Приложение на ПЕТ/КТ при белодробни тумори

Белодробният карцином (БК) е най-честата причина за свързана с рак смъртност. В света възникват около 3 милиона нови случаи годишно. Изборът на терапевтична стратегия при БК и прогнозата се определят от коректното стадиране на тумора. ПЕТ/КТ (позитронно-емисионната томография/компютърна томография) е мултимодална техника, която комбинира позитронно-емисионна томография (ПЕТ) с нискодозова компютърна томография (КТ). ПЕТ сканирането се провежда след инжектиране на пациента с глюкозния аналог 2-¹⁸F-флуоро-2-деокси-D-глюкоза (FDG), който се натрупва в туморните клетки. Известно е, че основният източник на енергия за повечето туморни клетки е глюкозата. Метаболизмът на ¹⁸F-FDG в клетките протича по същия начин, както този на глюкозата, но след форфорилирането с помощ­та на ензима хексокиназа, ¹⁸F-FDG бива метаболитно блокиран и се акумулира интрацелуларно. Благодарение на възможността за комбиниране на метаболитната активност и анатомичния субстрат в един образ, ПЕТ/КТ има по-висока чувствителност, специфичност и точност, сравнен с останалите неинвазивни образни методи.

ПЕТ/КТ се наложи като съвременен и ефективен метод при стадиране на БК, характеризиране на солитарно белодробно огнище, оценка и проследяване на съмнителни от други образни изследвания лезии, планиране на мишенни обеми при лъчелечение, оценка на ефект от лечение и характеризиране на суспектни за рецидив находки от други образни изследвания.

В настоящия материал е представен преглед на литературата за приложението на ПЕТ/КТ и неговите възможности в цялостния подход при пациентите с БК.

Солитарен белодробен нодул (СБН, SPN) се дефинира като единично, окръглено и ограничено (с резки или нерезки граници) засенчване с размер ≤ 3 cm в диаметър, което на образно изследване е изцяло обградено от нормално аериран белодробен паренхим, без други абнормности (уголемени лимфни възли, ателектаза или плеврален излив) (Фиг. 1)¹. С увеличаването на възможностите на КТ по отношение на пространствена резолюция, става възможно установяването на малки солитарни белодробни огнища, които изискват специфичен подход и регулярно проследяване. До сега не е известен патогнономичен морфологичен белег, чрез който на КТ да може да бъде отдиференцирано бенигнено от малигнено солитарно белодробно огнище. Възможностите на ПЕТ/КТ за оценка на неопределими белодробни лезии са интензивно проучвани.  Gould et al. провеждат метаанализ върху 40 проучвания, като установените чувствителност и специфичност са съответно 96.8% и 77.8 при 1474 фокални лезии над 10 mm². Японски учени провели метаанализ върху стойността на ПЕТ/КТ в диференциалната диаг­ноза на доброкачествени от малигнени солитарни белодробни огнища³. Те получават средни стойности на чувствителност на метода 95%, специфичност 77%.

Фиг. 1. Пациент с карцином на ректум и СБН периферно в ляв бял дроб, SUVmax 3.8

Въпреки високата себестойност на ПЕТ/КТ, днес има доказателства, че включването й при характеризиранe на СБН води до значително намаляване на себестойността на лечението, спестявайки на пациента и здравната система излишни диагностични и лечебни процедури⁴.

Значително нарасна доказателствената литература за значимостта на ПЕТ/КТ за претерапевтично стадиране (две рандомизирани проучвания доказват значителната ефективност пред конвенционални образни методики)^5,6. Ето защо днес ПЕТ/КТ се препоръчва при претерапевтично стадиране както при недребноклетъчния БК (НДКБК) във всички стадии, така и при дребноклетъчен БК (ДКБК) в ранен стадий (Т1-2 N0)⁷.

ПЕТ/КТ има ограничена способност за прецизна анатомична локализация, особено по отношение на ангажиране на околните структури. Обхватът на първичния тумор (Т-стадиране) обикновено се оценява чрез диагностична КТ на торакс, понякога допълнена от магнитно-резонансна томография (МРТ). Благодарение на анатомичната им детайлност КТ и МРТ са отличен метод за оценка на отношението на тумора към околните структури. ПЕТ/КТ е полезен при отдиференцирането на туморна маса от участък на ателектаза на белия дроб. Друго приложение са оценка на инвазията на медиастинум и гръдната стена⁸.

