Пулмо-ренални синдроми

Саркоидозата (САР) е възпалителна болест, характеризираща се с образуването на неказеифициращи грануломи, предимно в белите дробове. Болестта е широко разпространена по света, без предпочитания на раса, пол или възраст. Мултисистемното й и разнообразно протичане може да засегне всеки орган и тя лесно пресича изкуствените граници на медицинските специалности, като се появява в кабинетите и клиниките на лекари от различни дисциплини.

Прогноза и риск за смъртен изход. Клиничното протичане на САР варира в широка степен. Въвличането на белите дробове или вътрегръдните лимфни възли във възпалителния процес се изявява клинично в 90% от пациентите със симптоми, като до 30% от тях претърпяват спонтанна ремисия². Хронично протичане се явява в 10-30% от пациентите, като с времето се стига до значително нарушение на белодробната функция³. Съобщаваните нива на смъртност са между 1 и 6%^4-6. Присъствието на фиброза на рентгенографиите на гръдния кош и витален капацитет под 1.5 L са прогностични фактори за смъртен изход от дихателна недостатъчност^{7, 8}.

Рискови фактори. За развитието на САР се обвиняват много фактори, но за никой няма достоверни доказателства, че е причина за болестта. Проучвани са фактори на околната и производствената среда (предаване на болест­та от човек на човек, сезонност, географско разпределение, почвен състав, отопление, водоизточници), инфекциозни агенти (микобактерии – Mycobacterium tuberculosis, рикетсии – Rickettsia helvetica), генетични фактори^{2, 9-19}.

Имунология и патофизиология. Саркоидозата се счита за архетип на имунните грануломатозни нарушения, тъй като имунорегулаторните механизми, които играят роля в развитието на саркоидния гранулом, могат да служат за модел на патогенетичните събития, водещи до развитието на гранулом при други грануломатозни болести²⁰. Саркоидният гранулом се счита за следствие на скрит имунологичен отговор срещу неидентифициран антиген, който персистира в мястото на развитие на болестта, най-вероятно поради ниската си разтворимост и разградимост. Мононуклеарната клетъчна инфилтрация е първоначалната стъпка във веригата от събития, водеща до образуване на гранулом. След това струпаните макрофаги (МА) се диференцират в епителоидни и многоядрени гигантски клетки. Активираните лимфоцити (ЛИ) са разпръснати в развиващата се лезия и обрамчват грануломите. С времето фибробластите, мастоцитите и колагенните влакна започват да инкапсулират зрелия саркоиден гранулом⁶³. Присъствието на етиологичните агенти и/или нарушените механизми на очистване от възпалителните клетки и техните продукти в крайна сметка водят до един непрекъснат имунен отговор. В резултат на това на мястото се произвеждат цитокини с проинфламаторни деструктивни биологични функции. Най-общо тези цитокини подготвят почвата за развитие на необратимо ремоделиране на белодробната тъкан, прогресия към развитие на белодробен гранулом и при някои индивиди – необратимо развитие на белодробна фиброза.

Фигура 1. Патогенеза на грануломатозните лезии.

Саркоидните Т-клетки са предимно CD4+, CD45R0 Т-клетки, експресиращи едновременно αβ Т-клетъчен рецептор, като произвеждат предимно интерферон гама (IFN-γ) или интерлевкин-2 (IL-2) и по този начин се причисляват към Т-хелперният (Th) тип-1 подвид^{21, 22, 30, 34‑37}. Саркоидните МА произвеждат IL-1, който регулира развитието на алвеоларното възпаление при САР и тумор-некротизиращ фактор α (TNF-α), който играе противоречива роля в модулирането на активността на саркоидните Т-клетки на мястото на възпаление^23-27.

Върху персистирането и прогресията на саркоидния възпалителен процес влияние оказват и други фактори, регулиращи клетъчната апоптоза: р21, Fas/Fas лиганд (FasL) система и Bcl-2 (BCL2)^28-33.

