Саркопенията като прогностичен и предиктивен фактор при пациенти с метастатичен NSCLC, получаващи втора линия имунотерапия с PEMBROLIZUMAB

Брой № 3 (66) / юни 2022, ХОББ – новите предизвикателства

Използвани съкращения

КТ – компютърна томография

ХТ – химиотерапия

ЯМР – ядрено магнитен резонанс

ASM – appendicular skeletal muscle mass

AUC – area under the curve

BMI – body mass index

CBR – clinical benefit rate

CI – confidential interval

ECOG PS – Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

EGFR – epidermal growth factor receptor

HR – hazard ratio

IO – immunotherapy

NCSLC – non-small cell lung cancer

OS – overall survival

PR – partial response

PFS – progression free survival

PD-1 – programmed cell death protein 1

PD-L1 -  programmed cell death ligand 1

PMI – psoas muscle index

PMMA – psoas major muscle area

Pts – patients

RCC – renal cell carcinoma

RECICT 1.1 – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ver. 1.1.

ROC – receiver operating characteristics

RR – response rate

SD – stable disease

SMI – skeletal muscle index

SMM – skeletal Muscle Mass

TTF – time to treatment failure

 

 

Карциномът на белия дроб продължава да бъде социално значимо заболяване, свързано с висока честота и въпреки напредъка в лечението му през последното десетилетие, продължава да е и водеща причина за смъртност от онкологични заболявания. Според данните от GLOBOCAN 2020 за България карциномът на белия дроб се нарежда на 2-ро място по честота сред мъжете (3 357 нови случая) и 5-то място по честота при жените (943 нови случая), на 3-то място и за двата пола, на фона на 36 451 нови случая с онкологични заболявания в нашата страна за 2020 г.1. 85% от карциномите на белия дроб са с недребноклетъчна хистология (NSCLC). От тях около70% се диагностицират в раннен стадий и въпреки радикалното лечение рецидивират и стават кандидати за системна терапия. Въпреки напредъка на лекарственото лечение, 5-годишната преживяемост при метастатично заболяване е едва 6 %, при локално авансирално 35%, а при локализирано заболяване 61%2. Въвеждането на таргетната и имунотерапията обаче подобриха прогнозата при метастатичния NSCLC и увеличиха средната 5-годишна преживяемост до 15 – 50 % в зависимост от съответните биомаркери. Независимо от подобренията в лечението и прогнозата, за част от пациентите има риск от развитие на бурен тласък на болестта на фона на лечение, т.е хиперпрогресия.

 

 

Място на имунотерапията

 

Имунотерапията като модалност за системно лечение на онкологичните заболявания е широко застъпена и при лечениетo на NSCLS като монотерапия, и в комбинация с химиотерапия при първа и последваща линия при пациенти с NSCLC. Pemborlizumab e анти-PD-1 антитяло, което показа значимо подобрени в общата преживяемост ( overall survival – OS) като втора линия лечение при метастатичен NSCLC в рамките на проучването II/III фаза KEYNOTE -010 спрямо стандартната 2-ра линия с Docetaxel3. Имунотерапията може да доведе до дълготраен отговор при част от пациентите и все пак това се случва при едва 20%. Степента на прогресия при монотерапията с PD-1/PD-L1 и конвенционалната ХТ е сходна – 33 – 44 % при претретирани болни4.

 

 

Дефиниране на саркопенията като проблем и влиянието й върху пациентите с онкологични заболявания

 

