в БФ (ФЕО1) и се свързва с чести, предимно тежки ХОББ ЕКЦ по Т2 инфламаторната верига. Тази група пациенти се повлияват добре на кортикостероидна терапия11. Тук е важно да се отбележи, че между тези две каскади има известно припокриване и то е свързано с клетки на бронхиалния епител, наречени алармини (alarmins), които секретират цитокините като IL-25, IL-33 и TSLP (Thymic Stromal Lymphopoetin), молекули, които вече са обект на много проучвания8-10. Особено голям интерес предизвиква IL-33, който в активната си оксигенирана форма IL-33ox има ефект върху продукцията на мукус, а в редукционната си форма като IL-33red таргетира веригата на Т2 възпаление (Фиг. 4)8.

 

 

Фиг. 4. Каскада на IL-3310 

 

 

За да направим още по-комплексна тази дискусия, трябва да отбележим една малка субгрупа сред пациентите с ХОББ, тези с повишен брой еозинофили в кръвта.

 

При тези пациенти възпалителните процеси протичат сходно на БА по типа Т2 възпаление и се разглеждат като „еозинофилен ХОББ“ или „ХОББ с еозинофилия в кръвта“, а не като БА11. Проучвания показват, че еозинофилия над 0,25 cells/microL е свързана и с повишена еозинофилна инфламация в белия дроб, която се доказва с еозинофилия храчка (>3%). При тези пациенти болестта протича с по-чести ЕКЦ поне 2 средно тежки ЕКЦ или 1 тежка, налагаща хоспитализация. Те успешно се лекуват с кортикостероиди, както инхалаторни, така и системни11. Биомаркери на еозинофилната инфламация при ХОББ са еозинофилията в кръвта в стойности, равни и над 300 cells/microL и белодробната еозинофилия. Маркер на еозинофилното белодробно възпаление е еозинофилия в храчка >3%11. Изследването на храчка е златен стандарт за периферна еозинофилия, но трудоемко, затова в клиничната практика се замества от измерване на количеството издишан NO (FeNO). На фиг. 5 е представено ново проучване сред датската популация от 2024 г., което показва значителен спад в БФ (ФЕО1) при повишени Т2 биомаркери (еозинофилия в кръвта > 300 cells/microL и FeNO >20 ppb), като най-голям е спадът, когато и двата биомаркера са завишени13.

 

 

Фиг. 5. Еозинофилия 300 cells/microL и FeNO >20 ppb са свързани с ускорено темпо на спад във ФЕО113

 

 

Фенотипизацията на ХОББ вече се наложи като част от диагностичния процес.

 

В документа Глобална инициатива за ХОББ GOLD 2025 се препоръчва при еозинофилия над 300 cells/microL да се добави инхалаторен кортикостероид към двойна бронходилатираща терапия с цел да се предотвратят ЕКЦ1. Групата пациенти, които остават рефрактерни на тройна инхалаторна терапия, са изложени на риск от бърза прогресия на болестта и риск от многократни перорални стероидни курсове, лечение с известни странични ефекти за много органи и системи (вторична хипертония, диабет, катаракта, остеопороза, мускулна слабост, затлъстяване). Търсенето на възможности за лечение на тези пациенти отвори вратата за биологична терапия при ХОББ. Биологичните лекарства са моноклонални антитела (имуноглобулин G), които имат насоченост (таргет) към участниците в имунологичното възпаление – клетки, техните рецептори, медиатори и цитокини, с което се цели прекъсване веригата на увреждане на ДП. Търсенето на ефективни молекули започна с познатите блокери на Т2 възпаление, които са вече доказали добра поносимост и терапевтичен ефект при лечение на тежка БА (Фиг. 6).

 

 

Фиг. 6. Контролни рандомизирани проучвания за биологична терапия таргетиращи Т2 инфламаторна верига при ХОББ 2012 – 2026 г.

 

 

За съжаление клиничните проучвания с Mepolizumab (anti-IL5) и Benralizumab (anti-IL 5R) не отговориха на очакванията. METEX и METREO (NCT021005948/NCT02105961) бяха пионерите в изследователската дейност на биологичните терапии за ХОББ. Те са първите две паралелни, 3 фазови, контролно рандомизирани проучвания за ефекта на anti-IL-5 (Mepolizumab) при пациенти с чести ЕКЦ на ХОББ на тройна инхалаторна терапия. Mepolizumab е моноклонално антитяло, което се свързва с IL -5 и възпрепятства зреенето на еозинофилите и излизането им в периферната кръв. Резултатите показаха известна редукция на ЕКЦ (18-20%) в групата с терапия Mepolizumab в сравнение с контролната група, но тя се отчете като недостатъчна. Тук трябва да се отбележи, че една малка група пациенти, тези с най-изразена еозинофилна инфламация, все пак даде добър отговор, но недостатъчен на фона на цялото проучване14. Това наложи по-добра селекция и терапията с Mepolizumab продължава в MATINEE (NCT04133909)15. Очаква се резултатите от MATINEE и RESOLUTE (NCT0405364) да излязат след около година, но в предварителните публикации се съобщава, че се очаква ефект от anti-IL516. Блокерът на рецепторите на IL-5 Benralizumab (anti-IL-5R) беше изследван в проучванията GALATHEA (NCT02138916) и TERRANOVA ( NCT02155660 ) с незадоволителен ефект и почти еднаква редукция на ЕКЦ и в таргетната, и в контролната група. Единственото моноклонално антитяло, показало ефективност в намаляване честотата на ЕКЦ при ХОББ и одобрено за биологично лечение на ХОББ, е Dupilumab. Терапията е въведена в САЩ и някои европейски страни.