Патоанатомия. От патоанатомична гледна точка САР се характеризира с образуване на малки зърнисти възпалителни лезии (грануломи). Характерната лезия при САР е обособен, компактен, неказеифициращ епителоидноклетъчен гранулом. Епителоидноклетъчните грануломи се състоят от високодиференцирани мононуклеарни фагоцити (епителоидни клетки и гигантски клетки) и ЛИ. Централната част на гранулома предоминантно се състои от CD4+ ЛИ, докато CD8+ ЛИ са локализирани предимно в периферната зона^38-40. Част от тези CD4+ ЛИ се представят с „паметов” фенотип, който се определя чрез експресията на CD45R0, а така също и чрез пролиферация и активация на определени маркери – Ki67, CD25^40,41. Саркоидните грануломи могат да развият фибротични промени, които обикновено започват от периферията и вървят към центъра и завършват с пълна фиброза и/или хиалинизация. В някои случаи в грануломите може да се открие коагулационна некроза³⁸.

Бъбречна саркоидоза и хиперкалциемия. САР може да засегне бъбреците пряко или да причини вторична бъбречна недостатъчност (БН), хиперкалциемия, хиперкалциурия и нефрокалциноза¹. Двете, свързани помежду си, метаболитни нарушения с голямо клинично и диагностично значение са повишените нива на калцитриола и на ангиотензин-конвертиращия ензим (АКЕ). Повишените нива на калцитриол са следствие на способността на инфилтриращите грануломите МА да го синтезират⁶³. Култивирани грануломатозни хомогенати показват 1α-хидроксилазна активност и са способни да конвертират 25-хидрокси витамин D₃ в неговата активна 1, 25-дихидроксилирана форма – калцитриол⁶³. Тази способност остава и в инфилтриращите МА и не е характерна само за САР, но е белег на повечето грануломатозни нарушения.

Фигура 2. Имунопатогенеза на саркоиден гранулом

Високите нива на АКЕ пък са следствие на повишената му продукция от многоядрените гигантски клетки и епителоидните клетки, които накрая се развиват в грануломите, както и на инфилтриращите ги МА. От двете нарушения повишеният калцитриол е с по-голямо значение (хиоперкалциемия), тъй като стои в основата на нарушения метаболизъм на калция, който се наблюдава при повечето пациенти⁶³. Освен това калцитриолът има и имунорегулаторни функции, което се доказва от следните положения: (1) наличие на високоспецифични вътреклетъчни рецептори за калцитриол (витамин D-рецептори) в ЛИ, макрофагите и дендритните клетки^{65, 66}; (2) инхибиране от калцитриола на митоген-индуцираната лимфоцитна пролиферация и имуноглобулинова продукция ⁶⁷; (3) намаление от калцитриола на продукцията на IL-2 от ЛИ⁶⁸; (4) увеличена от калцитриола способност на МА да потискат пролиферацията на Mycobacterium tuberculosis in vitro ^69,70. По този начин хормоналната форма на витамин D играе роля, подобна на тази на цитокините. Точната лезия, която контролира ненормалната регулация на калцитриоловия синтез е неясна, но най-вероятно се дължи на дефектна контролираща обратна връзка в продукцията на калцитриол в мястото на синтезирането му в МА или в таргетните клетки за калцитриол-ЛИ. Калцитриолът контролира цитотоксичната и антитяло-произвеждащата функция на ЛИ. Калцитриолът забавя синтезата на IFN-γ от Т-клетките и това може да играе роля на контрол върху калцитриоловия синтез от МА, които го произвеждат, когато са стимулирани от IFN-γ¹. Присъствието на витамин D-рецептори в Т-клетъчно медиираните клетки натурални убийци показва, че калцитриолът може да модулира имунния отговор спрямо вирусни и неопластични процеси^{71, 72}.

Фигура 3. Морфология на саркоидни грануломи.

Хиперкалциемията не е специфично за САР нарушение, тъй като се открива и при други грануломатозни и негрануломатозни болести като туберкулоза, кокцидиомикоза, хистоплазмоза, лепра, Вегенерова грануломатоза. Проявява се с лесна уморяемост, необяснима слабост, нервно-мускулни нарушения, бъбречни камъни или остеопения. Обикновено е преходна при подостра САР и флуктуираща или постоянна при хронична САР, в зависимост от активността на болестта. Освен това хиперкалциемията може да се появи във всяка една фаза по време на дългото протичане на САР. По тази причина е необходимо да се изследват редовно и постоянно калциевите нива, за да се получи пълна картина на калциевите нарушения¹.