Саркопенията е синдром, характеризиращ се с прогресивна и генерализирана загуба на скелетна мускулна маса и сила, пряко свързана с физическо увреждане, лошо качество на живот и смърт5. Саркопенията се свързва с възрастта и с промени в сигналните пътища на мускулния синтез. Пациентите със саркопения са склонни да имат по-високи нива на заболеваемост от инфекциозни заболявания, метаболитен синдром, инсулинова резистентност и сърдечносъдови заболявания и по-високи нива на смъртност. Съгласно ревизирания Европейски консенсус от 2019, диагнозата саркопения се поставя на базата на ниско количество или качество на мускулната тъкан6. Това може да се извърши по различни методи, като най-често се употребява количественото измерване на мускулната маса чрез КТ/ЯМР – total body Skeletal Muscle Mass (SMM),  Appendicular Skeletal Muscle Mass (ASM), muscle cross-sectional area на специфични мускулни групи и определени локализации. За пациентитите с онкологични заболявания често се използват алтернативни методи. Един такъв метод е измерването на мускулатуратa на ниво L3, тъй като е установено, че площ-та на мускулартурата в тази област пряко корелира с количеството на общата телесна мускулатура или на площта на m. psoas на същото ниво7,8.  В последните няколко години се провеждат изследвания по посока връзката на саркопенията и лечението с имунотерапия в хода на онкологичната терапия (Табл. 1). Установява се зависимост между наличието на саркопения и общата преживяемост ( OS ), свободната от прогресия преживяе-мост ( PFS ), както и зависимостта между наличната саркопения и повишения риск от развитие на странични ефекти в хода на имунотерапията5,7-15.

 

 

Табл. 1. Проучвания за влиянието на саркопенията върху прогнозата и риска от странични ефекти при пациенти с различни онкологични заболявания 

 

 

NSCLC – non-small cell lung cancer, RCC – renal cell carcinoma, pts – patients, OS – overall survival, PFS – progression free survival, RR – response rate, ECOG PS -  Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, IO – immunotherapy.

 

 

Цел и дизайн на проучването 

 

Между 2017 и 2020 година са проследени 112 пациента с метастатичен недребноклетъчен карцином на белия дроб в няколко онкологични центъра в страната – МБАЛ Надежда, София, УМБАЛ „Св. Марина“, Варна, Болница Софиямед, София, УМБАЛ „Св Иван Рилски“, София, УМБАЛ „Царица Йоана – ИСУЛ“, София. Пациентите са получили 1-ва линия платин-базаирана ХТ и след прогресия 2-ра линия имунотерапия с Pembrolizumab (PD-L1>1%), като целта на проучването е установяване влиянието на налична саркопения върху хода на болестта и отговора на лечение при съответната група пациенти. Проследяването е извършено чрез измерване на площта на m. psoas major преди първата линия терапия и при прогресия, преди започване на втора линия имунотерапия.

 

Събрана е информация по отношение на демографски показатели, PD-L1 статус, вида на провежданата ХТ, образните изследвания и датата на последна визита/екзитус. Втората линия имунотерапия с Pembrolizumab е започната поне 3 седмици след края на предходната линия на лечение. Pembrolizumab е администриран чрез интравенозна инфузия в доза 2мг/кг в началото за 60 мин. на 21 дни, след което поради промяна на дозировката съгласно кратката характеристика на продукта – във фиксирана доза 200 мг интравенозно на всеки 21 дни.

 

Включените пациенти са без EGFR мутации и с  ECOG PS < 2, като пациентите с мозъчни метастази, автоимунни заболявания, симптоматична интерстициална белодробна болест, провеждащи имуносупресивно лечение, или такива, които са провеждали предходно имунолечение, вкл. с check point инхибитори, са иключени от проследяваната група.

 

Площта на m. psoas major (psoas major muscle area, PMMA)  е изчислена на ниво L3 на компютърна томография. PМMA е измерена преди ХТ и преди имунотерапията. PMMA е изчислена чрез проследяване на контура на мускула на съответното ниво чрез използване на софтуер DICOM. Следната формула е използвана: % промяна на PMMA = [1-PMMA преди Имунотерапия/ PPMA преди ХТ]*100. Пациентите с промяна на Площта на m. psoas major (∆PMMA) ≥ 10 % са определени като такива с налична саркопения16.