ПET/KT може да бъде по-полезен в оценката на плеврални изливи и подозрителни плеврални маси.

Фалшиво негативни резултати:

• добре диференцирани тумори (G1), невроендокринни тумори (типичен карциноид), минимално инвазивен аденокарцином (нар. преди бронхиолоалвеоларен карцином);
• малък размер на първичния тумор <8-10 mm.

Фалшиво негативни резултати при СБН:

• при малък размер на СБН (под два пъти резолюцията на ПЕТ/КТ, т.е под 8 mm) се губи част от активността. Това е така наречения partial volume effect;
• при тумори с нисък глюкозен метаболизъм – карциноиди, минимално инвазивен карцином (наричан преди бронхиолоалвеоларен), тумори с висока диференциация – G1.

Фалшиво позитивни резултати при първичен тумор или СБН - активни инфекциозни и възпалителни болести като туберкулоза, саркоидоза, радиационен пневмонит, пневмофиброза.

Хилусни лимфни възли (N1)

Прецизното стадиране на хилусите може да има значение при планиране на радикално лечене, когато първичният тумор е отдалечен от хилуса. В тези случаи ПЕТ/КТ е по-точен от конвенционалните методики и може да има роля при определяне на N1 стадия.

Медиастинални лимфни възли (N2-3)

В продължение на много години КТ е била стандартен метод за неинвазивно стадиране на медиастинум. КТ обаче има известни ограничения за оценка на ангажираните лимфни възли при БК.^. Оценката за малигнени лимфни възли се базира главно на уголемения им размер. Лимфните възли могат да бъдат уголемени поради инфекция или възпалителни причини, а малките по размери лимфни възли могат да съдържат метастатични депозити.

За оценка на нодалeн статус на медиастинум са проведени две мултицентрови рандомизирани контролирани проучвания  и систематичен обзор при пациенти, подходящи за възможност за фалшиво позитивни резултати и опасност от пропуск да се назначи радикална хирургия, позитивната ПЕТ/КТ на медиастинум трябва да бъде последвана от хистологично верифициране в медиастинални лимфни възли. Особено при пациенти с голям централен тумор или съществена хилусна лимфаденопатия.

Възниква въпросът дали ПЕТ/КТ може да замени медиастиноскопията при негативен ПЕТ/КТ на медиастинум. При сравнение на ПЕТ/КТ и медиастиноскопията проучванията показват, че при пациенти, стадирани с ПЕТ/КТ, намалява броят на ненужните торакотомии. Авторите обобщават, че ПЕТ/КТ има NPV (negative predictive value) 98% и точност 93%, които са близки до медиастиноскопията (NPV 96% и точност 97%). Ето защо последната може да бъде пропусната при негативен ПЕТ/КТ на медиaстинум^12,13.

Съществуват проучвания, сравняващи всички методи за стадиране на медиастинум: КТ, медиастиноскопия, МРТ, ПЕТ и EUS-FNA^13,14. Резултатите показват, че ПЕТ/КТ е най-акуратна за установяване на нодално ангажиране в медиастинум. Има много висока негативна предсказваща стойност. От друга страна PPV(positive predictive value) е само 0.74, което изисква хистологично потвърждение на установените с ПЕТ/КТ позитивни медиастинални лимфни възли¹³.

Фалшиво негативни резултати – нодални микромета­стази, лимфни възли под 8 mm.

Фалшиво позитивни резултати – важна особеност на ¹⁸F-FDG е, че не е тумор специфичен агент. Радио­фар­ма­цев­тикът се натрупва не само в туморните клетки, които използват като източник на енергия основно глюкоза, но и в активирани макрофаги и левкоцити – участници в имунния отговор при активно възпаление. Ето защо при ПЕТ/КТ сканирането са възможни фалшиво позитивни резултати при реактивни лимфни възли, туберкулоза, саркоидоза, антракоза. От друга страна, способността на ПЕТ/КТ, като методика на функционално изобразяване, е да открива скрити огнища на възпаление (Фиг. 2, Фиг. 3).