Високите нива на АКЕ нямат клинично значение и са с ограничено влияние върху диагнозата, но могат да са от полза за проследяването на хода на болестта и за отговора на пациента на лечението⁶³.

Заболеваемост. Клиничната изява на бъбречното засягане от САР е рядка^42-44. Резултатите от проучването ACCESS (A Case-Control Etiologic Study of Sarcoidosis) показват, че при 0.7% от пациентите се наблюдава клинично засягане на бъбреците от САР, въпреки че при около 20% са наблюдавани грануломи в бъбреците^45-49. Засягането на бъбреците може да е първоначална изява на САР, може да се появи в хода на развитие на болестта или да последва началото й след много години. Описани са случаи на тежка БН като първична изява на САР. В други случаи хроничната хиперкалциемия или нефролитиаза могат да са единствените прояви на бъбречната САР⁵¹.

Лабораторна констелация при саркоидоза. Диагнозата САР зависи от наличието на характерни патоанатомични лезии – неказеифициращи грануломи в засегантите органи. Няколко лабораторни нарушения характеризират САР и са полезни за подкрепата, но не и за поставяне на диагнозата⁶³. Хиперглобулинемията се наблюдава в две трети от случаите. Около половината от пациентите имат чернодробно засягане със съответни нарушения в чернодробните ензими. Анергия се наблюдава при около половината от пациентите, а левкопения – при 25% до 30%. Хиперкалциурията е често срещана поради повишени нива на калцитриола. При 50-60% от болните е повишено нивото на АКЕ, при една трета от болните има треска. Хиперкалциемията се среща при 2% до 63% от болните⁶⁴.

Диагноза. Критериите за поставянето на диагнозата САР са: (1) клинични или рентгенологични данни за мултисистемно засягане; (2) хистологични данни за неказеифициращи грануломи (Фиг. 4); (3) отрицателни резултати от изследвания за търсене на различни причинители.

Фигура 4. Грануломатозни лезии в бъбречния интерстициум.

Диференциалната диагноза на САР е обширна, тъй като се прави с други неказеифициращи грануломатози като тези, причинени от бактерии, гъби, вируси и химични агенти, а освен това и с лимфом и други малигнени болести, водещи до образуване на грануломатозна реакция⁵². Диференциалната диагноза на грануломатозните лезии при бъбречната САР също обхваща голяма група болести. Въпреки че се счита за рядък, грануломатозният интерстициален нефрит се наблюдава при 10% от бъбречните биопсии. Повечето от тях са при случаи на лекарствена свръхчувствителност. Най-често обвиняваните лекарства са антибиотиците и нестероидните противовъзпалителни средства. На САР и Вегенеровата грануломатоза се падат между 5% и 10% от наблюдаваните бъбречни биопсии. Други по-редки причини включват туберкулоза, ангиит, лупус еритематодес. При 15% до 20% от случаите причината за грануломатозните лезии никога не е била установена⁶³.

Фигура 5. Нарушен калциев метаболизъм и патофизиология на бъбречното засягане при саркоидоза.

Нарушен калциев метаболизъм и патофизиология на бъб­речното засягане при саркоидоза. Повишеният синтез на калцитриол (1, 25-дихидрокси витамин D₃) от МА на грануломатозните лезии при САР стои в сърцевината на нарушения калциев метаболизъм, който е отговорен за основните изяви на бъбречното засягане при САР⁶³. Пациентите с хиперкалциурия, която е по-често срещана, могат да останат асимптоматични, а болестта им – неразкрита. Полиурията и намалената способност за концентрация на урината са основните й прояви. И двете могат да са резултат на тубулоинтерстициален нефрит, причинен от САР, и могат да са налице и в отсъствие на нарушен калциев метаболизъм.