 

Отговорът от лечението е оценен според Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ver. 1.1. (RECICT 1.1) на всеки 3 месеца или при клинично влошаване. Хиперпрогресията е определена като наличие на поне три от следните критерии: 1. Време до неуспех от лечението ( time to treatment failure, TTF) < 3 месеца. 2. Увеличаване на сумата от най-големите диаметри на всички таргетни лезии с ≥50% между началното образно изследване и първата КТ преоценка. 3. Поява на поне две нови лезии в орган, в който има вече налично разпространение на болестта при първата КТ преоценка спрямо базисното образно изследване. 4. Наличие на метастази в орган, незасегнат от заболяването при първата преоценка

 

Oсновни цели на проучването са: да се изследва връзката между наличието на саркопения и свободната от прогресия преживяемост при втора линия терапия с Pembrolizumab; да се изследва връзката между наличието на саркопения и общата преживяемост при пациентите с НДКБК на втора линия терапаия с Pembrolizumab; да се определи зависимостта между ∆PMMA и наличието на клинична полза (clinical benefit rate  – CBR) от провеждането на първата линия лечение с ХТ.

 

 

Резултати

 

Сто и дванадесет пациента са включени в проучването 73 (65,2%) мъже и 39 (34,8%) са жени, като средната възраст на изследваната популация е 60,95 ± 8,09 години. Мнозинството от пациентите са с ECOG PS 1109 (97,3 %). 51 (45,5 %) от пациентите са с аденокарцином, а 61 (54,5%) са с плоскоклетъчен карцином. Най-честият метастатичен сайт е белият дроб при 80 пациенти (72,7 %), плевралният излив при 70 пациенти (63,6 %), а при 46 пациенти (41,8 %) се наблюдават повече от едно метастатични огнища. Пациентите са групирани и в три групи според стойностите на PD-L1 – 1-24 % (43,8 %), 25-49 % (46,4 %), > 50% (9,8 %). Всички 112 пациенти са получили първа линия платин-базирана ХТ, след което е установена прогресия на заболяването и са започнали втора линия системно лечение с Pembrolizumab. На първия КТ на фона на първа линя ХТ при 12 (10,7 %) от пациентите се наблюдава прогресия на заболяването. Тези пациенти са започнали втора линия имунотерапия с Pembrolizumab, като на първи контролен КТ при тях се установява – хиперпрогресия при 6, псевдопрогресия при 1 и 5 са без прогресия.  От групата пациенти с прогресия при първата преоценка на заболяването 9 са ∆PMMA > 10 %.

 

Броят на пациентите, развиващи саркопения на фона на ХТ, е 34 (30,3 %). На първия КТ след започване на втора линия терапия с Pembrolizumab 38 (33,92 %) пациенти са с данни за прогресия на заболяването, като от тях 25 са с ∆PMMA > 10 %. От пациентите с налична саркопения 15 са с хиперпрогресия и 7 с прогресия на заболяването. Пациентите с псевдопрогресия (n = 4) са без данни за клинично влошаване и са продължили имунотерапията, като при контролния КТ след 8 седмици се установява повлияване от лечението в рамките на частичен отговор и стабилно заболяване, който е продължил поне 6 месеца.

 

При пациентите с налична саркопения, дефинирана като ∆PMMA ≥ 10, се наблюдава изразено по-къса свободна от прогресия преживяемост при пациентите на втора линия имунотерапия с Pembrolizumab. Пациентите от изследваната популация са със средна свободна от прогресия преживяемост  (mean PFS) от 5,2 месеца (95%, CI 4,0-6,3). Останалата част от групата са със средна, свободна от прогресия преживяемост (mean PFS) 14,8 месеца (95 %, CI 12,2 – 17,4)  при стойност на log-rank test-а  p < 0.0001, което се илюстрира със съответните Kaplan-Meier криви (Фиг. 1).

 

 

 

Фиг. 1. Kaplan-Meier криви  на преживяемостта без прогресия (PFS) при пациенти със саркопения (∆PМMA ≥ 10 %) и без саркопения (∆PМMA ≤ 10 %). ∆PMMA – delta psoas major muscle area

 

 

Многофакторният Cox-регресионен анализ определя, че при пацинтите с ΔPМMA ≥ 10 % свободната от прогресия преживяемост е по-ниска в сравнение с пациентите с ΔPМMA < 10 % с HR 5,1, 95 % CI 2.8 – 9.3, p < 0.0001.