 

Dubilumab е моноклонално антитяло (IgG4) срещу алфа рецептор на IL-4 (anti- IL4α), което блокира секрецията на IL-4 и IL-13 и така възпрепятства навлизането на еозинофили в белия дроб и води до значително намаляване на белодробното Т2 възпаление. Ефектът се измерва в спад на FeNO. Възможно е да се отчете временно и краткотрайно увеличение на еозинофилните клетки в кръвта. Dupilumab се аплицира подкожно всяка втора седмица 300 mg от самите пациенти в домашни условия, като само първата доза 600 mg се поставя в лечебно заведения под наблюдение, тъй като при всички представители на биологичната терапия има риск от анафилактичен шок (<0,01%). Чести странични ефекти са локални реакции на мястото на убождане, преходна еозинофилия, конюнктивити, артралгии (1-10%). Две са клиничните проучвания, които показаха ефект от терапията с Dupilumab: BOREAS (CT03930732 ) и NOTUS (NCT04456673).

 

BOREAS е контролно рандомизирано проучване на 939 пациенти с еозинофилен ХОББ (еозинофилия над 300 cells/microL). Допълнителната селекция изисква анамнеза за тютюнопушене и хроничен бронхит в поне 3 месеца в преходната година, ФЕО1 < 70% и чести (над 2 средно тежки или 1 тежка) ЕКЦ на фона на тройна инхалаторна терапия. Участници с анамнеза БА са изключени. Пациентите са сляпо рандомизирани в две групи и получават Dupilumab 300 мг подкожно всяка втора седмица и плацебо. Проучването показа 30% редукция на ЕКЦ на ХОББ, леко подобрение на преброходилататорната БФ след 52 седмици (ФЕО1 + 150 ml за Dupilumab / + 70 ml за плацебо групата) и подобрение на клиничните симптоми. Съответно субгрупата с най-висока еозинофилия и най-висока FeNO фракция (>20 ppb) показа статистически по-голяма редукция в честотата на ЕКЦ17.

 

NOTUS е контролнo рандомизирано проучване с Dupilumab в същите дози на 935 пациенти със същите инклузионни критерии. Изследването не показва сигнификантна разлика в честотата на ЕКЦ, подобрение в БФ, без разлика в клиничните симптоми18.

 

Неизвестните са още повече в полето на Т1 възпаление.

 

Разработват се различни молекули все още в проучвания във фаза 1 или 2. Резултатите се очакват най-рано през 2026 г. Интересът тук е насочен към каскадата на така наречените алрмини (alarmins), които се предполага, че участват в двата типа възпаление и очакванията са блокиране на двете каскади (Т1 и Т2). Разработват се молекулите срещу епителните цитокини IL-33 и TSLP (thymic stromal lymphopoetin). Както вече се спомена интересът към IL-33 е особено голям (Фиг. 7).

 

 

Фиг. 7. Контролни рандомизирани проучвания за биологична терапия таргетиращи не-Т2 възпаление при ХОББ 2012-2026 г.

 

 

ITEPEKIMAB, моноклонално антитяло срещу IL-33 (anti-IL-33), което е доказало ефекта си при лечение на тежка БА има вероятно потенциал и в терапията на ХОББ. Фаза 2 на проучването с него доказва ефект върху честотата на ЕКЦ и подобряване БФ при бивши пушачи19. Друга anti-IL-33 молекула е ASTEGOLIMAB, която блокира СТ2 рецепторите, но засега без сигнификантно значим ефект20.

 

Проучването COURSE с anti-TSLP (TEZEPILUMAB) засега е също с незначителна редукция на ХОББ обострянията21.

 

Целта на всеки лекар е чрез проведената терапия да осигури на своя пациент с ХОББ най-доброто качество на живот и минимален брой ЕКЦ. Подходът при това лечение става все по-индивидуален. Фокусирани върху новите препоръки, не трябва да забравяме, че борбата с тютюнопушенето, физическата активност, рехабилитацията, ваксинациите, профилактиката и лечението на придружаващите болести имат доказан ефект и стоят преди фармакологичната терапия.

