Практическо приложение на индекс на белодробен клирънс при деца с бронхиална астма – представяне на клиничен случай

Функционално изследване на дишането

Резюме

Децата с бронхиална астма най-често се диагностицират и проследяват посредством спирометрия. Известно е обаче, че децата с бронхиална астма често са с нормални показатели от функционалното изследване на дишането, дори и при значителнo изразени клинични симптоми. Все повече се акцентира на ролята на малките дихателни пътища за заболяването и фактът, че тяхното засягане не може да се оцени чрез спирометрия. По настоящем метод за оценка на малките дихателни пътища с най-голямо практическо приложение (неинвазивен и сравнително евтин) е методът на отмиване на инертен газ с множество вдишвания.  

Описва се един случай на дете с бронхиална астма, диагностицирана и проследявана с няколко комплексни метода на белодробно изследване. 

Ключови думи: малки дихателни пътища, бронхиална астма,  метод на отмиване на инертен газ с множество вдишвания

Practical utility of lung clearance index measurement in children with bronchial asthma – clinical case

G. Petrova, Clinic of Pediatrics, University Hospital „Alexandrovska”, Department of Pediatrics, Medical University, SofiaAbstract

Abstract

Children with bronchial asthma most commonly are diagnosed and followed up through their spirometry results. It is confirmed however that children often have normal lung function test results despite significant clinical presentation. 

There is evidence that puts the emphasis on the role of the small airways for the disease and the fact that small airways affection cannot be assessed by spirometry. The current method for evaluating small airways with the greatest practical application (non-invasive and relatively inexpensive) is the method of multiple breath washout.

A case of a child with bronchial asthma is described, the disease diagnosis and the management plan is done by using several lung assessment methods.

Key words: small airways, bronchial asthma, multiple breath washout

Използвани съкращения:

БА – бронхиална астма

ГДП - големи дихателни пътища

ДП - дихателни пътища

ИКС - инхалаторни кортикостероиди

МДП - малки дихателни пътища

ФИД - функционално изследване на дишането

Бронхиалната астма (БА) засяга около 15% от всички деца, което я  обуславя като най-честата хронична болест в детската възраст¹.   Тя се  дефинира на базата на анамнеза за респираторни симптоми като свиркане, задух, стягане на гърдите и променлива кашлица (по честота и интензитет), протичащи с обратима обструкция на дихателните пътища (ДП)². БА се характеризира с хронично възпаление на централните и периферните ДП и бронхиална хиперреактивност³. Хроничното възпаление води до ремоделиране на ДП, което се демонстрира чрез хиперплазия на гладката мускулатура и увеличен брой субмукозни бронхиални съдове⁴.

ДП могат да бъдат разделени на  големи и малки дихателни пътища (МДП), като МДП са тези с диаметър  под 2 mm⁵. МДП имат сравнително ограничена роля към общото белодробно съпротивление (под 15%) и като цяло трудно могат да бъдат описани поради възможно „замаскиране“ на най-дисталните промени от изменения преди тях. Ето защо ДП след 16-тото разклонение са наречени „тихи ДП“⁶. Не случайно повечето от структурните промени при БА са описани в големите дихателни пътища (ГДП), но ролята на МДП при БА става все по-призната^7,8.  На фиг. 1 са представени образните на бронхите (периферни и централни) при здрав човек и при пациент с тежка астма⁹.

Фиг. 1. Оцветяване по Хематоксилин еозин на препарат от ДП при здрав човек (А – големи ДП, С- МДП) и при пациент с тежка астма (B -  ГДП,  D- МДП) ASM –гладка мускулатура на ДП,  M- мукозна тапа;  Ep – епител, * – възпаление и в перибронхиалните структури  (по Mauad et al 2007)

Разработени са редица методи за прецизна оценка на ДП (табл. 1). Изключително важно е да се познава кои показатели от тях са за МДП и кои за ГДП. Доказано е например, че възпалението на МДП, измерено чрез нивата на алвеоларен азотен оксид (CaNO), не се променя дори и при пациенти със стабилна астма, лекувани с инхалатори кортикостероиди (ИКС) и това възпаление е асоциирано с ограничението на въздушния поток¹⁰. Добавянето на терапевтичен агент, насочен към МДП, значително подобрява и възпалителните маркери, и клиничните симптоми на пациентите¹¹.

За да се оцени и минимална аномалия на ДП, директните методи са най-информативни, но те са инвазивни. Ето защо се залага предимно на индиректните методи. За провеждането на компютърна томография с висока разделителна способност (КТВР) при малките деца може да се наложи анестезия, което се оценява също като инвазивна процедура. За децата под 7 г. няма референтни стойности при извършване на спирометрия и бодиплетизмография. Изследването на Алвеоларен NO (CaNO) при децата е изключително предизвикателство и е провеждано в единици центрове с научна цел, но не и практическа. Тогава как да оценим МДП, особено при деца? Отговорът на този въпрос е прост – осцилометрията или методът на отмиване на инертен газ с множество вдишвания (multiple breath washout – MBW). И двата метода изискват минимално сътрудничество от страна на пациента и равномерно дишане по време на изследването.