 

Пациентите със саркопения имат и сигнификантно по-къса обща преживяемост (OS – 13.5 м. (95 %, CI 11.7 – 15.2)) спрямо останалите пациенти без саркопения (OS – 31.8 months (95 %, CI 27.6 – 35.8) (log-rank test p < 0.0001). Многофакториния Cox regression анализ определя, че ΔPМMA ≥ 10 % (HR 10,5, 95 % CI 5,07 – 21,72, p < 0.000) се асоциира с намалена ОS ( табл. 2).

 

Variable/ Променливи HR (95% CI) p-value
ПолЖени vs мъже 0.89 (0.49 – 1.59) 0.703
Брой метастатични места≤ 2 vs >2 0.50 (0.28 – 0.88) 0.018
ХистологияНесквамозна vs сквамозна 0.76 ( 0.41 – 1.38) 0.372
Възраст≥ 65 год. vs <65 год. 1.62 ( 0.88 – 3.0) 0.120
∆PMMA≥ 10 % vs < 10 % 10.5 ( 5.07 – 21.72) <0.0001
PD-L1 статус 0.62 (0.24 – 1.57) 0.316

 

Табл. 2. Многофакторен Cox regression предсказващ общата преживяемост (OS) ∆PMMA – delta psoas major muscle area PD-L1 –programmed-death ligand 1

 

 

Наличието на саркопения и зависимостта между ∆PMMA и наличието на клинична полза (CBR)

 

Наличието на клинична полза (clinical benefit rate –CBR) от провеждането на първа линия с ХТ e определена като процента пациенти с наличен частичен отговор (PR-partial response) или стабилно заболяване ( SD- stable disease) за поне 6 месеца. Пациенти с пълен отговор не са наблюдавани в проследяваната група. CBR в изследваната популация е 54,5%.  Chi squared теста показа сигнификантна връзка между наличието на CBR и ∆PMMA (табл. 3).

 

∆PMMA≥10% ∆PMMA<10% P value
Клинична полза, CBR(PR + SD) < 0.0001
Налична
Липсва		 4 (6.6 %) 57 (93.4 %)
30 (58.8 %) 21 (41.2 %)

 

Табл. 3. Връзка между ∆PMMA и проявата или липсата на клинична полза (CBR)

 

 

Mann-Whitney теста показва, че единствено наличието на саркопения има статистически значима връзка със степента на клинична полза в сравнение с теглото, BMI и възрастта (табл. 4).

 

 

Характеристики CBR Липса на CBR p-value
Възраст 59.3 ± 7.4 62.8 ± 8.4 0,23
∆PMMA 4.3 ± 7.5 9.3 ± 9.7 0,001
BMI 21.8 ± 0.1 22.6 ± 0.3 0,602
Тегло 71.2 ± 18.0 75.4 ± 16.4 0,212

 

Табл. 4. Сравнение между възрастта, ∆PMMA, BMI и теглото и наличието на CBR

 

 

ROC анализ е проведен за изследване потенциалната предиктивна роля на ∆PMMA като лесен и удобен биомаркер за разграничаване на пациентите с и без клиничен отговор (CBR) с чувствителност 72.5 % и сензитивност 54.1 % (AUC 0,729, 95 %CI: 0,629 – 0,829, p < 0,0001) (фиг. 2).

 

 

 

Фиг. 2. ROC анализ, разделящ болните според стойностите на ∆PMMA такива с и без клинична полза (CBR). Диагностичната прецизност на ∆PMMA се определя чрез оценка на най-голямата площ под кривата (AUC 0,729, 95 %CI: 0,629 – 0,829, p < 0,0001).

