Синдром на комбинирана белодробна фиброза и емфизем

Съществуват все повече клинични, образни и хистологични данни, доказващи съвместното съществуване на белодробен емфизем и белодробна фиброза при един и същи болен, възникнали в резултат на клиничен синдром, известен като комбинирана белодробна фиброза и емфизем (combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)¹. CPFE е една от свързаните с тютюнопушенето интерстициални белодробни болести (SRILD)².

Към тази група се отнасят десквамативната интерстициална пневмония (DIP), интерстициалната белодробна болест, свързана с респираторен бронхиолит (RB-ILD), белодробната лангерхансова хистиоцитоза и идиопатичната белодробна фиброза (IPF)².

Синдромът на CPFE се характеризира с емфизем, засягащ горните белодробни лобове, долнолобарна фиброза, както и нарушения на газовата обмяна. CPFE често се усложнява от белодробна хипертония, остро увреждане на белия дроб и белодробен рак³. CPFE синдромът обикновено се проявява при пациенти-пушачи и смъртността, свързана с това състояние, особено ако е налице пулмонална хипертония (ПХ), е значителна^4,5.

Този обзор има за цел да се представят етиологични фактори, клинични характеристики и насоки за лечение на CPFE синдрома.

До момента не е установен генетичен дефект, отговорен за повечето случаи на CPFE⁶. Най-голямо значение за развитието на синдрома има  тютюнопушенето. Експозицията на цигарен дим индуцира комбинация от белодробен емфизем и фиброза. Потенциална роля за развитието на емфизем и фиброза имат повърхностно активния протеин D, тумор-некротичен фактор-α (TNFα), IL-1β и неутрофилната еластаза, наблюдавани в различни животински модели⁷.

Последните проучвания на CPFE последователно показват силната връзка на синдрома с тютюнопушенето. От диагностицирани общо 607 пациенти с CPFE, 592 (98%) са били настоящи или бивши пушачи. Интерстициални белодробни промени, „видими” от високоразделителната компютърна томография (HRCT), са били описани  при 8 % в кохорта от 2416 пушачи⁸.

Изследванията на синдрома CPFE съобщават за преобладаващо засягане на мъжкия пол. Мъжкият превес на CPFE може да се обясни с по-голямата експозиция на цигарен дим при мъжете. При аутопсионно изследване на пушачи и непушачи тежестта на емфизема и белодробната фиброза корелира с нарастването на възрастта, като тютюнопушенето синергично допринася за това. Пулмоналната фиброза се свързва със скъсяване на теломеразната дължина, биологичен маркер на стареенето. Бъдещите изследвания на патогенезата на CPFE следва да включат оценка на проби от белодробна тъкан за биологични маркери на стареенето, като дължината на теломерите⁶.

Хиперсензитивният пневмонит може също да протича едновременно с белодробна фиброза и емфизем⁹. В този случай емфиземът се описва в отсъствие на тютюнопушене. Емфиземът и интерстициалната белодробна болест могат да съществуват съвместно и при болести на съединителната тъкан, включително ревматоиден артрит и системна склероза¹⁰. Има данни за случай на пациент с CPFE синдром, с мутация на повърхностния протеин C, както и с положителни антинуклеарни антитела (ANA), което предполага потенциалния принос на тези нарушения в патогенезата на болест­та. Емфиземът възниква и при пациенти с азбестоза¹¹. При HRCT сканиране на такива болни емфиземът присъства в 10% до 36%, като е бил описан при непушачи. Емфизем и фиброза могат да се наблюдават едновременно след експозиция на въглищен прах, като степента на емфизема корелира пряко с размера на експозицията. Белодробната талкалоза също може да протича с емфизем и грануломатозна белодробна фиброза¹². Тези примери показват, че паралелно емфизем и белодробна фиброза могат да се появят в различни клинични условия.

Хистологично съвместното съществуване на белодробна фиброза и емфизем се появява за пръв път в литературата през 1970 г. В последствие откриването на компютърната томография през 90-те години на миналия век позволява образното признаване на съвместното съществуване на белодробна фиброза и емфизем².

Консенсусна дефиниция на CPFE синдрома не съществува. Терминът CPFE се използва за съвместното съществуване на всеки вид и степен на белодробен емфизем и наличието на установена с HRCT обикновена интерстициална пневмония/IPF , както и за всеки хистологично потвърден случай¹³.

