През последните три десетилетия се постигна значителен напредък в лечението на бронхиалната астма (БА) на базата на разпознаваемата хетерогенност и таргетно лечение при внимателна оценка на пациентската характеристика на болестта. Най-значително е постижението, свързано с бурното развитие на лекарствените продукти, които инхибират тип 2 възпаление при тежка бронхиална астма (ТБА).
Въпреки че делът на пациентите с ТБА e 3% до 10% от популацията с БА, той е отговорен за 60% от икономическия товар на болестта.
Определeние за тежка астма
ТБА е астма, която изисква медикация Стъпка 4-5 по GINA, за да не стане „неконтролирана“ или астма, която остава неконтролирана въпреки това лечение1. Много пациенти с неконтролирана астма може да са трудни за лечение поради неподходящо лечение, персистиращи проблеми с придържането или коморбидности като хроничен риносинуит или затлъстяване.
Най-пълна е дефиницията, приета от ERS-ATS Task Force on Severe Asthma. ТБА е астма, която изисква лечение с висока доза инхалаторен кортикостероид (ИКС) и допълнителен контролиращ медикамент и/или системен кортикостероид (СКС), за да не стане неконтролирана или остава неконтролирана въпреки терапията (Табл.1)2 .
Патология на ТБА
Th2 възпаление
При приблизително 50% от пациентите с ТБА се проявява възпалителен Th2 профил3, който се характеризира с прекомерно производство на Th2 цитокини и еозинофилно възпаление в дихателните пътища при последващо излагане на аероалергени. Характерните биомаркери за Th2 тип са IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, периостин и CCR84. Централна роля заема транскрипционния фактор GATA3, който е експресиран селективно приTh2 клетки и е критичен за експресията на всички Th2-специфични цитокини (IL-4, IL-5 и IL-13). Възпалението при неатопична БА е подобно на атопичната, с повишение на Th2 клетки, активация на мастоцити, инфилтрация на еозинофили и експресия на подобни медиатори, включително Th2 цитокини и еозинофилни хемокини. Повишени са нивата на IL-2 иIFN-γв БАЛ, но не на IL-4. Предполага се наличие на локален отговор на IgE или нетрадиционни алергени5.GATA3 регулира и производството на IL-5 и IL-13 от активирани тип 2 вродени лимфоидни клетки (ILC2s) в присъствие на тимичен стромален лимфопоетин (TSLP), IL-25, IL-33 и простагландин D2 (PGD2) при ТА6. Освобождаването на тези цитокини може да се индуцира от протеази, присъстващи в различни алергени като домашен прах (HDM), хлебарки, гъбични алергени (Alternaria), някои полени, вируси и бактерии5.
Не Тh2 възпаление или ниско Тh2 възпаление
Повишен профил на Th1 CD4+ в БАЛ е наблюдаван при повече от 50% от ТА7. Високите нива на IFN-γ в дихателните пътища са индуцирани най-вероятно от Chlamydia pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Mycoplas ma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и S. aureus. Те могат да генерират вътреклетъчен цикличен-ди-GMP (с-ди-GMP), който индуцира IFN тип I посредством стимулиране на гените за интерферон (STING). Комбинация от алерген HDM и c-ди-GMP индуцира експериментално при мишки смесен Th1 и Th17 отговор едновременно с нисък Th2 отговор. Не-Th2 възпаление (при наличие или отсъствие на персистиращо възпаление от тип 2) е важно при някои пациенти с ТБА и кортикостероидна (КС) зависимост при персистиращо повишение на FeNO и кръвни еозинофили.
Th17 са CD4+Т, които експресират IL-17A, IL-17E, IL17F и IL-22, и медиират неутрофилна активация чрез производство на IL-8. Th17 медиира възпаление, резистентно на КС5.
Патофизиологичните механизми на БА са представени на Фиг. 17.