 

 

 

 

Дискусия

 

Известно е, че имунотерапията може да доведе до драматични терапевтични ефекти при пациенти с някои видове онкологични заболявания. Повечето пациенти обаче не могат да получат това така търсено предимство. Turner et al. и Flint et al. посочват като основна причина за недобрия ефект на имунотерапията метаболитните изменения, причинени от прогресията на кахексията17,18. Кахексията се определя като мултифакторен синдром, характеризиращ се с необратима загуба на скелет мускулна маса. За да се диагностицира ракова кахексия, трябва да се изпълни една от следните три точки: 1) Загуба на тегло> 5 % през последните 6 месеца (при липса на гладуване); 2) BMI < 20 и всякаквa степен на загуба на тегло > 2 %; 3) индекс на апендикуларна скелетна мускулна маса, в рамките на саркопенията и всякаква степен на загуба на тегло > 2 %19. Саркопенията, включена в критериите за кахексия, се определя като намаление на мускулната маса и този термин е определен от Розенберг20. Саркопенията е разделена до голяма степен на два вида. Едната е известна като първична саркопения, причинена от стареене, а другата е вторична саркопения, причинена от онкологични или други хронични заболявания6. В това проучване се обсъжда вторичната саркопения.

 

Много научни разработки изследват саркопенията и нейната оценка, като един от методите е определянето на индекса на телесна маса (BMI)21,22. Често пациентите със саркопения са склонни да имат нисък BMI, но съществуват и такива пациенти, които не се придържат към този критерий23,24. Например, саркопенното затлъстяване е състояние, при което има намаляване на мускулна маса, но от друга страна натрупване на голямо количество мазнини, поради което тези пациенти са с висок BMI, но и със саркопения. Това резултира в оформянето на BMI като ненадежден критерий за оценка на саркопенията през последните години25,26. Според Европейската работна група за саркопения при възрастни хора, CT е най-простият начин за оценка на скелетната мускулатура6,27,28. CT се използва все по-широко и най-вече определянето на площта на мускул псоас майор (PMMA) на ниво L2 – L3. Въпреки различните гранични стойности, в много проучвания се съобщава, че и двата маркера – псоасния мускулен индекс (PMI), който е PMMA, разделен на телесна повърхност и индекс на скелетна мускулна маса (SMI), който е площта на скелетните мускули, разделена на телесната повърхност, могат да бъдат използвани с прогностична цел при онкологични пациенти29.

 

В това проучване ние се фокусирахме върху скоростта на промяна на PMMA в позиция L3 като индикатор на саркопения и изследвахме връзката между саркопенията и отговора от провежданата имунотерапия. Има няколко проучвания, които определят 10% като гранична стойност на промяната на PMMA, която има прогностично значение. Yaguchi et al. са проучвали например група с пациенти със стомашен карцином, при които е извършена гастректомия и са установили, че тези с ∆PMMA > 10 % са с повишен риск от рецидиви30.

 

Друго малко ретроспективно японско проучване на Nishioka et al от 2019 изследва връзката между саркопенията и отговорът от провежданата имунотерапия при пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб. Изследването възприема 10 % за границата на ∆PMMA като определяща за саркопения и установява връзка между наличието й намален обективен отговор и свободна от прогресия преживяемост в групата с ∆PMMA > 10 %16.

 

Нашето проучване потвърждава вече наблюдаваните явления и затвърждава саркопенията като независим рисков фактор за скъсена PFS, независимо от възраст-та, полът и PD-L1 статуса, определя негативното ù влияние върху общата преживяемост и демонстрира неблагоприятното ù въздействие върху клиничната полза на пациентите с авансирал НДКБК, провеждащи системно лечение.

 

 

Заключение

 

Независимо от ретроспективния характер и малката бройка пациенти, проведеният анализ доказва наличието на саркопенията като негативен прогностичен фактор и негативен предиктивен фактор при лечение с Pembrolizumab като втора линия системна противотуморна терапия  в съответната популация. Бивайки лесен, достъпен и времеемък метод, откриването на саркопенични пациенти сред онези с авансирал НДКБК може да се използва като скрининг за определяне на онези с по-висок риск от бърза прогресия, което да насочи индивидуализираната медицинска грижа и симптоматично лечение към минимализиране негативния ефект от саркопенията.