Фиг. 2. Пациент с туберкулоза. В медиастинума се визуализират множество метаболитно активни лимфни възли, белег за активно възпаление

Фиг. 3. Пациент със саркоидоза – двустранна хилусна и медиастинална лимфаденомегалия, представена от метаболитно активни лимфни възли

Алгоритъмът за пациенти с далечни метастази при НДКБК (IV стадий) зависи от локализацията на мета­стазите и техния обхват. Четиридесет процента от пациентите с НДКБК имат далечни метастази при диагностициране на заболяването, най-често в надбъбречни жлези, кости, черен дроб и мозък⁹. Диагнозата им е подпомагана от медиастиноскопия, бронхоскопия, ПЕТ/КТ и МРТ на мозък. Високата чувствителност на ПЕТ/КТ, сравнена с останалите изобразяващи методики, може да установи неподозирани метастази, както и да предотврати излишни инвазивни процедури за пациента. При установяването на единична фокална зона на повишено или на зона с гранично натрупване, е необходимо хистологично потвърждение преди промяна в лечебния план.

Високи са чувствителността (100%) и специфичността (80%-100%) при установяване на метастази в надбъб­речни жлези¹⁰. Това води до намаление на броя ненужни адренални биопсии, които не са без риск, а не винаги са диагностични.

Фалшиво негативни резултати - за малките лезии под 10 mm е необходима внимателна интерпретация на ПЕТ/КТ.

Фалшиво-позитивни резултати – аденоми на надбъбречните жлези. При планиране на радикално лечение е необходимо патоанатомично потвърждение на находката в надбъбрека.

Костни метастази

При установяване на остеолитични лезии, ПЕТ/КТ се приема за по-добър от костната сцинтиграфия¹¹. Ограничено е приложението на ПЕТ/КТ в случаи на остеобластни костни метастази. (Фиг. 4)

Фиг. 4. Пациент с невроендокринен тумор и остеобластни костни метастази в сакрума и лявата илиачна кост, които не демонстрират патологичен метаболизъм. Фалшиво негативен ПЕТ/КТ образ

Чернодробни метастази

За откриване чернодробни метастази стандартни методи са ехографията (УЗ) или контрастно усилена КТ. Получени са несигнификантни разлики в чувствителността, специфичността и акуратността на КТ и ПЕТ/КТ, а именно 93% срещу 97%, 75% срещу 88%, 85% срещу 92%, респективно¹². ПЕТ/КТ предоставя само допълнение към диагностичната информация, обикновено при трудна диференциация на чернодробните лезии, които са неопределими при конвенционалните изследвания^.

Мозъчни метастази

FDG-PET не е подходящ за диагностициране на мозъчни метастази. Чувствителността е ниска (около 60%) и се дължи на високото глюкозно натрупване в нормалните околни мозъчни тъкани. ПЕТ/КТ изследването идва в съображение главно при съмнение за рецидив на хирургично третирани мозъчни метастази.

Възможностите на ПЕТ/КТ, описани по-горе, го правят много атрактивно средство за стадиране. Използването на ПЕТ/КТ за клинично стадиране дава различен стадий от определения с конвенционалните методи при 27%-62% от пациентите с НДКБК¹³. По-често в тези случаи е преминаването към по-късен стадий (up-staging), свързано с установяването на неподозирани далечни метастази. В различни проучвания е показана промяна в терапевтичния подход при 25%-52% от пациентите¹⁹. Промяна е настъпила предимно за сметка на намерението за лечебен подход срещу палиативен. В едно от проучванията е докладвана промяна в лечебния подход при 26% от пациентите. Промяната на подхода (химио- срещу лъчетерапия, дефинитивно лъчелечение срещу операция) се е наложило съответно при 9% и 15% от случаите¹⁹.

При планиране на лъчелечение съществуват доказателства за значително подобрение на точността при използване на ПЕТ/КТ, сравнена с КТ, с цел определяне на мишенни обеми при НДКБК и ДКБК, избягване на излишно облъчване, по-малко рецидиви и тенденция за подобрена преживяемост^14,15. Методът е особено полезен в случаи на значителна ателектазаили при противопоказание за провеждане на контрастна КТ¹⁶.

Оценка на терапевтичния отговор след химио- и лъчетерапия

Рестадиране след завършване на неоадювантна химиотерапия повлиява терапевтичните решения при пациенти в стадий III. Методът има роля и при пациенти в стадий IV или при солитарна далечна метастаза, когато след хирургическото й резециране трябва да се потвърди отсъствие на болест.

Не се препоръчва рутинно провеждане на ПЕТ/КТ за рестадиране и проследяване на пациенти в стадий I и II след радикално лечение, освен в случай на суспектна за прогресия лезия от друго образно изследване⁷.

Два систематични обзора показват ролята на ранно рестадиране с ПЕТ/КТ при пациенти с НДКБК в стадий III-N2 след индукционна химиотерапия (с оглед възможност за последващо радикално хирургично лечение)^17,18. Извършва се 2-3 месеца след неоадювантна терапия (Фиг. 5, Фиг. 6).