Ролята на малките дихателни пътища и ремоделирането на дихателните пътища – възможен фенотип с екстензивно ремоделиране
Прогресивната загуба на белодробната функция при ТБА се дължи на структурни промени, ремоделиране на дихателните пътища и вероятно паренхима. Данните от аутопсионните протоколи при ТБА показват повишено възпаление и задебелена субепителна базална мембрана (СБА)3. За тежестта на заболяването се предполага, че дисталното белодробно възпаление вероятно е поважно от проксималното. Разпределението на възпалителни клетки вероятно е различно в дисталната част и по-специално на химаза-положителни мастоцити, които са увеличени на външната стена на малките дихателни пътища и в зоната на алвеоларното прикрепяне3. Пациенти с еозинофилна ТБА са с най-задебелена СБА и с висок брой TGF-β позитивни клетки в субмукозата, които активират фибробластите и повишават депозицията на колаген5. TGF-β2 допринася за увеличаване производството на гоплетовите клетки, мукусната продукция и колагеновата депозиция в СБМ и за индуцираното слузопроизводство от IL-13. Фибробластите са отговорни за фиброзния отговор при еозинофилна ТА, но съдействат и за тъканната еозинофилия. За непрекъснато ремоделиране на СБМ допринася и ММР-9.
При ТБА се наблюдава повишено количество на гладката мускулатура в дихателните пътища, за което способстват вероятно растежните фактори, като епидермален растежен фактор и TGF-β.
Характерни са биомаркерите като MMPs, TIMP, TGF-b, IL-13, VEGF, ADAM33, ADAMTS, ICOS-L, CC, CXC, остеопонин, периостин и др. 4.
Фенотипи ТБА
Фенотипите на ТБА се определят на базата на възрастта на поява на заболяването, наличието на алергия, типът възпаление и отговорът към лечението (Фиг. 2)5.
Фиг. 2. Фенотипи тежка астма5
Програмата за тежка астма (SARP) прилага предимно клинични характеристики и идентифицира пет клъстери на БА сред възрастни пациенти с лека, умерена и тежка астма. Те включват три групи от лека, умерена и тежка ранна атопична БА (на базата на белодробната функция, употребата на лекарства и честотата на обостряния), по-тежка група със затлъстяване в напреднала възраст, предимно по-възрастни жени с умерено намаление на ФЕО1 и често приложение на орални КС, и БА с късно начало, много тежка, по-малко атопична и с по-малко обратимо ограничение на въздушния поток8.
Друг кохортен анализ на БА при възрастни включва броя на еозинофилите в спутум и идентифицира четири клъстера: 1) атопична астма с ранно начало, 2) нееозинофилна астма при затлъстяване, 3) симптоми с ранно начало и 4) астма с късно начало и доминиращо възпаление9.
Възпалителни фенотипи ТБА
Патохистологични изследвания на дихателните пътища и на бронхоалвеоларен лаваж на пациенти с ТБА предполагат, че 1/3 до 2/3 показват персистираща тъканна еозинофилия в големите дихателни пътища, въпреки продължителните високи дози СКС и ИКС. При прилагане на cut-off за кръвна еозинофилия >220/mm3, над 53% от пациентите с ТА са с повишен еозинофилен брой, а с еозинофилия в спутум ≥3% – 55%5. Наличието на еозинофили (измерени в храчка, БАЛ, биопсия или издишване на азотен окис) представлява подтип на ТБА, характеризиращ се с по-високо ниво на активни симптоми, по-нисък ФЕО1 и по-голяма вероятност за екзацербации и събития с почти фатален изход, в сравнение с подтип без еозинофили. ТА с персистиращи еозинофили във всяка възраст има повишени нива в тъканите на TGF-β (специфично, TGF-β2), 15-липоксигеназен ензим и 15-хидроксиеикозатетраеноикова киселина.
Нееозинофилна астма се характеризира с брой на спутумни еозинофили ≤2 или 3%, а неутрофилите варират от≥60% до >70%5.
При пауси гранулоцитен тип на възпаление има по-висок брой на макрофаги, без промяна в броя на неутрофили или еозинофили. Предполага се наличие на локализирано възпаление в дистални отдели на белите дробове или наличие на съвсем различна, може би бронхиолитична болест.
