Първична цилиарна дискинезия – неопознатата територия

Мукоцилиарният клирънс е основен защитен механизъм на респираторния тракт за отстраняване на попадналите в него бактерии и други чужди частици. Той се осъществява посредством  синхронните движения на ресничките на епителните клетки с определена честота и съхранен механизъм на движение¹.

Дисфункцията на аксонемните структури на клетъчните реснички е свързана с формирането на група от заболявания, известни под общия термин цилиопатии, в които се включват: първичната цилиарна дискинезия/синдром на Kartagener, синдром на Bardet-Biedl, хидроцефалията, поликистична болест на бъбреците, поликистична болест на черния дроб, синдром на Meckel-Gruber и синдром на Joubert².

Първичната цилиарна дискинезия (ПЦД) (синдром на неподвижните цилии, immotile cilia syndrome) е рядко срещана вродена болест, с автозомно рецесивно унаследяване и значителна фенотипна и генетична хетерогенност, която се проявява с хронични рецидивиращи инфекции на горните и долните дихателни пътища, а в 40-50 % от случаите и със situs inversus и други форми на хетеротаксия³. Наличието на триадата situs inversus, бронхиектазии и синуит формира синдрома на Kartgener (СК), описан още през 1933 година. Необходимо е ПЦД да се разграничава от многобройните случаи на вторична цилиарна дискинезия, следствие от инфекциозни, токсични и други нокси⁴.

Честотата на ПЦД варира между 1:2 000 до 1:40 000 новородени, а при кавказката /бяла/ раса – около 1:15 000, като е по-висока в етнически групи с голяма честота на близкородствените бракове^5,6. Сред пациентите с разпространени бронхиектазии ПЦД е по-честа и е отговорна за около 13 % от случаите, като превалира при северноафриканците спрямо европейците⁷.

Независимо, че повечето пациенти с ПЦД имат симптоми още от раждането или ранна детска възраст, диагностицирането им често закъснява, а вероятно сигнификантен брой болни остават неоткрити⁶. Средната възраст на поставяне на дигнозата в педиатрични серии на Coren и сътр. е 4,4 год., а при липса на situs inversus – 6 год., което е значително по-късно, отколкото при пациентите с кистична фиброза (КФ), лекувани в същата клиника⁸.

Неразпознаването на болестта води до прогресивно белодробно увреждане вследствие на обструкция на дихателните пътища от задържани секрети и последващи инфекции, развитие на бронхиектазии, а нерядко и до ненужни оперативни оториноларингологични интервенции⁶. Въпреки че все още липсват доказателства, е твърде вероятно ранната диагноза да е от съществено значение за запазване на белодробната функция, подобряване качеството на живота и удължаване на преживяемостта на пациентите с ПЦД. Поставянето ú на този етап е трудно, изисква високотехнологична лаборатория и съществен опит, условия, които са налице в много малко центрове по света. Нараства необходимостта от по-точни стандартизирани диагностични тестове и лечение, базирано на медицината на доказателствата⁴.

Покривният лигавичен слой на големите дихателни пътища и прилежащите структури, включващи околоносните синуси, средното ухо и задните части на носната кухина, е изграден от ресничест псевдостратифициран цилиндричен епител. Всяка зряла клетка разполага с повече от 200 цилии на повърхността си. Всяка ресничка има зона от надлъжно разположени по оста микротубули, организирани в 9 двойки (дублети), оформящи външен кръг около една централно разположена двойка. Микротубулите са прикрепени чрез базални телца за върховата цитоплазма на клетката. Външните дублети се свързват с белтъчния слой, обвиващ централната двойка микротубули чрез т.н. „радиални спици” (фиг. 1). Цялата тази структура е изградена от над 250 белтъка. Движението се осъществява чрез приплъзване на противоположните групи дублети в различни посоки в две фази. Във фазата на връщане в изходно положение ресничката се движи само във водно-солевия слой на мукуса, докато ефективността се осъществява чрез изправяне и мощен удар напред в повърхностния слой с вискозен мукус. Енергията, която е необходима за осъществяване на ефективната функция, се генерира посредством АТФ-ната активност на динеина. Нормалната честота на движение на ресничките е около 1000 – 1500 в минута, а синхронността в работата им осигурява мукусен транспорт със скорост около 20-30 мм/мин⁹.

Фиг. 1. а) горе: Ултраструктура при напречен срез на нормална ресничка с нейните основни елементи. б) долу: електронно микроскопски образ на ресничка; вляво – нормална структура, ясно се виждат външните и вътрешни динеинови вериги, вдясно – липса на двата вида динеинови вериги при пациент с ПЦД¹⁰.