 

 

Литература

 

  1. 100-bulgaria-fact-sheets.pdf [Internet]. [cited 2022 Mar 13]. Available from: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/100-bulgaria-fact-sheets.pdf
  2. Duma N, Santana-Davila R, Molina JR. Non–Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment. Mayo Clinic Proceedings [Internet]. 2019 Aug [cited 2021 Feb 6];94(8):1623–40. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0025619619300709
  3. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer [Internet]. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1606774. 2016 [cited 2019 Dec 29]. Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1606774?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dwww.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Ferrara R, Pilotto S, Caccese M, et al. Do immune checkpoint inhibitors need new studies methodology? J Thorac Dis [Internet]. 2018 May [cited 2021 Dec 7];10(Suppl 13):S1564–80. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5994495/
  5. Bilen MA, Martini DJ, Shabto JM, et al. Sarcopenia and inflammation predicts survival in advanced stage cancer patients (pts) treated with immunotherapy (IO). Annals of Oncology [Internet]. 2018 Oct 1 [cited 2021 Feb 7];29:viii42. Available from: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)48559-1/abstract
  6. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing [Internet]. 2019 Jan [cited 2021 Feb 9];48(1):16–31. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6322506/
  7. Chu MP, Li Y, Ghosh S, et al. Body composition is prognostic and predictive of ipilimumab activity in metastatic melanoma. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020 Jun;11(3):748–55.
  8. Crombé A, Kind M, Toulmonde M, et al. Impact of CT-based body composition parameters at baseline, their early changes and response in metastatic cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. European Journal of Radiology [Internet]. 2020 Dec 1 [cited 2021 Feb 7];133. Available from: https://www.ejradiology.com/article/S0720-048X(20)30529-5/abstract
  9. Cortellini A, Bozzetti F, Palumbo P, et al. Weighing the role of skeletal muscle mass and muscle density in cancer patients receiving PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors: a multicenter real-life study. Sci Rep [Internet]. 2020 Jan 29 [cited 2021 Feb 7];10. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6989679/
  10. Roch B, Coffy A, Jean-Baptiste S, et al. Cachexia – sarcopenia as a determinant of disease control rate and survival in non-small lung cancer patients receiving immune-checkpoint inhibitors. Lung Cancer. 2020 May;143:19–26.
  11. Shiroyama T, Nagatomo I, Koyama S, et al. Impact of sarcopenia in patients with advanced non–small cell lung cancer treated with PD-1 inhibitors: A preliminary retrospective study. Scientific Reports [Internet]. 2019 Feb 21 [cited 2021 Feb 7];9(1):2447. Available from: https://www.nature.com/articles/s41598-019-39120-6
  12. Heidelberger V, Goldwasser F, Kramkimel N, et al. Sarcopenic overweight is associated with early acute limiting toxicity of anti-PD1 checkpoint inhibitors in melanoma patients. Invest New Drugs [Internet]. 2017 Aug 1 [cited 2021 Feb 7];35(4):436–41. Available from: https://doi.org/10.1007/s10637-017-0464-x
  13. Chae SH, Lee C, Yoon S-H, et al. Sarcopenia as a Predictor of Prognosis in Early Stage Ovarian Cancer. J Korean Med Sci [Internet]. 2020 Nov 27 [cited 2021 Feb 21];36(1). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7781849/
  14. Vitale MG, Basile D, Bertoli E, et al. Impact of sarcopenia in patients with metastatic melanoma treated with immunotherapy. Annals of Oncology [Internet]. 2019 Oct 1 [cited 2021 Feb 21];30:v558. Available from: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)59576-X/abstract
  15. Daly LE, Power DG, O’Reilly Á, et al. The impact of body composition parameters on ipilimumab toxicity and survival in patients with metastatic melanoma. British Journal of Cancer [Internet]. 2017 Jan [cited 2021 Feb 7];116(3):310–7. Available from: https://www.nature.com/articles/bjc2016431