Нефрокалцинозата също може да бъде асимптоматична. За разлика от нея, нефролитиазата се представя с бъбречна колика или хематурия. Хиперкалциемия се развива само когато количеството калций, което трябва да се екскретира, надвиши способността на бъбрека за екскреция на калций, независимо дали това е следствие на намалена бъбречна функция или (по-рядко срещано) на повишена абсорбция. Степента на хиперкалциемия определя симтоматиката й. При пациенти с хиперкалциемия трябва да се определя нивото на циркулиращия паратироиден хормон. При САР се наблюдава повишена заболеваемост от паратироидни аденоми. При хиперкалциемия, причинена от повишени нива на калцитриол и намалена бъбречна екскреция на калций, нивата на паратироидния хормон би трябвало да са пренебрежимо ниски. Откриването на повишени нива на паратироиден хормон би трябвало да насочи търсенето към аденом.

Лечението на пациентите е насочено към намаляване синтезата на калцитриол чрез третирне на грануломатозните лезии със стероиди. Мерки с еднаква важност за лечението на тези пациенти са намаляване на приема на калций, избягване на хранителни добавки, съдържащи витамин D, избягване на прекомерното излагане на слънце и повишен прием на течности.

Клинични прояви. Бъбречната САР може да се раздели на следните категории: грануломатозен интерстициален нефрит, гломерулонефрит, IgA нефропатия (болест на Berger и гломерулна болест), бъбречноклетъчен карцином, грануломатозен васкулит или бъбречен ангиит, нефрокалциноза и нефролитиаза. Основните изяви на бъбречното засягане при САР са функционалните нарушения, дължащи се на променения метаболизъм на калция следствие на повишен синтез на 1, 25-дихидрокси витамин D₃ от МА в грануломните лезии. Дължащата се на това повишена абсорбция на калций от гастроинтестиналния тракт води до хиперкалциурия, която се открива при повече от половината от пациентите. Честотата на хиперкалциурията зависи от размера на грануломатозните лезии и от сезона, като е по-честа през пролетта и лятото, когато е по-продължително излагането на слънце. Хиперкалциемията е по-рядка и обикновено зависи от съпътстващо увреждане на бъбречната функция, при което е нарушена способността на бъбрека да екскретира калций. При повечето пациенти хиперкалциурията е асимптоматична. Основните й прояви са неспособност за концентрация на урината и полиурия. Нефролитиазата се появява при 10% от пациентите, а други 10% развиват нефрокалциноза⁶³.

Таблица 1. Бъбречно засягане при саркоидоза.

Грануломатозен интерстициален нефрит. Въпреки че при 20% от пациентите със САР могат да се открият бъбречни грануломи, клиничната изява на интерстициален нефрит е необичайна. Може да протече с умерена протеинурия, албуминурия, хематурия, хиперкалциемия^53-55. Съобщени са случаи на остра бъбречна недостатъчност и съпътстваща анемия⁵⁵. Добре се повлияват от кортикостероиди (КС).

Гломерулонефрит. Спорадично са описани хистологични промени, като при фокална сегментна склероза, мембранозен гломерулонефрит, мезангиопролиферативен гломерулонефрит, IgA нефропатия и полулунен гломерулонефрит. Повечето пациенти имат протеинурия или клинично изявен нефрозен синдром. Хипертонията се явява често, но рядко е сериозен проблем.

При САР е наблюдаван ембранозен гломерулонефрит, асоцииран с нефрозен синдром. Бъбречната биопсия показа развитие на мембранозна нефропатия със или без образуване на грануломи, а електронната микроскопия разкрива типични субепителиални депозити. Добре се повлияват от КС^56-59. Гломерулното въвличане е рядко. Въпреки че не е известен механизмът на гломерулно увреждане, наблюдаваните депозити се състоят от комплемент и IgG⁶⁰. При един пациент с полулунен гломерулонефрит и грануломи са наблюдавани антинеутрофилни цитоплазмени антитела⁶¹. При друг пациент с грануломатозен гломерулонефрит е била обсъждана диагнозата Вегенерова грануломатоза⁶². Тези пациенти обаче не покриват критериите за диагнозата САР и най-вероятно представляват случаи на васкулити.