Класифицирането на пациентите в групата на CPFE-синдрома е важно, защото тези болни имат различно протичане на болестта, различна смъртност в сравнение с болни, на които е установен само емфизем или само фиброза¹⁴.

Пациенти с CPFE-синдром се диагностицират чрез HRCT, показваща центрилобуларен, парасептален или смесен тип емфизем на горните белодробни зони и дуфузна паренхимна белодробна болест с периферна и базална локализация¹³(Фиг 1.). При някои пациенти може да се наблюдава и панлобуларен емфизем. Емфиземът обикновено се среща в горните белодробни лобове, предхождащ фиброзата на долните  лобове, както и при пациенти – настоящи или бивши пушачи, предимно мъже, с ясно изразен профил, характеризиращ се със запазени белoдробни обеми и значително намален дифузионен капацитет на въглеродния оксид (DLco)¹⁴. Други пациенти, при които тази диагноза трябва да се вземе под внимание, са тези със силно изразен задух и нормална или почти нормална спирометрия и тези с кислородни нужди, несъответстващи на резултатите от функционалното изследване на дишането. При тези случаи е уместно провеждането на образно изследване за установяване синдром на CPFE¹⁵.

Фиг. 1. Компютър-томографски образ на 66-годишен пациент с CPFE. Образното изследване показва наличие на центроацинарен и парасептален емфизем, тънкостенни були (а) и наличието на двустранни ретикуларни сенки в долните белодробни полета, както и наличието на тракционни бронхиектазии (b) ².

Kitagushi et al. установяват, че парасепталният емфизем е по-чест при пациенти с CPFE в сравнение с контролна група пациенти с ХОББ (33,3% срещу 8,5%)¹⁶. Cottin et al. наблюдават при 66% от пациентите с CPFE промени тип „пчелна пита” и ретикуларни сенки, както и области с промени тип матово стъкло. Наличието на промени тип матово стъкло предполага възможността за интерстициална белодробна болест и в тези случаи е уместно провеждането на белодробна биопсия. Белодробни възли също могат да бъдат открити при пациенти с CPFE, тъй като разпространението на белодробния рак при тази популация пациенти е високо¹⁷.

Cottin and al. след провеждането на мащабно многоцентрово проучване, съобщават, че групата пациенти с CPFE се характеризира клинично с честа поява на „велкро” аускултаторна находка, барабанни пръсти, запазени белодробни обеми и силно намален DLco³. Влошаване на газовата обмяна се наблюдава при пациенти с висока честота на ПХ, която е била налице при 47% от диагностицираните. Наличието на ПХ се очертава като основен рисков фактор за летален изход при тези болни³.

Патофизиологичните последици от CPFE синдрома включват запазени стойности на спирометричните показатели и белодробни обеми въпреки множеството рентгенографски дании за заболяване на белите дробове, както и значителното намаляване на дифузионния капацитет на въглеродния оксид (DLco). Средните стойности на виталния капацитет (ВК) и на тоталния белодробен капацитет (ТБК) най-често са в границите на нормата¹⁷.

Промените на белодробната функция във времето се различава при пациенти с изолирана идиопатична белодробна фиброза (IPF) в сравнение с пациенти с CPFE синдром. Akagi et al. съобщават, че пациенти с CPFE имат по-бавен спад във форсирания витален капацитет (ФВК) и DLco с течение на времето, отколкото пациенти с изолиран IPF. Тъй като спадът във ФВК и DLco са важни прогностични фактори за IPF, неустановяването на придружаващ емфизем може да доведе до грешки в прогнозирането¹⁷. Schmidt et al. установяват, че лонгитудиналният спад във ФЕО₁ е по-предсказуем показател за смъртност при пациенти с CPFE от други, отразяващи белодробната функция параметри¹⁸.

Смъртността при пациенти с CPFE е значителна. Средната преживяемост е в границите 2.1-8.5 години. Ако е налице ПХ, установена чрез дясна сърдечна катетеризация, едногодишната преживяемост е едва при 60% от пациентите¹⁹.

Фиг. 2. Компютър-томографски образ на 79-годишен пациент с CPFE, усложнен с белодробен карцином на левия бял дроб. A и B са компютър-томографски образи преди извършването на горна белодробна лобектомия, а C и D след нея. Два месеца по-късно пациентът развива интерстициална пневмония, появяват се нови дифузни двустранни сенки тип матово стъкло на фона на ретикуларни  и тип пчелна пита с предимно базално и периферно разположение (Е и F) ².