  16. Nishioka N, Uchino J, Hirai S, et al. Association of Sarcopenia with and Efficacy of Anti-PD-1/PD-L1 Therapy in Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Med. 2019 Apr 3;8(4).
  17. Turner DC, Kondic AG, Anderson KM, et al. Pembrolizumab Exposure–Response Assessments Challenged by Association of Cancer Cachexia and Catabolic Clearance. Clin Cancer Res [Internet]. 2018 Dec 1 [cited 2021 Jul 21];24(23):5841–9. Available from: https://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/23/5841
  18. Connecting the Metabolic and Immune Responses to Cancer – ScienceDirect [Internet]. [cited 2021 Jul 21]. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471491417300394
  19. Fearon K, Strasser F, Anker SD, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. The Lancet Oncology [Internet]. 2011 May 1 [cited 2021 Jul 21];12(5):489–95. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204510702187
  20. 1989 Herman Award Lecture. Folate absorption: clinical questions and metabolic answers. [Internet]. [cited 2021 Jul 21]. Available from: https://www.cabdirect.org/cabdirect/abstract/19901425423
  21. Okumura S, Kaido T, Hamaguchi Y, et al. Impact of the preoperative quantity and quality of skeletal muscle on outcomes after resection of extrahepatic biliary malignancies. Surgery [Internet]. 2016 Mar 1 [cited 2021 Jul 21];159(3):821–33. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0039606015008090
  22. Yuri Y, Nishikawa H, Enomoto H, et al. Implication of Psoas Muscle Index on Survival for Hepatocellular Carcinoma Undergoing Radiofrequency Ablation Therapy. J Cancer [Internet]. 2017 Jun 1 [cited 2021 Jul 21];8(9):1507–16. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5535705/
  23. Tanimoto Y, Watanabe M, Sun W, et al. Association between sarcopenia and higher-level functional capacity in daily living in community-dwelling elderly subjects in Japan. Archives of Gerontology and Geriatrics [Internet]. 2012 Sep 1 [cited 2021 Jul 21];55(2):e9–13. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167494312001392
  24. Stenholm S, Harris TB, Rantanen T, et al. Sarcopenic obesity – definition, etiology and consequences. Curr Opin Clin Nutr Metab Care [Internet]. 2008 Nov [cited 2021 Jul 21];11(6):693–700. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2633408/
  25. Effect of sarcopenia and visceral obesity on mortality and pancreatic fistula following pancreatic cancer surgery | British Journal of Surgery | Oxford Academic [Internet]. [cited 2021 Jul 21]. Available from: https://academic.oup.com/bjs/article/103/4/434/6136487?login=true
  26. Sarcopenia in an Overweight or Obese Patient Is an Adverse Prognostic Factor in Pancreatic Cancer | Clinical Cancer Research [Internet]. [cited 2021 Jul 21]. Available from: https://clincancerres.aacrjournals.org/content/15/22/6973.short
  27. Viscerally driven cachexia syndrome in patients with advanced colorectal cancer: contributions of organ and tumor mass to whole-body energy demands | The American Journal of Clinical Nutrition | Oxford Academic [Internet]. [cited 2021 Jul 21]. Available from: https://academic.oup.com/ajcn/article/89/4/1173/4596792?login=true
  28. Martin L, Birdsell L, Macdonald N, et al. Supported by the Canadian Institutes of.
  29. Nakamura R, Inage Y, Tobita R, et al. Sarcopenia in Resected NSCLC: Effect on Postoperative Outcomes. Journal of Thoracic Oncology [Internet]. 2018 Jul 1 [cited 2021 Jul 21];13(7):895–903. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086418305975
  30. Yaguchi Y, Kumata Y, Horikawa M, et al. Clinical Significance of Area of Psoas Major Muscle on Computed Tomography after Gastrectomy in Gastric Cancer Patients. ANM [Internet]. 2017 [cited 2021 Jul 21];71(3–4):145–9. Available from: https://www.karger.com/Article/FullText/480520

 

Вашият коментар