IgA нефропатия (болест на Berger) и гломерулна болест. При САР са описани мембранозни и пролиферативни гломерулни нарушения. Хистологичната картина се характеризира с мезангиално отлагане на IgA, различни количества фракция-3 на комплемента, IgМ и IgG, асоциирани с мезангиален пролиферативен гломерулонефрит. При класическата болест на Berger клиничните прояви се наблюдават след вирусна инфекция. Пациентите се повлияват добре от терапия с КС.

Бъбречен карцином и саркоидоза. Добре известен факт е, че саркоидни грануломи могат да се открият в регионалните лимфни възли, дрениращи карциноми или лимфоми. Грануломи се откриват и в канцерозна и лимфоматозна тъкан. Въпреки това обаче, този местен грануломатозен отговор не трябва да се бърка с мултисистемната САР (Табл. 2). В някои случаи неоплазма, особено бъбречна, тестикуларна или от млечна жлеза, може да предизвика развитието на двустранна хилусна аденопатия. Много рядко при някои пациенти САР и рак могат да съжителстват съвместно. Чрез прилагане на строги диагностични критерии повечето от докладваните случаи могат да се разделят на местна грануломатозна реакция и мултисистемна САР.

Таблица 2. Разлики между неспецифична местна саркоидна реакция, дължаща се на карцином и мултисистемна саркоидоза.

Грануломатозен васкулит. Въпреки че хиалинни отлагания в артериалните стени се появяват често при САР, истинското облитеративно грануломатозно засягане на бъбречните артерии не е често срещано. Когато е налице, се свързва с тежка хипертония и е белег за лоша прогноза.

Хиперкалциурия/нефрокалциноза. Продължителната хиперкалциурия може да доведе до нефрокалциноза, образуване на бъбречни камъни с обструкция на събирателните тубули и накрая до развитието на БН.

Лечение. Степента и продължителността на хиперкалциемията са ключовият индикатор за лечение¹. При пациенти със симптоми КС са много ефективни за потискане на възпалителната клетъчна реакция при САР и за обратното развитие на органната дисфункция, причинена от грануломатозната инфилтрация. Обикновено е достатъчна терапия с prednisone (30-40 mg дневно) за 8-12 седмици, с постепенно намаляване на дозата (10-20 mg дневно) за 6 до 12 месеца. Персистираща дисфункция може да е резултат на остатъчна фиброза след релапс на активните грануломатозни лезии. Постоянното наблюдение на пациента е много важно по време на намалението на дозата и след прекъсване на стероидната терапия, защото 25% от лекуваните пациенти претърпяват релапс на болестта⁶⁴. Невъзможността за нормализиране на серумните нива на калция в рамките на две седмици от началото на терапията би трябвало да накара клинициста да търси друго съпътстващо разстройство, като хиперпаратироидизъм, лимфом, карцином и миелом¹. Другите медикаменти, използвани в случаи, неповлияващи се от стероиди, са methotrexat, chloroquin, azathioprine и cyclophosphamide. От тях methotrexat е най-ефективен⁶⁴.