Фиг. 5. Пациент след неоадювантна химиотерапия – пълен метаболитен отговор.

Фиг. 6. Пациент преди и след неоадювантна химиотерапия – частичен терапевтичен ефект

В последните години ПЕТ/КТ се е доказал като полезен метод за рестадиране на пациентите след адювантна терапия.Интерес предизвиква съвременно проспективно проучване, в което метаболитният отговор е измерен след един цикъл химиотерапия с платинови препарати¹⁹. Метаболитният отговор корелира добре с последващо намаление в размера на тумора, оценено чрез стандартните критерии за отговор към терапията. При пациенти с добър метаболитен отговор едногодишната преживяемост е била значително по-добра, отколкото при пациенти без отговор. Следователно ПET/КТ може да доведе до значително по-добро използване на химиотерапията при пациенти с напреднал НДКБК. При пациенти, неотговарящи на лечението, терапевтичният режим може да бъде променен към втора линия химиотерапия. Така значително намалява морбидността и цената, при по-голяма ефективност на терапията.

Въпреки няколко съобщения за по-добра чувствителност, специфичност и точност, ПЕТ/КТ не се препоръчва рутинно за ранна диагноза на локален рецидив; основна причина е отсъствие на връзка между ранно откриване на рецидив и установена полза върху преживяемостта, поради което интензивното проследяване се оказва икономически неизгодно²⁰. Основна полза на ПЕТ/КТ в тази посока е разграничаването на посттерапевтична фиброза от остатъчна туморна формация или рецидив (Фиг. 7).

Фиг. 7. Пациент с хемоптое от няколко дни и КТ данни за съмнителна за редицив лезия в дясно парамедиастинално. ПЕТ/КТ образът демонстрира отсъствие на патологичен метаболизъм. Касае се за посттерапевтична фиброза

Фалшиво позитивни резултати могат да се наблюдават, ако ПЕТ/КТ е проведен рано след лъчетерапията или операцията.

Дребноклетъчният карцином се характеризира с висока пролиферативна активност и бърза прогресия. Съществуват проучвания, които показват, че провеждането на ПЕТ/КТ е полезно по отношение на подобряване на терапевтичния подход²¹. Установено е, че при 43% от пациентите се променя терапевтичният план. Сравнявани са и ролята на ПЕТ/КТ и КТ при стадирането на ДКБК²⁷. Често първичният тумор е разположен перибронхиално, много малък или неразличим на фона на уголемените хилусни лимфни възли, честата некроза, ателектази и пневмонит. ПЕТ/КТ може да се използва и за определяне на потенциални за биопсиране места. Изключително важна е ролята на методиката при планиране на дефинитивно, модулирано по интензитет лъчелечение²¹.

При пациенти с ДКБК в ранен стадий, преди дефинитивно лечение, се провежда ПЕТ/КТ с оглед за търсене на метастатична костна болест и за медиастинално стадиране⁷.

След дефинитивно лечение на пациенти с ДКБК в (I и II кл. стадий – Т1-2N0) не се препоръчва рутинно проследяване с ПЕТ/КТ⁷.

1. ПЕТ/КТ се използва за характеризиране и проследяване на солидни и полусолидни СБН, при размери на лезиите над 8-10 мм.

2. ПЕТ/КТ е важен инструмент при стадирането на всички пациенти с НДКБК, както и на тези с ДКБК, подходящи за радикално лечение, с оглед изключване на далечни метастази. Установени чрез ПЕТ/КТ единични далечни лезии изискват хистологична верификация.

3. При негативен ПЕТ/КТ на медиастинум може да бъде пропусната медиастиноскопията. Ако ПЕТ/КТ разкрива позитивни лимфни възли в медиастинум, статусът на лимфните възли изисква хистологично потвър­ждение. Невъзможно е отграничаването на активен грануломатозен процес (туберкулоза, саркоидоза) от активни метастатични лимфни възли.

4. ПЕТ/КТ не е подходящ за установяване на мозъчни метастази.

5. ПЕТ/КТ при планиране и оценка на ефекта от лечението е показан за:

оценка на отговора по време и след химиотерапия (сравнение с претерапевтично сканиране);

рестадиране след неоадювантна терапия с оглед последващо хирургично лечение;

планиране на лъчетерапия, особено при случаи със значителна ателектаза или при контраиндикации за прилагане на интравенозен контраст и провеждане на диагностична КТ;

ПЕТ/КТ не се препоръчва за рутинно проследяване и ранно установяване на рецидив при пациенти с БК след радикално лечение, освен в случаите със суспекция от други образни изследвания.