Tабл. 1. Mетоди и показателите, използвани за оценка на ГДП и МДП

MBW се въведе през последните години като златен стандарт при проследяване на пациенти с муковисцидоза като най-ранен и много чувствителен маркер за начални изменения при тези пациенти¹². Този метод е и отличен начин за проследяване на прогресията на всяко обструктивно хронично белодробно заболяване¹³.

Тъй като възпалението при БА може дълго да бъде подценявано поради факта, че близо 80% от децата могат да са с нормални показатели от спирометрията, използването на метод, диференциращ максимално рано засягането на МДП, би бил от съществена полза и при малките пациенти с БА¹⁴. Както и при възрастните, проучвания с биопсия на ДП показват, че възпалението на МДП при деца с БА персистира, независимо от терапията и нормалните показатели от спирометрията¹⁵.

MBW измерва индекса на белодробния клирънс (LCI), който се използва като глобален индекс за аномалия при смесване на газовете в белия дроб и отразява заболяванията на МДП¹⁶. Чрез него се оценява и разпределението на вентилирането в белите дробове и белодробните обеми по време на отмиване на вдишана смес от инертен газ по време на спокойно дишане (и дава данни за участъци с неравномерна и нехомогенна вентилация). Изследванията на LCI при възрастни с БА са потвърдили, че фините промени в улавянето на газ често са налице и е по-вероятно да бъдат открити с помощта на MBW методите, отколкото със стандартна спирометрия¹⁷.  Има вече все повече доказателства, че хетерогенността на вентилацията и засягането на МДП са значими фактори при детската БА, и най-вече че МДП са засегнати още от самото начало на болестта¹⁸. Вероятно в бъдеще би могло да се прогнозира и еволюцията на децата с рецидивиращи обструкции към астма съобразно MBW резултатите¹⁹. Регулярното изследване на LCI  при деца на ИКС може да се използва и за допълнителен маркер за терапевтичното поведение²⁰.

При наличие на подходяща апаратура MBW тест може да се провежда в амбулаторни и стационарни условия и отнема средно от 15 до 40 минути на пациент. Ето защо този метод може да се прилага успешно във всяка клинична практика и би бил много полезен за ранно откриване на белодробни болести на база на вентилационната хетерогенност.

За да демонстрираме клиничната полза от изследването на  LCI, представяме клиничен случай на 9-годишно момиче.

Детето е фамилно обременено за БА  (майка и брат с БА в ранна детска възраст) със собствен атопичен терен (атопичен дерматит от кърмаческа възраст и обрив от плюшени играчки, домашен прах и  краве мляко). Рядко боледуващо дете с изключение на една пневмония на 3-годишна възраст. През май 2020 година пациентката е хоспитализирана в клиниката по повод на първи епизод на тежка бронхиална обструкция, която много бързо бе повлияна от бронходилататорно лечение (в рамките на 2 дена).  От направените изследвания се установи: нормална кръвна картина, на рентгенографията – изразена бронхиална обструкция на рентгенографията (фиг. 2) и данни за  леко изразена  обструкция  от спирометрия, проведена на втория ден от началото на лечението – FEV₁ 85.6%, FVC 91.3%, MMEF 67.9%. Бронходилататорният отговор, изследван на същия ден, е граничен (+10% и + 180 ml) при понижени обеми и капацитети, но за сметка на това  LCI е силно повишен  LCI 2.5 – 11.2 (при норма 6.47 за пациентката) (фиг. 3).

Фиг. 2. Рентгенография на пациентката при приемането

Фиг. 3. MBW изследване на пациентката

Независимо от липсата на положителен БДТ, клиничният ход на болестта, бързото повлияване от салбутамол и венозен кортикостероид и данните за възпаление на МДП (от LCI), се започна лечение с ИКС за дома. Един месец по-късно пациентката е без оплаквания, без нужда от приложение на бронходилататор  и нормални показатели от спирометрията (FEV₁ 108.5%, FVC 102.2%, MMEF 108.6%).  Резултатът от проведеният  MBW също е подобрен  със спад повече от 2 единици в LCI 2.5 – 7.7, но все още не в нормата .

Поради липсата на нормализиран резултат от LCI се прецени да се продължи лечението с ИКС. При оценката след 3 месеца се наблюдава напълно нормализиране на всички показатели, включително и  LCI 2.5 – 6.42, което позволи намаляване на дозата на ИКС наполовина според ръководствата и напълното му спиране след още 3 месеца, когато отново всички показатели са в референтни за детето стойности².

Понастоящем детето е без контролираща терапия от 6 месеца и без пристъпи, налагащи салбутамол през последната година.