 

Заключителни послания към клиничната практика

  • Еозинофилите вероятно са сурогатен маркер на два различни процеса при ХОББ и при БА. Това изглежда все повече отдалечава двете болести едно от друго.
  • Индивидуалната терапия има успех, ако пациентите са правилно фенотипизирани.
  • Фенотипизирането включва и измерване на FeNO, нещо, което досега беше приоритет предимно за БА.
  • Dupilumab в момента е единственото моноклонално антитяло, доказало ефективност за превенция на екзацербациите при ХОББ.
  • Този кратък преглед на биологичната терапия за ХОББ може би само след година ще има историческо значение, поради активната научно-изследователска дейност в тази насока. Фокусът в по-далечно бъдеще вероятно ще бъде насочен и към терапии, насочени към възпалението в ранните стадии на ХОББ и ще целят запазване на белодробната функция и намаляване на симптомите. Това ще доведе до интерес към ранно поставяне на диагнозата ХОББ. Термини като ранен ХОББ (pre-COPD), PRISm (Preserved Ratio Impaired Spirometry) и увреда на малките дихателни пътища (Small Airways Damage – SAD) вероятно ще влязат в ежедневието на пулмолога.
  • Ранната диагноза ХОББ в бъдеще вероятно ще се поставя с белодробна осцилометрия (Impulse Oscillometry – IOS), а не със спирометрия.

 

 

Литература

 

  1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [Internet]. [cited 2025 Apr 29]. Available from: https://goldcopd.org/2025-gold-report/.
  2. Stolz D, Mkorombindo T, Schumann DM, et al. Towards the elimination of chronic obstructive pulmonary disease: a Lancet Commission. Lancet 2022; 400: 921–972.
  3. Agustí A, Melén E, DeMeo DL, et al. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: understanding the contributions of gene–environment interactions across the lifespan. Lancet Respir Med 2022; 10: 512–524.
  4. Suissa S, Dell’Aniello S, Ernst P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax 2012; 67: 957.
  5. Hurst JR, Skolnik N, Hansen GJ, et al. Understanding the impact of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations on patient health and quality of life. Eur J Intern Med 2020; 73: 1–6.
  6. Woodruff PG, Berge M van den, Boucher RC, et al. American Thoracic Society/National Heart, Lung, and Blood Institute Asthma–Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Workshop Report. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196: 375–381.
  7. Global Initiative for Asthma [Internet]. [cited 2025 Apr 29]. Available from: https://ginasthma.org.
  8. Brightling C, Greening N. Airway inflammation in COPD: progress to precision medicine. Eur Respir J 2019; 54: 1900651.
  9. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The Nature of Small-Airway Obstruction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2004; 350: 2645–2653.
  10. Ricciardolo FLM, Guida G, Bertolini F, et al. Phenotype overlap in the natural history of asthma. Eur Respir Rev 2023; 32: 220201.
  11. Singh D. Blood Eosinophil Counts in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Biomarker of Inhaled Corticosteroid Effects. Tuberc Respir Dis 2020; 83: 185–194.
  12. Aghapour M, Raee P, Moghaddam SJ, et al. Airway Epithelial Barrier Dysfunction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Role of Cigarette Smoke Exposure. Am J Respir Cell Mol Biol 2018; 58: 157–169.
  13. Çolak Y, Afzal S, Marott JL, et al. Type-2 inflammation and lung function decline in chronic airway disease in the general population. Thorax 2024; 79: 349–358.
  14. D. PI, Pascal C, J. CG, et al. Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2017; 377: 1613–1629.
  15. Pavord I, Jackson DJ, Korn S, et al. Clinical trial design of biologic therapies in COPD: MATINEE study of mepolizumab. Airw Pharmacol Treat 2024; : PA4789.
  16. Efficacy and Safety of Benralizumab in Moderate to Very Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) with a History of Frequent Exacerbations – RESOLUTE [Internet]. [cited 2025 Apr 29]. Available from: https://www.astrazenecaclinicaltrials.com/study/D3251C00014/.
  17. Bhatt SP, Rabe KF, Hanania NA, et al. Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation Indicated by Eosinophil Counts. N Engl J Med 2023; 389: 205–214.
  18. Bhatt SP, Rabe KF, Hanania NA, et al. Dupilumab for COPD with Blood Eosinophil Evidence of Type 2 Inflammation. N Engl J Med 2024; 390: 2274–2283.
  19. Rabe KF, Celli BR, Wechsler ME, et al. Safety and efficacy of itepekimab in patients with moderate-to-severe COPD: a genetic association study and randomised, double-blind, phase 2a trial. Lancet Respir Med 2021; 9: 1288–1298.
  20. Yousuf AJ, Mohammed S, Carr L, et al. Astegolimab, an anti-ST2, in chronic obstructive pulmonary disease (COPD-ST2OP): a phase 2a, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med 2022; 10: 469–477.
  21. Singh D, Bafadhel M, Brightling CE, et al. Tezepelumab in Adults With Moderate to Very Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Efficacy and Safety From the Phase 2a COURSE Study. A101 FULL Met JACKET Target COPD CHRONIC Airw Dis 2024; : A2782–A2782.

 

Вашият коментар