Литература

1. Costabel U, Drent M. Sarcoidosis. Eur Respir J 2005.
2. Rybicki BA, Maliarik MJ, Major M, et al. Epidemiology, dermographics, and genetics of sarcoidosis. Semin Respir Infect 1998; 166-173
3. Arcasoy SM, Christie JD, Pochettino A et al. Characteristics and outcomes of patients with sarcoidosis listed for lung transplantation. Chest 2001; 120: 873-880
4. Hillerdal G, Nou E, Osterman K, et al. Sarcoidosis: epidemiology and prognosis. A 15-year European study. Am Rev Respir Dis 1984; 130: 29-32
5. Neville E, Walker AN, James DG. Prognostic factors predicting the outcome of sarcoidosis: an analysis of 818 patients. Q J Med 1983; 52: 525-533
6. Chappell AG, Cheung WY, Hutchings HA. Sarcoidosis: a long term follow up study. Sarcoidosis Vasc Difuse Lung Dis 2000; 17: 167-173
7. Baughman RP, Winget DB, Bowen EH, et al. Predicting respiratory failure in sarcoidosis patients. Sarcoidosis Vasc Difuse Lung Dis 1997; 14: 154-158
8. Thomeer MJ, Vansteenkiste J, Verbeken EK, et al. Interstitial lung diseases: characteristics at diagnosis and mortality risk assessment. Respir Med 2004; 98: 567-573
9. Parkes SA, Baker SB, Bourdillon RE, et al. Epidemiology of sarcoidosis in the Isle of Man-1: A case controlled study. Thorax 1987; 42: 420-426
10. Hosoda Y, Yamaguchi M, Hiraga Y. Global epidemiology of sarcoidosis. What story do prevalence and incidence tell us? Clin Chest Med 1997; 18: 681-694
11. Petinalho A, Ohmichi M, Hirasawa M, et al. Familial sarcoidosis in Finland and Hokkaido, Japan – a comparative study. Respir Med 1999; 93: 408-412
12. Yamaguchi M, Hosoda Y, Sasaki R, et al. Epidemiological study on sarcoidosis in Japan. Recent trends in incidence and prevalence rates and changes in epidemiological features. Sarcoidosis 1989; 6: 138-146
13. Bocart D, Lecossier D, De Lassence A, et al. A search for mycobacterial DNA in granulomatous tissues from patients with sarcoidosis using the polymerase chain reaction. Am Rev Resp J 1992; 145: 1142-1148
14. Saboor SA, Johnson NM, McFadden J. Detection of mycobacterial DNA in sarcoidosis and tuberculosis with polymerase chain reaction. Lancet 1992; 339: 1012-1015
15. Nilsson K, Pahlson C, Lukinius A, et al. Presence of Rickettsia Helvetica in granulomatous tissue from patients with sarcoidosis. J Infect Dis 2002; 185: 1128-1138
16. Planck A, Eklund A, Grunewald J, et al. No serological evidence of Rickettsia Helvetica infection in Scandinavian sarcoidosis patients. Eur Respir J 2004; 24: 811-813
17. McGrath DC, Daniil Z, Foley P, et al. epidemiology of familial sarcoidosis in the UK. Thorax 2000; 55: 751-754
18. Rybicki BA, Iannuzzi MC, Frederick MM, et al. Familial aggregation of sarcoidosis. A case-control etiologic study of sarcoidosis (ACCESS). Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 2085-2091
19. Rybicki BA, Kirkey KL, Major M, et al. Familial risk ratio of sarcoidosis in African-American sibs and parents. Am J Epidemiol 2001; 153:188-193
20. Semenzato G, Adami F, Mascio N, Agostini C. Immune mechanism in interstitial lung diseases. Allergy 2000; 55: 1103-1120
21. Semenzato G, Bortolin M, Facco M, Tassinari C, Sancetta R, Agostini C. Lung lymphocytes: origin, biological functions and laboratory techniques for their study in immune-mediated pulmonary disorders. Crit Rev Clin Lab Sci 1996; 33: 423-455
22. Semenzato G, Pezzutto A, Agostini C, Gasparotto G, Cipriani A. Immunoregulation in sarcoidosis. Clin Immunol Immunopathol 1981; 19: 416-427
23. Lukacs NW, Chensue SW, Strieter RM, Warmington K, Kunkel SL. Inflamatory granuloma formation is mediated by TNF-α-inducible intracellular adhesion molecule-1. J Immunol 199?; 152:5883-5889
24. Agostini C, Zambello R, Sancetta R, et al. Expression of tumor necrosis factor-receptor superfamily members by lung t lymphocytes in interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1359-1367