При представения случай може да се дискутира започване на ИКС при първи пристъп на БА, но терапията бе обоснована на базата на данните за възпаление на МДП. Ранната интервенция би попречила на еволюцията на патологичния процес с ремоделиране на ДП.

В заключение може да се обобщи, че наблюдението на деца с БА, измервайки LCI заедно със стандартната спирометрия, може да предостави полезна допълнителна информация.

Към настоящия момент е известно следното:

1) МДП и хетерогенността на вентилацията са доказани при деца с астма;

2) децата с тежка или неконтролирана астма са по-склонни да имат нарушен LCI;

3) повечето деца с лека до умерена астма имат LCI в нормалните граници, но все пак малко по-високи от здравите контроли;

4) при деца с нормална спирометрия са демонстрирани нарушения в LCI;

5) наблюдението на LCI заедно със стандартната спирометрия може да предостави допълнителна полезна информация за контрола на астмата.

В бъдеще е необходимо да се направят:

1) допълнителни лонгитудинални проучвания, за да се изследва полезността на LCI при деца с астма;

2) клинични проучвания, изследващи ефекта на лечението, използвайки параметри от MBW;

3) проучвания, фокусирани върху това дали те могат да се използват за прогнозиране на появата на остри епизоди при деца с астма.

Литература

1. Zhang L, Axelsson I, Chung M, et al. Dose response of inhaled corticosteroids inchildren with persistent asthma: a systematic review. Pediatrics 2011; 127: 129–138
2. Global Initiative for Asthma (GINA) Guidelines 2020 – www.ginasthma.org
3. Bergeron C, Hauber HP, Gotfried M, et al. Evidence of remodeling in peripheral airways of patients with mild to moderate asthma: effect of hydrofluoroalkane-flunisolide. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 983–989
4. Barbato A, Turato G, Baraldo S, et al. Epithelial damage and angiogenesis in the airways of children with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 975–981
5. Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. Cambridge, MA, Academic Press, 1963.
6. Robinson PD, Latzin P, Verbanck S, et al. Consensus statement for inert gas washout measurement using multiple- and single- breath tests. Eur Respir J 2013; 41: 507–522
7. Zwitserloot A, Fuchs SI, Muller C, et al. Clinical application of inert gas multiple breath washout in children and adolescents with asthma. Respir Med 2014; 108: 1254–1259.
8. Postma DS, Brightling C, Baldi S, et al. Exploring the relevance and extent of small airways dysfunction in asthma (ATLANTIS): baseline data from a prospective cohort study. Lancet Respir Med 2019; 7: 402–416.
9. Mauad T, Bel EH, Sterk PJ. Asthma therapy and airway remodeling. J Allergy Clin Immunol. 2007 Nov; 120(5): 997-1009; quiz 1010-1.
10. Matsumoto H, Niimi A, Jinnai M, et al Association of alveolar nitric oxide levels with pulmonary function and its reversibility in stable asthma. Respiration. 2011; 81(4): 311-7.
11. Nakaji H, Petrova G, Matsumoto H, et al Effects of 24-week add-on treatment with ciclesonide and montelukast on small airways inflammation in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Mar; 110(3): 198-203.e3.
12. Haidopoulou K, Lum S, Turcu S, et al.  Alveolar LCI vs. standard LCI in detecting early CF lung disease. Respir Physiol Neurobiol. 2012 Mar 15; 180 (2-3): 247-51.
13. Driskel M, Horsley A, Fretwell L, et al Lung clearance index in detection of post-transplant bronchiolitis obliterans syndrome. ERJ Open Res. 2019 Oct 15; 5(4): 00164-2019.
14. Bossley CJ, Fleming L, Ullmann N , et al.Assessment of corticosteroid response in pediatric patients with severe asthma by using a multidomain approach J Allergy Clin Immunol,2016(138), 2: 413-420
15. Hamid Q, Tulic MK. New insights into the pathophysiology of the small airways in asthma. Ann Thorac Med. 2007 Jan; 2(1): 28-33.
16. Robinson PD, Van Asperen P. Asthma in childhood. Pediatr Clin North Am. 2009 Feb; 56(1): 191-226, xii.
17. Thompson BR, Douglass JA, Ellis MJ, et al. Peripheral lung function in patients with stable and unstable asthma. J Allergy Clin Immunol. 2013 May; 131(5): 1322-8.
18. Nuttall AGL, Velásquez W, Beardsmore CS, Gaillard EA. Lung clearance index: assessment and utility in children with asthma. Eur Respir Rev. 2019 Nov 20; 28(154): 190046.
19. Lu Z, Foong RE, Kowalik K, et al. Ventilation inhomogeneity in infants with recurrent wheezing. Thorax. 2018 Oct; 73(10): 936-941.
20. Irving S, Fleming L, Ahmad F, et al. Lung clearance index and steroid response in pediatric severe asthma. Pediatr Pulmonol. 2020 Apr; 55(4): 890-898.