В кохортата SARP преобладават пациенти с неутрофилен или смесен възпалителен тип – с високи неутрофили и еозинофили в храчки.
Нееозинофилните фенотипи са свързани с повишен вроден имунен отговор, включително повишен CXCL8 / IL-8 (TLR) -2 и TLR-4 активност (Фиг. 2). CXCL8 участва в хемоатракцията и активирането на неутрофили, а TLR отговаря за свързаните с патогена молекулярни модели (PAMPs). TLR-2 и TLR-4 оркестрират инфилтрацията на неутрофили и макрофаги по време на възпаление и инициират Th1/Th17 асоцииран с патоген таргетен адаптивен имунен отговор. Повишена експресия на Th1/Th17 цитокини корелира с повишени неутрофили. От друга страна неутрофилна ТБА се характеризира със значително тъканно ремоделиране10.
Пациентите с не-еозинофилна астма обикновено са по-възрастни и имат по-тежко заболяване, ниска белодробна функция и са резистентни на стероидно лечение.
Таргетна терапия при Th2 възпаление
Възможностите за таргетно лечение при Th2 ТА са представени на Фиг. 311
IgE блокери
Omalizumabе рекомбинантно, хуманизирано, моноклонално IgG1k анти IgE, което се свързва с Fcзоната наIgE, предотвратявайки свързването към рецеторите на клетъчната повърхност на мастоцитите и базофилите, инхибира отделянето на медиатори.
Прилага се при пациенти на 6-75 г. с умерено-тежка и тежка алергична астма, сенсибилизирани към перинеални антигени, със серумни нива на IgE≥30UI / mL≤1500 UI /mL.
При пациенти с алергична ТБА на терапия с висока доза ИКС, приложението на Omalizumab позволява намаляване на дозата ИКС без влошаване на контрола на астмата. Резултатите от рандомизираните проучвания показват, че при недостатъчно контролирана ТА въпреки лечението с високи дози ИКС/ ДДБА, omalizumab редуцира обострянията с 25%и подобрява качеството на живот12. Дългосрочното лечение с Omalizumab подобрява контрола на симптомите и намалява риска от обостряне при възрастни пациенти13.
В процес на клинични проучвания е Quilizumab, хуманизирано IgG1 mAb, насочено към M1-първичен сегмент на IgE, което причинява деплеция на IgE и В-клетки на паметта, при пациенти с неконтролирана рефрактерна алергична астма и Ligelizumab (QGE031), IgGlk анти-IgE mAb, с основен потискащ ефект върху свободните IgE, с по-добра фармакодинамична ефективност при алергични пациенти, дори с по-високи нива на IgE.
Анти-IL-5 и Анти-IL-5Rα АнТ
Mepolizumabе рекомбинантно, хуманизирано IgGlk моноклонално анти-IL-5 антитяло, с механизъм на действие инхибиране на IL-5 в процеса на свързването към α-субединицата на IL-5 рецепторен комплекс, експресиран върху клетъчна повърхност на еозинофилите и така инхибира техния растеж, диференциация, набиране, активиране и оцеляване. Одобрен през 2015 г. за поддържащо лечение на пациенти на 12 и повече години с тежка еозинофилна астма и се прилага подкожно 100 mg на всеки 4 седмици.
Ефективен е при кортикозависима еозинофилна астма за намаляване на обострянията и намаляване на еозинофилите в храчките и кръвта. Mepolizumab намалява риска от екзацербация при пациенти с еозинофилия в спутум (> 3%), които са имали поне 2 екзацербации през предходната година14. Метаанализ на ефектите от лечението показва, че Mepolizumab намалява обостряния, изискващи хоспитализация (р = 0.004) и посещения по спешност (р<0.001) срещу плацебо. Има стероидоспестяващ ефект и подобрява ФЕO1 при пациентите с еозинофилна астма.