6. Ограничено е приложението на ПЕТ/КТ при минимално инвазивен аденокарцином, типичен карциноид и за характеризиране на малки лезии (под 8 mm).

Литература

1   Gasparini G. Diagnosis management of solitary pulmonary nodule. In Eur Respir Mon 2010; 48: 90-108

2   Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG et al. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions: a meta-analysis. JAMA 2001; 285:914-924

3   Huo SF, Shu BX, Yang SY, DU J, Lin XL, Shang WL, Bu LN, Nan YD, Tian YX, Liu HT, Liu YF. [The value of (18)F-FDG PET/CT in differential diagnosis of benign and malignant pulmonary lesions: a Meta-analysis.] Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2009 Nov; 32(11):825-9

4   Cao JQ, et al. Systematic review of the cost-effectiveness of positron-emission tomography in staging of non–small-cell lung cancer and management of solitary pulmonary nodules. Clinical Lung Cancer 2012; 13(3): 161-170

5   Maziak DE, et al. Positron emission tomography in staging early lung cancer: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 151: 221-228

6   Fischer B, et al. Preoperative staging of lung cancer with combined PET-CT. N Engl J Med. 2009; 361 (1): 32-9

7   NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, v2.2013, Non-small-cell Lung Cancer

8   Lardinois D, Weder W, Hany TF, et al. Staging of non–small cell lung cancer with integrated positron-emission tomography and computed tomography. N Engl J Med 2003; 348(25): 2500–2507

9   Quint LE, Tummala S, Brisson LJ et al. Distribution of distant metastases from newly diagnosed non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1996; 62:246-250

10  Erasmus JJ, Patz EF, McAdams HP et al. Evaluation of adrenal masses in patients with bronchogenic carcinoma using 18 F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. AJR Am J Roentgenol 1997; 168:1357-1360

11  Cook GJ, Houston S, Rubens R et al. Detection of bone metastases in breast cancer by 18FDG PET: differing metabolic activity in osteoblastic and osteolytic lesions. J Clin Oncol 1998; 16:3375-3379

12  Hustinx R, Paulus P, Jacquet N et al. Clinical evaluation of whole-body 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the detection of liver metastases. Ann Oncol 1998; 9:397-401

13  Hicks RJ, Kalff V, MacManus MP et al. 18F-FDG PET provides high-impact and powerful prognostic stratification in staging newly diagnosed non-small cell lung cancer. J Nucl Med 2001; 42:1596-1604

14  Ung YC, et al. An Ontario Clinical Oncology Group (OCOG) randomized trial (PET START) of FDG PET/CT in patients with stage 3 non-small cell lung cancer (NSCLC): impact of PET on radiation treatment volumes [Abstract]. J Thorac Oncol 2011; 6: S428

15  Shirvani SM, et al. Positron emission tomography/computed tomography-guided intensity-modulated radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 82 (1): e91-7

16  Yin LJ, et al. Utilization of PET-CT in target volume delineation for three-dimensional conformal radiotherapy in patients with non-small cell lung cancer and atelectasis. Multidiscip Respir Med. 2013; 8 (1): 21

17  Aukema TS, et al. NEL Study Group. Is 18F-FDG PET/CT useful for the early prediction of histopathologic response to neoadjuvant erlotinib in patients with non-small cell lung cancer? J Nucl Med. 2010; 51 (9): 1344-8

18  Novello S, et al. Early response to chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer assessed by [18F]-fluoro-deoxy-d-glucose positron emission tomography and computed tomography. Clin Lung Cancer. 2012; 28. pii: S1525-7304

19  Weber WA, Petersen V, Schmidt B et al. Positron emission tomography in non-small cell lung cancer: prediction of response to chemotherapy by quantitative assessment of glucose use. J Clin Oncol 2003; 21:2651-2657

20  CrinoІ L, et al. ESMO Guidelines Working Group. Early stage and locally advanced (non-metastatic) non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21 Suppl 5: v103-15

21  Brink I, Schumacher T, Mix M, et al. Impact of [18F] FDG-PET on the primary staging of small-cell lungcancer. EurJNuclMed MolImaging 2004; 31(12): 1614–1620