ПЦД е генетично хетерогенна болест с основно автозомно рецесивно унаследяване. Към момента са известни 17 различни гени, асоциирани с различни структурни дефекти при ПЦД. Около 90% от нарушенията се изразяват в скъсяване или липса на вътрешните  и външните динеинови вериги, а в останалите 10 % се засяга централната двойка микротубули или радиалните спици. Най-често диагностицирани са DNAH5 (15-21% от всички пациенти с ПЦД), DNAI1 (2-9%), DNAH11 (около 6%), CCDC39 (2-10%), CCDC40 (1-8%)¹¹. Повечето от тези гени кодират нарушения във външните динеинови вериги и само два гена се свързват с дефекти на централния апарат – RSPH9 и RSPH4. Описана е и ПЦД асоциирана с Х-свързан пигментен ретинит и сензорен слухов дефицит, свързани с дефекти в регулаторния ген за пигментен ретинит (RPGR). Тъй като около 30-35 % от пациентите са носители на DNAH5 или DNAI1, те са най-достъпни за генетичен анализ в практиката³.

Съвременните изследвания, особено въвеждането на високорезолютивна, дигитална високоскоростна камера (ДВСК) за заснемане на цилиарните движения, позволиха да се намери връзка между типовете на структурна и функционална увреда. При първия тип на засягане ресничките са практически неподвижни с епизодични, бавни движения. Той се дължи на дефекти и в двата вида динеинови вериги или само на външните вериги. При втория тип се наблюдава ригидно движение със значително намалена амплитуда, асоциирано с изолиран дефект във вътрешните динеинови вериги или радиалните спици. При третия тип се установяват широки кръгообразни движения на ресничките около основата им, дължащи се на транспозиционни дефекти¹². Интересно е да се отбележи, че при някои пациенти с ПЦД ресничестата ултраструкутра може да изглежда нормална, което затруднява диагнозата и ограничава чувствителността на електронната микроскопия.

Дефектите в нормалната ресничеста структура водят до нарушаване на мукоцилиарния клирънс, задръжка на секрети, рецидивиращи инфекции и вторични  структурни нарушения в бронхиалните стени и белите дробове (мукусни тапи, ателектази, бронхиектазии, перибронхиална фиброза), които са субстрат на хроничните респираторни симпотми при пациентите с ПЦД¹³.

Кличината картина на болестта е разнообразна. Обичайно първите симптоми и проблеми се появяват в ранното детство, а често още в неонаталния период. Някои типични клинични манифестации в различните възрастови групи са представени в табл. 1. Наличието на хронични респираторни симптоми е основна характериситка на болестта³.

В едно проучване сред детска популация на Noone и сътр., хронична продуктивна кашлица се установява в 100% от пациентите с ПЦД, хроничен среден отит при 90-100%, рекурентни респираторни инфекции и прогресиращи бронхиектазии при 61-98%, хроничен синуит при 50-65%, респираторен дистрес на новороденото при 65-90%, а situs inversus totalis при 50%¹⁴. Част от тези симптоми са често срещани при децата и се отдават на инфекции на дихателните пътища. Симптоми с неспецифичен, но насочващ характер, провокиращи клинично съмнение, са: хроничната ринорея, загуба на обоняние, назален характер на речта, рецидивиращи синуити, често пансинуити, резистентни на лечение, рецидивиращи серозни средни отити с намаление на слуха, инфертилитет при мъжете, ектопична бременност при жените. По-големите деца често провеждат лечение за бронхиална астма, която протича атипично с влажна кашлица и отговаря лошо на лечението. Голяма част от пациентите имат изявена бронхиална обструкция, в по-тежките случаи ФЕО₁ < 40% и прояви на дихателна недостатъчност, като спадът във ФЕО₁ е около 0,8 % годишно. Сигнификантен отговор към β₂-агонисти се наблюдава в около 50% от случаите.

Структурните белодробни промени напредват с възрастта и бронхиектазиите се наблюдават при 98% от възрастните пациенти. Анатомичното им разпределение се различава значително от това при кистичната фиброза (КФ), при която доминират измененията в горните дялове, вероятно дължащо се на по-добрия спонтанен дренаж на върховите зони при пациентите с ПЦД. Мукусни запушалки в централни или периферни дихателни пътища се срещат в около 75 % от случаите. Значително по-чести са ателектази, перибронхиална фиброза и air trapping. С напредването на структурните изменения промяна търпи и колонизиращата бактериална флора – H. influenzae (37–72%), S. pneumoniae (16–24%), S. aureus (20–22%), P. aeruginosa (0–25%) и нетуберкулозни микобактерии (0–7%). В някои серии 38% от възрастните пациенти с ПЦД са колонизирани с мукоидни щамове P. aeruginosa¹⁵.