Reslizumab (Cinqair, TevaRespiratory, Frazer, PA) е хуманизирано IgG4k моноклонално анти-IL-5 антитяло, което инхибира свързването на IL-5 към α-субединицата на IL-5 рецепторен комплекс, експресиран върху еозинофилната клетъчна повърхност. Одобрен е през 2016 г. като допълнителна поддържаща терапия за пациенти на 18 г. с тежка еозинофилна астма (доза 3mg/ kg на всеки 4 седмици iv). Ефикасността и безопасността на Reslizumab са проучени в серия от фаза 3 рандомизирани контролирани проучвания, известни като програма BREATH15 .
Популацията включва пациенти с повишени кръвни еозинофили (≥400 cells/mL) и неселектирани пациенти. Резултатите разкриват, че reslizumab сигнификантно подобрява ФЕО1 и намалява честотата на екзацербациите (p< 0.0001). Наблюдава се по-голям ефект при пациенти с анамнеза за по-чести екзацербации, като удължава времето до първата екзацербация. При пациенти с високи нива на еозинофили в кръвта води до тяхното намаляване, подобрява контрола на астмата, качеството на живот и намалява използването на облекчаващи лекарствени продукти. Резултатите показват значително подобрен ФЕО1 и ACQ резултат (разликата в лечението спрямо плацебо: 115 и 160 mL за ФЕО1, 0.238 и 0.359 за ACQ, съответно)16.
Benralizumab (MedImmune, Gaithersburg,MD) е хуманизирано афукозилирано рекомбинантно IgGlk моноклонално антитяло, което се свързва селективно с α-субединицата на IL-5 рецептора, инхибира пролиферацията и активирането на еозинофилите, и едновременно се свързва с Fc рецептора FcgRIIIa върху естествените клетки убийци, като ефективно изчерпва съществуващите еозинофили при индуциране на апоптоза чрез антитяло зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност17. Убива еозинофилите чрез двоен механизъм: блокирането на IL-5-медиирана преживяемост на тези клетки и усилването на еозинофилната апоптоза, индуцирана чрез активиране на FcyRIIIa рецептора на NK клетки. Вenralizumab 100 mgSC (препоръчителната доза е 30 mg бенрализумаб чрез подкожна инжекция през 4 седмици за първите 3 дози и през 8 седмици след това) намалява нивата на еозинофилите в кръвта, храчката и бронхиалната лигавица, намалява честотата на обостряне с 41% при възрастни с еозинофилна астма, които са на ИКС средна или висока доза и ДДБА и са имали 2 до 6 екзацербации през изминалата година18.
Шест фаза 3 клинични изпитвания (SIROCCO, CALIMA, ZONDA, BORA, BISE и GREGALE) са включени в т.нар. WINDWARD програма за проучване на неговата ефикасност и безопасност. Вenralizumab, приложен 48 седмици, понижава годишната честота на екзацербаците с 45% и 51% при пациенти с ≥ 300 кръвни еозинофили/μLи с 3017% при пациентите с <300 кръвни еозинофили/μL (съответно при режим на приложение на 4 или 8 сед.) (SIROCCO).
Резултатите показват повишение на пребронходилататорен ФЕО1 (106 mL и 159 mL, при респективно приложен на 4 или 8 сед.), а подобрението на общия сбор на астма симптомите е сигнификантно само при режим на приложение на 8 сед. (0.25). При пациенти с неконтролирна астма, на висока дози ИКС/ ДДБА, с две или повече екзацербации през предходните 12 месеца (CALIMA) с ≥ 300 кръвни еозинофили/μL при 56-седмична терапия значително намалява годишната честота на екзацербация с 36% и 28% (на 4 или 8 сед., респективно). Средните подобрения в пребронходилататорния ФЕО1 са 125 mL и 116 mL (на 4 или 8 сед., респективно), а подобрението на общия сбор на астма симптоми е 0.25 (режим на приложение на 8 сед). Вenralizumab ефективно намалява обострянето на астмата и подобрява както белодробната функция, така и качеството на живот при пациенти с еозинофилна астма, независимо от нивата на серумните IgE и атопичен статус19.