25. Wahlstrom J, Katchar K, Wigzell H, Olerup O, Eklund A, Grunewald J. Analysis of intracellular cytokines in CD4+ and CD8+ lung and blood T cells in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 115-121
26. Agostini C. Cytokine and chemokine blockade as immunointervention strategy for the treatment of diffuse lung diseases. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18: 18-22
27. Baughman RP, Strohofer SA, Buchsbaum J, Lower EE. Release of tumor necrosis factor by alveolar macrophages in patients with sarcoidosis. J Lab Clin Med 1990; 115: 36-42
28. Xaus J, Cardo M, Valledor AF, Soler C, Lloberas J, Celada A. Interferon gamma induces the expression of p21waf-1 and arrests macrophage cell cycle, preventing induction of apoptosis. Immunity 1999; 11: 103-113
29. Xaus J, Comalda M, Cardo M, Valledor AF, Celada A. Decorin inhibits macrophage – colony stimulating factor proliferation of macrophages and enhances cell survival through induction of p27(Kip1) and p21(Waf1). Blood 2001; 98: 2124-2133
30. Xaus J, Besalduch N, Comalada M, et al. High expression of p21 Waf1 in sarcoid granulomas: a putative role for long-acting inflammation. J Leukoc Biol 2003; 74: 295-301
31. Alderson MR, Tough TW, Davis-Smith T, et al. Fas ligand mediates activation-induced cell death in human T lymphocytes. J Exp Med 1995; 181: 71-77
32. Shikuwa S, Kadota J, Mukae H, et al. High concentration of soluble Fas ligand in bronchoalveolar lavage fluid of patients with pulmonary sarcoidosis. Respiration 2002; 69: 242-246
33. Agostini C, Perin A, Semezato G. Cell apoptosis and granulomatous lung diseases. Curr Opin Pulm Med 1998; 4: 261-266
34. Meloni F, Caporali R, Marone Bianco A, et al. BAL cytokine profile in different interstitial lung diseases: a focus on systemic sclerosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21: 111-118
35. Hunninghake GW, Bedell GN, Zavala DC, Monick M, Brady M. Role of interleukin-2 release by lung T-cells in active pulmonary sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 634-638
36. Piknston P, Bitterman PB, Crystal RG. Spontaneous release of interleukin-2 by lung T lymphocytes in active pulmonary sarcoidosis. N Engl J Med 1983; 308: 793-800
37. Muller-Quernheim J, Pfeifer S, Kienast K, Zissel G. Spontaneous interleukin-2 release of bronchoalveolar lavage cells in sarcoidosis is a codeterminator of prognosis. Lung 1996; 174: 243-253
38. Rosen Y. Sarcoidosis. In: Dail DH, Hammer SP, eds. Pulmonary Pathology, 2^nd Edn. New York, Springler-Verlag, 1994; pp.13-645
39. Colby TV. Interstitial lung diseases. In: Thurlbeck W, Churg A, eds. Pathology of the Lung, 2^nd Edn. New York, Thieme Medical Publishers, 1995; pp.589-737
40. Semenzato G, Chilosi M, Agostini C. Sarcoidosis: Immunology and immunohistology. In: Sarcoidosis and other granulomatous disorders. James DG, ed. Lung Biology in Health and Disease. Vol. 37. New York, Marcel Dekker, 1994; pp.153-179
41. Chilosi M, Menestrina F, Capelli P, et al. Immunohistochemical analysis of sarcoid granulomas. Evaluation of Ki67+and interleukin-1+ cells. Am J Pathol 1998; 131: 191-198
42. Siltzbach L, James D, Neville E, et al. Course and prognosis of sarcoidosis around the world. Am J Med 1974; 57: 847-852
43. Rizzato G, Palmieri G, Agratri A, et al. The origin-specific extrapulmonary presentation of sarcoidosis: a frequent occurance but a challenge to an early diagnosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21: 119-126
44. Pathology. In: James D, Williams W. Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Major Problems in Internal Medicine. Vol. 24. New York, NY, W. B. Saunders Company 1985; pp. 38-48
45. Baughman R, Teirstein A, Judson M, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1885-1889
46. Longcope W, Freiman D. A study of sarcoidosis based on a combined investigation of 160 cases including 30 autopsies from the John Hopkins Hospital and MGH. Medicine 1984; 31: 1-37