Наличието на някои асоциирани с ПЦД състояния е повод за диагностични интервенции в тази насока. Като такива се посочват наличие на комбинирани сърдечни пороци (особено такива, свързани с ориентационни дефекти), като предсърден изомеризъм, транспозиция на големите съдове, двоен изходящ тракт на дясната камера и др., аспления (десен изомеризъм) или полиспления (ляв изомеризъм), поликистична болест на бъреците или черния дроб, билиарна атрезия, хидроцефалия, дегенерация на ретината, вкл. пигментен ретинит, тежки болести на хранопровода (атрезия или тежък рефлукс) ³.

Табл. 1. Клинична изява и симптоматика в различните възрастови групи

Кличиното съмнение се базира на прецизна анамнеза и физикално изследване (откриване на situs inversus или други хетеротаксични синдроми), тъй като диагнозата на ПЦД се основава на определен набор от тестове, които не са предмет на рутинните изследвания¹⁶. Наличието на респираторен дистрес при новороденото, рекурентни средни отити, хронична влажна кашлица и хронична ринорея са основни клинични индикации за последваща диагностична оценка за ПЦД в специализиран център¹⁵.

Тъй като диагностичните тестове са доста специфични, скъпи и достъпни в специализирани центрове с обучен персонал, началното клинично съмнение е показание за провеждане на скринингови тестове. Към тях спадат захаринов тест, измерване на назалния азотен оксид (NO) и радиоаерозолен мукоцилиарен тест.

Захариновият тест дава обща ориентировъчна представа за мукоцилиарната функция и е единственият широко разпространен извън специализираните центрове тест. Микротаблетка захарин се поставя в долния носен ход и се измерва времето, след което се усеща сладкия вкус в устата (предварително се определя способността на пациентите да усещат вкуса на захарина). Недостатъци на теста са неголямата чувствителност и затруднено провеждане и интерпретация при деца под 12 г. възраст³.

В множество проучвания са устоновени много ниски нива на ексхалирания NO, особено назалната фракция. Същата зависимост е наблюдавана и при сравнение с пациенти с КФ, идиопатични бронхиектазии и самостоятелен синуит¹⁷. Високи или нормални нива на назален NO позволяват изключване с голяма вероятност на ПЦД. Ниските нива на NO са индикация за провеждане на диагностични тестове, поради ниска специфичност на метода. Проблематично е и определянето на единни референтин стойности за метода в различните възрастови групи³.

Засега в международните документи се препоръчват два основни диагностични теста: видеозапис с честотен анализ (ЧА) и определяне на механизма на движение на ресничките (МДР) и електронна микроскопия (ЕМ) на ресничести бронхиални или назални клетки^3,15. Материалите за анализ се добиват с четкова биопсия с цитологична четка мининмум 4 седмици след отзвучаване на инфекция на ГДП, за да се гарантира качество на пробите и липса на вторична цилиарна дискинезия.

ЕМ се използва за установяване на нарушения в аксонемната структура и определяне на ориентацията на цилиите спрямо клетките и е най-широко използваният диагностичен тест за ПЦД, въпреки че са описани фенотипи на ПЦД, при които не се обективизират ултраструктурни дефекти. Обикновено е необходим напречен срез на 20-300 реснички. До 10% дефекти могат да се установят и при здрави индивиди, но при тях липсва унифицираност на измененията, сравнено с пациентите с ПЦД.

ЧА и МДР се установяват посредством монтиране на ДВСК с възможности за снимане на 500 кадъра/сек. на микроскоп с увеличение 100 х, а записът се анализира на забавен каданс. Честота < 11 удара/сек (11 Hz) е граничната стойност, под която е показано провеждането на ЕМ изследване. При повечето пациенти с дефекти в динеиновитe вериги честотата е около 0,8-2 Hz. Нарушенията в радиалните спици или транспозицията обаче не променят съществено честотата, а само механизма на биене на ресничките, поради което са налага синхронното им изследване. Чрез използването на видеоанализ със забавен каданс е доказано, че специфичните ултраструктурни дефекти на цилиарните аксонеми, наблюдавани при ПЦД, водят до характерни нарушения в МДР. Анализът на този механизъм е възприет от редица диагностични центрове като допълнителен метод към измерването на честота при скринингови биопсии^3,15,16,18.