Benralizumab намалява дозата на перорални кортикостероиди със 75% при ТБА. Наскоро проведеното незаслепено клинично изпитване GREGALE показа, че по-голямата част от пациенти с ТБА са в състояние у дома ефективно да използват предварително напълнена спринцовка за подкожни инжекции на benralizumab 30 mg. Със схема на дозиране на benralizumab 30 mg на всеки 8 седмици са постигнати по-добри резултати от същата инжектирана доза на всеки 4 седмици (препоръчителната доза е 30 mg бенрализумаб чрез подкожна инжекция през 4 седмици за първите 3 дози и през 8 седмици след това).
Анти-IL-4, Анти-IL-13
Прилагане на хуманизирано моноклонално антитяло към IL-4 рецептор (AMG 317) при умерена до ТА не показва клинична ефикасност по отношение на резултатите от ACQ, но намаляват нивата на IgE в серума.
Моноклонално антитяло срещу IL-13 (lebrikizumab) при умерено тежка и ТБА, на терапия със средно висока доза ИКС/ДДБА, води до леко подобрение на ФЕО1. Предварително проведен субанализ показва, че пациентите с повишени биомаркери тип 2 (серумният периостин и FeNO) са с по-голямо повишаване на ФЕО1, в сравнение с тези с ниски нива.
Прилагането на моноклонално антитяло срещу IL-13 (GSK679586) при ТБА на висока доза ИКС и при част от тях на СКС, не показа клинична ефикасност (честота на екзацербация или симптоми).
Друго моноклонално антитяло срещу IL-13, tralo кinumab, приложен при умерено тежка астма, води до умерено намаление на облекчаващата терапия и подобряване на ФЕО1. При пациента с ТА на висока доза ИКС/ДДБА и история за 2-6 екзацербации в предходната година не показва намаление на процента на екзацербации срещу плацебо, но в post hoc субанализ при пациенти с повишен серумен периостин терапията сtraloкinumab умерено подобрява честотата на екзацербациите и пребронходилататорния ФЕО120.
При ТБА с повишени биомаркери тип 2 (еозинофили в кръвта или храчките) с таргет IL-4/13 моноклоналното антитяло срещу IL-4Rα dupilumab води до намаление на броя на пациентите със загуба на контрол, подобрения в белодробната функция и симптомите. Наблюдавано е намаляване на биомаркерите тип 2, включително FeNO, IgE и еотаксин-3.
Таргет CRTH2
CRTH2 се активира от простагландин D2(PGD2), който може да бъде генериран от активирани мастоцити при ТБА, особено в съчетание със скорошни екзацербации и биомаркери тип 2 (FeNO и кръвни еозинофили). СRTH2/ DP2 се експресира при Th2 лимфоцити, еозинофили и вродени лимфоидни клетки от група 2 (ILC2) .
Антагонист на CRTH2 (OC000459), приложен при умерено тежка персистираща астма, води до подобрение на качеството на живот, нощните събуждания и ФЕО1 при сравнение с плацебо 21.
При слабо контролирана БА антагонист на CRTH2 (BI671800) е асоцииран с малки подобрения във ФЕО1 при симптоматични пациенти, които не са лекувани с контролиращи лекарства и/или ИКС.
Друг антагонист на CRTH2 (Qaw039) при неконтролирани пациенти с ТБА намалява еозинофилите в храчка и бронхиалната субмукоза, подобрява качество на живот и ФЕО1 спрямо плацебо.
Терапевтичен подход при Th2- нисък ендотип
Въпреки че анти-TNF подходът е ефективен при ревматоиден артрит, проучвания при астма не са показали неговата ефикасност, а данните за безопасност ограничават допълнително разработването на лекарства, насочени към приложение на анти-TNF-α при ТБА.