Мнението дали пациентите със синдром на CPFE имат по-лоша преживяемост в сравнение с болните с изолирана белодробна фиброза е противоречиво. Проучване на Mejla et al. установява по-лоша преживяемост в групата с емфизем и IPF в сравнение с групата с изолирана IPF²⁰. За разлика от резултатите на Mejla други проучвания са установили сравнима или по-добра преживяемост в CPFE кохорти в сравнение с групи с изолирана белодробна фиброза^21,22. В основата на тези противоречиви резултати могат да стоят включващите и изключващите критерии на проучванията, ретроспективният им дизайн, изборът на контролна група, както и влиянието на различните подтипове емфизем²³. Въпреки това, тези резултати повдигат въпроса дали пациенти с характеристика на CPFE синдром следва да бъдат включени в терапевтични проучвания за IPF¹⁹. Необходимо е по-добро разбиране на естествения ход на CPFE синдрома, основано на проспективни кохортни проучвания¹⁹. Анализът на подгрупите на завършили тестове с лекарствена терапия на IPF и класифицирането им според наличието или отсъствието на емфизем може да бъде информативно^24,25. По-чувствителни образни техники са необходими за диагностицирането на малки региони CPFE в най-уязвимите групи от населението.

Пулмонална хипертония (ПХ)

ПХ е добре описано усложнение на напредналата белодробна болест при пациенти с CPFE синдром²⁶. ПХ се среща сравнително често и протича по-тежко при пациенти с CPFE, отколкото при такива само с IPF. Cottin et al. докладват (след направена дясна сърдечна катетеризация), средно артериално налягане 40 мм Hg при пациенти с CPFE. Установяването на понижен сърдечен индекс < 2.4 л/мин/м² и повишено белодробно съдово съпротивление са предиктори на лоша средна преживяемост съответно 7.5 или 6.6 месеца. Медикаментозно лечение с бозентан, силденафил или инхалаторен илопрост не води до значим терапевтичен ефект. Кислородотерапията и белодробната трансплантация остават най-подходяши за лечението на ПХ при CPFE синдрома²⁷.

Белодробен рак

При пациентите с CPFE има значително повишен риск за развитие на белодробен рак (БР). Odani et al. откриват, че БР се установява при 13 от 31 (42%) пациенти с CPFE. Kitagushi et al. намират значително повишение на БР като самостоятелно заболяване при кохорта пациенти с CPFE в сравнение с кохорта пациенти с ХОББ (46.8% срещу 7.3%)¹⁵. В голяма кохорта пациенти с БР, Usui et al. откриват, че CPFE е много по-чест (101 от 1143 пациенти, 8.9%), отколкото изолирана белодробна фиброза (15 от 1143 пациенти 1.3%)²⁰. Счита се, че CPFE може да повлияе върху развитието и прогресията на БР поради наличието на т.нар „троен удар”- ефектите на тютюнопушенето, емфизема и белодробната фиброза в комбинация, всеки от които е свързан с развитието на БР² (Фиг. 2).

Остро белодробно увреждане

CPFE симдромът може да увеличи риска от остро увреждане на белия дроб след белодробна резекция. При ретроспективно проучване на 487 пациенти, подложени на лобектомия по повод БР, Saito et al. намират 10 случая на остър респираторен дистрес синдром (АRDS), развил се след лобектомията. Седем от 10-те пациенти (70%) развили ARDS, са били с установен CPFE²⁸. От друга страна, Kawabata et al. установяват, че пушачи с установена идиопатична интерстициална пневмония са имали по-висока честота на неуспех след белодробна резекция в сравнение с пушачите с комбинация от емфизем, белодробна фиброза и идиопатична интерстициална пневмония²⁹. Keller et al. наблюдават по-продължителна интубация и по-дълъг болничен престой при пациенти с емфизем и други хистологични находки, включително идиопатична интерстициална пневмония, подложени на белодробна хирургия за намаляване на белодробните обеми, в сравнение с пациенти, диагностирани с емфизем. Следоперативни усложнения в групата пациенти с емфизем и придружаваща фиброза включват дихателна недостатъчност, наложила реинтубация при 17%³⁰. Химиотерапията също може да предизвика белодробно увреждане при пациенти с CPFE. Usui et al. съобщават, че 20 от 101 пациенти (19,8%) с CPFE и БР развиват тежко белодробно увреждане по време на лечение, включващо операция, лъчетерапия и химиотерапия. Тези проучвания и доклади подчертават потенциалната уязвимост на пациентите с CPFE³¹.