47. Muther R, McCarron D, Benett W. Renal manifestation of sarcoidosis. Arch Intern Med 1981; 141: 643-646
48. Hagege A, Baglin J, Princeau J, et al. Sarcoidosis disclosed by renal insufficiency (3 cases). Sem Hop 1983; 59: 2823-2826
49. Guenel J, Chevet D. Interstitial nephritis in sarcoidosis. Presse Med 1990; 19: 1215-1217
50. Awasthi A, Nada R, Malhotra P, Goel R, Joshi K. Fatal renal failure as the first manifestation of sarcoidosis diagnosed on necropsy in a young man: a case report. J. Clin. Pathol. 2004; 57: 1101-1103
51. Rizzato G, Colombo P. Nephrolithiasis as a presenting feature of chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003; 20: 118-125
52. Sharma O, Lamb C. Cancer in interstitial pulmonary fibrosis and sarcoidosis. Cur Opin Pulm Med 2003; 9: 396-401
53. Utas C, Dogukan A, Ptrioghu T, et al. Granulomatous interstitial nephritis in extrapulmonary sarcoidosis. Clin Nephrol 1990; 51: 252-254
54. Marie I, Lecomte F, Leveque H. Granulomatous nephritis as the first manifestation of Whipple’s disease. Ann Intern Med 2000; 132: 94-95
55. Manes M, Molino A, Gaiter A, et al. Isolated renal failure secondary to sarcoidosis. Recent Prog Med 2000; 91: 441-443
56. Dimitriades C, Shetty AK, Vahaskari M, Graver RD, Gedalia A. Membranous nephropathy associated with childhood sarcoidosis. Pediatr Nephrol 1999; 13: 444-447
57. Khan I, Simpson J, Gatto G, et al. Membranous nephropathy and granolumatous interstitial nephritis in sarcoidosis. Nephron 1994; 66: 459-461
58. Mundlein E, Green T, Ritz E. Graves’ disease and sarcoidosis in a patient with minimal glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 860-862
59. Parry R, Falk C. Minimal change disease associated with sarcoidosis. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2159-2160
60. Quismorio F, Sharma O, Chandor S. Immunopathological studies on the cutaneous lesions in sarcoidosis. Br J Dermatol 1977; 97: 635-642
61. Auinger M, Irsigler K, Breiteneder S, et al. Normocalcemic hepato-renal sarcoidosis with crescentic glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1977; 12: 1474-1477
62. Ahuja T, Mattana J, Valerraman E, et al. Wegener’s granulomatosis followed by development of sarcoidosis. Am J Kidney Dis 1996; 28: 893-898
63. Eknoyan G. Renal Involvement in Sarcoidosis. PDF www.kidneyatlasorg/book4/adk4-08.pdf
64. Sharma O. Hipercalcemia in granulomatous disorders: a clinical review. Curr Opin Pulm Med 2000; 6: 442-447
65. Cadranel J. Vitammin D, endocrine and paracrine mediators in cases of pulmonary granulomatosis. Rev Mal Respir 1995; 12: 119-120
66. Bhalla A, Amento E, Clemens T, et al. Specific high-affinity receptors for 1, 25-dihydroxy vitamin D3 in human peripheral blood mononuclear cells, presence in monocytes and induction in T lymphocytes following activation. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 1308-1310
67. Rigby W, Noelle R, Krause K, et al. The effect of 1, 25-dihydroxy vitamin D on human T lymphocyte activation and proliferation: a cell cycle analysis. J Immunol 1985; 135: 2279-2286
68. Haq A. 1, 25-dihydroxy vitamin D (calcitriol) suppresses Il-2 murine thymocyte proliferation. Thymus 1986; 8: 295-306
69. Adams J, Modlin R, Diz MM, Barns PF. Potentiation of the macrophage 25-hydroxyvitamin D-1-hydroxylation reaction by human tuberculous pleural effusion fluid. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69:457-460
70. Barnes P, Modlin R, Bikle D, et al. Transpleural gradient of 1, 25-dihydroxy vitamin D in tuberculous pleuritis. J Clin Invest 1989; 83: 1527-1532
71. McFadden R, Vickers K, Fraher L. Lymphocyte chemokinetic factors derived from human tonsils: modulation by 1, 25-dihydroxy vitamin D (calcitriol). Am J Respir Cell Mol Biol 1991; 4: 42-49

72. Rigby W, Denome S, Fanger M. Regulation of lymphokine production and human T lymphocyte activation by 1, 25-dihydroxy vitamin D3. J Clin Invest 1987; 79: 1659-1664