Лечението с brodalimumab, анти-IL-17 рецепторно антитяло (блокира свързване с рецептор IL-17A и IL-17F, както и IL-17E / IL-25) при ТБА не показва разлика в сравнение с плацебо. Подобрение на ACQ се наблюдават само при висока степен на обратимост (подобрение на ФЕО1 след бронходилататор > 20%), но при подгрупиране на базата на броя кръвните неутрофили или еозинофили не повлиява резултатите.
CXCR2, рецептор за ILCXCR2, рецептор за IL-8, мощен хемоатрактант за неутрофили, е терапевтичен таргет при ТА. При терапия на пациенти с ТБА и неутрофили в храчки > 40% с SCH527123 (селективен CXCR2 рецепторен антагонист) или плацебо, освен намаляването на неутрофили в кръвта и храчките и честотата на леките обостряния, не са наблюдавани други клинични ползи22.
Лечението с макролиди е проучено при ТБА с чести екзацербации. Препоръките на ERS / ATS са да не се прилагат рутинно макролидни антибиотици за лечение на ТА, поради потенциалното развитие на макролидна антибиотична резистентност и несигурни клинични ползи2.
Алтернативни имуносупресори при ТБА
В миналото имуносупресивни средства като methotrexate, са проучвани за тяхната способност да редуцират дозата на СКС при кортикостероди-зависима астма. Проучвания за тези агенти са извършени преди ИКС (и ДДБА) да станат основното лечение за БА и преди концепцията за фенотипа. Тяхната приложимост днес остава неясна. В прегледа на Cochrane Database при терапия на кортикостерод-зависими пациенти, при които methotrexate е добавен към обичайната терапия в продължение на поне 12 седмици, е забелязано малко намаление на дозата на СКС, без разлика във ФЕО1, докато почесто се забелязва хепатотоксичност23.
Насоките на ERS/ATS при ТБА не препоръчват употребата на methotrexate2. Ако се използва methotrexate, се препоръчва употребата му в специализирани центрове при пациенти на СКС при наличие на лабораторни изследвания (ПКК с диференциално броене, чернодробна функция, креатинин), рентгенография на гръден кош и изследване на DLCO преди началото и при завършване на терапията.
Инхибитори на фосфодиестераза (PDE) и протеин киназа
PDE4 инхибитори и двойни PDE3 и PDE4 инхибитори упражняват имуномодулиращ ефект и са потенциално ефективни за възпалението при БА. RPL554 е регистриран в клинично изпитване за лечение на астма и COPD. Протеинкинази се включват в клетъчния път на проинфламаторни цитокини. Разработват се различни молекули, включително PIK3 киназни инхибитори, които частично споделят механизмите на действие на ниска доза теофилин и някои проучвания показват потенциален ефект за възстановяване на чувствителността към кортикостероиди.
Бронхиална термопластика
Бронхиалната термопластика (БT) е нефармакологична ендоскопска процедура, базирана на контролирано освобождаване на топлина, която води до значителна промяна в структурата на стените на дихателните пътища. БТ е одобрена от FDA през 2010 г. и според последните указания на ERS/ATS се препоръчва при възрастни с рефрактерна ТБА2. Механизмът на действие остава неясен. Таргет на БТ е редукция на гладката мускулатура. Резултатите показват намаляване на нервните влакна в епитела и СБМ, което може да обясни клиничното подобряване на пациента. Лечението с БТ е насочено към Т2-нисък ендотип, характеризиращ се с неутрофилно или паусигранулоцитно възпаление на дихателните пътища. БT може да се счита за преференциално лечение за пациенти, които не могат да бъдат насочени към други терапии или които са решили да извършат еднократна терапия. БТ показва дългосрочна ефективност24.