Лечението на CPFE синдрома се базира на ръководствата за лечение на емфизем  и белодробната фиброза. Пациентите трябва да откажат тютюнопушенето, да се ваксинират срещу грипни вируси и Stretococcus pneumoniae, да се включат в програми за дихателна рехабилитация. Прилагането на бронходилататорна терапия и продължителна кислородотерапия са важна част от лечението³². От друга страна, терапията с инхалаторни и системни кортикостероиди трябва да се избягва, тъй като е доказан техният увреждащ ефект при тази много крехка група пациенти³³. Препаратът pirfenidone показва добро повлияване върху спада на белодробната функция, без значително повлияване на смъртността³⁴.

Причините за съвместното съществуване на белодробен емфизем с белодробна фиброза остават неизвестни. Връзката им може да се дължи на чиста случайност, на „съжителство“, при което пушачите развиват емфизем и по всяко време при неизвестни и напълно различни причини развиват белодробна фиброза .

Синдромът CPFE илюстрира ограниченията на опростения диагностичен подход на белодробния емфизем и белодробна фиброза. Тютюнопушенето може да доведе до емфизем-доминираща, фиброза-доминираща или CPFE патология, с различни насоки за лечение, различни усложнения и прогноза. За по-добро дефиниране на CPFE синдрома са нужни биомаркери и по-чувствителни образни техники. Alder et al. докладват за пациент с поява на CPFE синдром на 34-годишна възраст, притежаващ мутация в теломеразния компонент на HTR. Това е важно доказателство за евентуалния принос на теломеразни аномалии при CPFE синдрома³⁵.

Литература:

1. Matthew D. Jankowich, MD, FCCP and Sharon I. S. Rounds, MD. Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema Syndrome A Review. Chest, 2012;141(1):222-231.
2. Kitaguchi Y, Fujimoto K, Hanaoka M, et al. Clinical characteristics of combined pulmonary fibrosis and emphysema. Respirology, 2010 15: 265-71.
3. Cottin V, Cordier JF. The syndrome of combined pulmonary fibrosis and emphysema. Chest, 2009;136(1):1–2.
4. Auerbach O, Garfinkel L, Hammond EC. Relation of smoking and age to findings in lung parenchyma: a microscopic study. Chest, 1974;65(1):29–35.
5. Katzenstein AL, Mukhopadhyay S, Zanardi C, Dexter E. Clinically occult interstitial fibrosis in smokers: classification and significance of a surprisingly common finding in lobectomy specimens. Hum Pathol, 2010;41(3):316–325.
6. Jankowich MD, Polsky M, Klein M, Rounds S. Heterogeneity in combined pulmonary fibrosis and emphysema. Respiration, 2008;75(4):411–417.
7. Grubstein A, Bendayan D, Schactman I, Cohen M, Shitrit D, Kramer MR. Concomitant upper-lobe bullous emphysema, lower-lobe interstitial fibrosis and pulmonary hypertension in heavy smokers: report of eight cases and review of the literature. Respir Med, 2005;99(8):948–954.
8. Cottin V, Nunes H, Brillet P-Y, et al. Groupe d’Etude et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM O P) Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J, 2005;26(4):586–593.
9. Heppleston AG. The pathological recognition and pathogenesis of emphysema and fibrocystic disease of the lung with special reference to coal workers. Ann N Y Acad Sci, 1972;200:347–369.
10. Cottin V, Nunes H, Mouthon L, et al. Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies “Orphelines” Pulmonaires Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease. Arthritis Rheum, 2011;63(1):295–304.
11. Copley SJ, Wells AU, Sivakumaran P, et al. Asbestosis and idiopathic pulmonary fibrosis: comparison of thin-section CT features. Radiology, 2003;229(3):731–736.
12. Daniil Z, Koutsokera A, Gourgoulianis K. Combined pulmonary fibrosis and emphysema in patients exposed to agrochemical compounds. Eur Respir J, 2006;27(2):434–439.
13. Wiggins J, Strickland B, Turner-Warwick M. Combined cryptogenic fibrosing alveolitis and emphysema: the value of high resolution computed tomography in assessment. Respir Med, 1990;84(5):365–369.
14. Arce SC, Molinari L, De Vito EL. Evolucion functional respiratoria en dos pacientes con enfisema y fibrosis pulmonary. Medicina (B Aires), 2009;69(3):350–352.
15. Honda T, Kubo K. Kitaguchi Y, et al.  Clinical characteristics of combined pulmonary fibrosis and emphysema. Respirology, 2010;15(2):265–271.
16. Cottin V, Nunes H, Brillet P-Y, et al. Groupe d’Etude et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM O P) Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J, 2005;26(4):586–593.
17. Akagi T, Matsumoto T, Harada T, et al. Coexistent emphysema delays the decrease of vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med, 2009;103(8):1209–1215.
18. Schmidt SL, Nambiar AM, Tayob N, et al. Pulmonary function measures predict mortality differently in IPF versus combined pulmonary fibrosis and emphysema. Eur Respir J, 2011;38(1):176–183.
19. Usui K, Tanai C, Tanaka Y, Noda H, Ishihara T. The prevalence of pulmonary fibrosis combined with emphysema in patients with lung cancer. Respirology, 2011;16(2):326–331.
20. Mejía M, Carrillo G, Rojas-Serrano J, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated with severe pulmonary arterial hypertension. Chest, 2009;136(1):10–15.
21. Doherty MJ, Pearson MG, O’Grady EA, Pellegrini V, Calverley PM. Cryptogenic fibrosing alveolitis with preserved lung volumes. Thorax, 1997;52(11):998–1002.
22. Kurashima K, Takayanagi N, Tsuchiya N, et al. The effect of emphysema on lung function and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology, 2010;15(5):843–848.
23. Jankowich MD, Rounds S. Combined pulmonary fibrosis and emphysema alters physiology but has similar mortality to pulmonary fibrosis without emphysema. Lung, 2010;188(5):365–373.
24. Schmidt SL, Nambiar AM, Tayob N, et al. Pulmonary function measures predict mortality differently in IPF versus combined pulmonary fibrosis and emphysema. Eur Respir J, 2011;38(1):176–183.
25. Todd NW, Jeudy J, Lavania S, et al. Centrilobular emphysema combined with pulmonary fibrosis results in improved survival. Fibrogenesis Tissue Repair, 2011;4(1):6.
26. Mejía M, Carrillo G, Rojas-Serrano J, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated with severe pulmonary arterial hypertension. Chest, 2009;136(1):10–15.
27. Cottin V, Le Pavec J, Prévot G, et al. GERM“O”P Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome. Eur Respir J, 2010;35(1):105–111
28. Saito H, Minamiya Y, Nanjo H, et al. Pathological finding of subclinical interstitial pneumonia as a predictor of postoperative acute respiratory distress syndrome after pulmonary resection. Eur J Cardiothorac Surg, 2011;39(2):190–194.
29. Kawabata Y, Hoshi E, Murai K, et al. Smoking-related changes in the background lung of specimens resected for lung cancer: a semiquantitative study with correlation to postoperative course. Histopathology, 2008;53(6):707–714.
30. Keller CA, Naunheim KS, Osterloh J, Espiritu J, McDonald JW, Ramos RR. Histopathologic diagnosis made in lung tissue resected from patients with severe emphysema undergoing lung volume reduction surgery. Chest, 1997;111(4):941–947.
31. Usui K, Tanai C, Tanaka Y, Noda H, Ishihara T. The prevalence of pulmonary fibrosis combined with emphysema in patients with lung cancer. Respirology, 2011;16(2):326–331.
32. Cottin V, Le Pavec J, Prévot G, et al. GERM“O”P Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome. Eur Respir J, 2010;35(1):105–111.
33. Papiris SA, Manali ED, Kolilekas L et al. IPF exacerbations: unravelling Ariadne’s thread. Crit. Care, 2010 14(6); 246.
34. Papiris SA, Kagouridis K, Kolilekas L,Triantafillidou C, Tsangaris I, Manali ED. Pirfenidone treatment in idiopathic pulmonary fibrosis: too much of a greatexpectation? Eur. Respir. J, 2012 40(3); 794–795.

35. Alder JK, Guo N, Kembou F, et al. Telomere length is a determinant of emphysema susceptibility. Am J Respir Crit Care Med, 2011;184(8): 904–912.