Лечението на ТБА е сериозен терапевтичен проблем. Решението на клинициста каква терапия да приложи зависи от комбинацията на атопична история, наличие на биомаркери (т.е. IgE с или без повишено ниво, нива на еозинофили в кръвта спрямо други потенциални биомаркери), отговор към лечението, биологичен неуспех, специфични цели на пациента или клинициста (напр. намаляване на обострянията, подобряване на белодробната функция, намаляване на натоварването с лекарства) и кой профил на безопасност е най-поносим за пациента. Разширените ни познания за ТБА ни дават възможност да разкрием механизмите, които стоят в основата на патогенезата и да се възползваме от новите технологии. Индивидуализираният подход е първата стъпка и остава решаваща за оценката на клиниката и избора на терапия.
Статията излиза с любезното съдействие на компания AstraZeneca
Литература
1. 2018 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention/ ginasthma.org/2018
2. Kian Fan Chung, SE Wenzel, Jan L. Brozek, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43:343-373.
3. Wenzel SE. Severeasthmainadults. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172:149160.
4. AgacheI, C. Akdis, M. Jutel, VirchowJC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Eur J All Clin Immunology 2012; 67:835-846.
5. Anuradha Ray, M. Raundhal, TB Oriss, et al. Current concepts of severe asthma. J Clin Invest 2016; 126(7): 2394-2403.
6. ZhuJ, et al. Conditional deletion of GATA3 shows its essential function in Th1-Th2 responses. Nat Immunol 2004; 5(11): 1157-1165.
7. Kian Fan Chung. Asthma phenotyping: a necessity for improved therapeutic precision and a new targeted therapies. J Int Med 2016, 279:192-2014.
8. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotype s using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:315-323.
9. Haldar P, Pavord ID, Shaw, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotype. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:218-224.
10. Wenzel SE , Szefler SJ, Leung DYM, et al. Bronchoscopic evaluation of severe asthma: persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:737-743..
11. Mitchell PD, El-Gammal AI, O’Byrne PM. Emerging monoclonal antibodies as targeted innovative therapeutic approaches to asthma. Clin Pharmacol Ther 2016;99:38-48.
12. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med 2011; 154:573-82.
13. D. Ledford,W. Busse, B. Trzaskomaetal. A randomized multicenter study evaluating Xolair persistence of response after long-term therapy. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 140, no. 1, pp. 162–169.e2, 2017.
14. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009;360:973-84.
15. Study of reslizumab in patients with uncontrolled asthma and elevated blood eosinophils. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02452190. Updated September 4, 2016. Accessed October 26, 2016.
16. Bjermer CL, Jorge Maspero, Monika Ciesielska, et al. A randomized phase 3 study of the efficacy and safety of reslizumab in subjects with asthma with elevated eosinophils. European Respiratory Journal. 2014;44(58):299.
17. Busse WW, Katial R, Gossage D, et al. Safetyprofile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti-IL-5receptor alpha antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma. J Allergy Clin Immunol 2010;125:1237-1244.e2.
18. CastroM, WenzelSE, BleеckerER, etal.Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor alpha monoclonal antibody,versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomizeddose-ranging study. Lancet Respir Med 2014;2:879-90.
19. Nair P., Wenzel S., Rabeetal K.F. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma,” the new EnglandJournal of Medicine, 2017; vol. 376, no. 25, pp. 2448–2458, 2017.
20. Brightling CE, Chanez P, Leigh R, et al. Efficacy and safety of tralokinumab in patients with severe uncon trolled asthma: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med 2015;3:692-701.
21. Barnes N, Pavord I, Chuchalin A, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the CRTH2 antagonist OC000459 in moderate persistent asthma. Clin Exp Al lergy 2012;42:38-48.
22. MooreWC, HastieAT, LiX, etal. Spu tum neutrophil counts are associated with more severe asthma phenotypes using cluster analysis. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1557-1563.e5.
23. Davies H, Olson L, Gibson P. Methotrexate as a steroid sparing agent for asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev 2000: CD000391.
24. G. Chupp, M. Laviolette, L. Cohn et al. Long-term outcomesof bronchial thermoplasty in subjects with severe asthma: acomparison of 3-year followup results from two prospectivemulticentre studies. European Respiratory Journal 2017; vol. 5(2); 1700017. doi: 10.1183/13993003.00017-2017.