При някои по-трудни за интерпретация случаи се прилага техника с култивиране на клетъчни култури от ресничести клетки. Редиференциацията на епителните клетки позволява разграничаването на ПЦД от вторични форми, като се редуцира ролята на външните фактори¹⁵. Въпреки че генетичният анализ разширява своя потенциал в областта, на този етап той не се препоръчва като част от началния диагностичен процес и е показан само при установяване на определени фенотипи с останалите тестове. При неясна или съмнителна диагноза се препоръчва анализ на нова биопсична проба³.

Основната диференциална диагноза на ПЦД е КФ. Двете болести проявяват редица общи клинични характеристики, въпреки различния основен патологичен процес, при КФ – променен мукус с нормален цилиарен апарат, при ПЦД – нормален мукус с увреден цилиарен апарат. Провеждането на потен тест е задължителна процедура при оценката на пациентите. КФ класически протича по-тежко, с по-сериозни структурни промени в белите дробове, по-бърз спад в белодробната функция, по-лоша прогноза и по-ранна смъртност. Необичайни за КФ са симптомите на риносинуит и отит, както и хетеротаксичните аномалии.

В рутинната оценка на пациентите е задължитлно редовното провеждане на спирометрия и пулсоксиметрия. Микробиологичните тестове се препоръчват, както при  обострянията, така и в ремисия, като насочващи антибактериалното лечение. Образните изследвания, особено високо резолютивната компютърна томография, разкриват структурните поражения и могат да стимулират по-агресивна антибиотична или физиотерапия в случаите с тежки бронхиектазии¹⁵.

Независимо от някои сполучливи опити in vitro с генен трансфер, при които се възстановява нормалната цилиарна функция, засега не съществува специфично лечение на болестта. Основните терапевтични цели са насочени към подобряване на мукусния клирънс, профилактика и лечение на инфекциите, стабилизиране и забавяне спада в белодробната функция, предотвратяване на хроничните структурни поражения. Повечето препоръки се базират на експертно мнение, поради липсата на рандомизирани проучвания. Липсват и изработени насоки за поведение при възрастни. Проследяването на пациентите е необходимо да се извършва в специализирани центрове¹⁵.

Ежедневната физиотерапия е ефективен метод за подобряване на мукоцилиарния клирънс и е добре да бъде провеждана начално от обучен физиотерапевт, като включва постурален дренаж, перкусионен дренаж, дирижирана кашлица и други процедури. Интересно е, че физическото натоварване преди процедурите има по-добър бронходилатиращ ефект, отколкото β₂-агонистите. Процедурите трябва да бъдат интензифицирани по време на инфекции. Ежедневните небулизации с хипертоничен солеви разтвор имат място при определени пациенти, без да е доказан техният ефект. Приложението на небулизирана рекомбинантна човешка deoxyribonuclease, широко прилагана при пациенти с КФ, е ефективно в изолирани случаи. Необходимо е да се избягват потискащите кашлица медикаменти, а N-acetylcystein не е показал ефект.

Пневмококовата и сезонната противогрипна ваксина са задължителни профилктични мерки при всички пациенти с ПЦД. Острите инфекции е необходимо да се третират навреме според резултатите от предходна антибиограма или емпирично с високи дози широкоспектърни антибиотици. При пациенти, колонизирани с P. аeruginosa, се препоръчва подход, сходен с този при болните с КФ. Интерес представлява хипотезата за провеждане на антиинфламаторно лечение, в основата на която стои схващането, че хроничното възпаление е субстрат за последваща увреда. Рутинната употреба на инхалаторни кортикостероиди е показана само при съпътстваща астма, въпреки че те могат да имат симптоматичен ефект при някои пациенти. На този етап липсват данни, подкрепящи или оборващи тяхното приложение при пациенти с ПЦД. Противоречиви са и сведенията за употребата на макролидите като антиинфламаторни средства при тези болни.

Хирургичните резекции при бронхиектазии могат да намерят място само при локализирани форми с много чести инфекциозни тласъци, но повечето данни идват от по-стари серии, при различни клинични практики. Белодробната трансплантация се съобщана при 1-3 % от пациентите с ПЦД. С оглед на честото засягане на околоносните синуси, слуховия апарат и горните дихателни пътища, участието на оториноларинголог в терапевтичния екип подобрява качеството на медицинската грижа. Обикновено отологичните симптоми се редуцират с възрастта и рутинното провеждане на хирургични интервинции не се препоръчва и поради липсата на значим клиничен ефект от приложението им¹⁵.

Първичната цилиарна дискинезия е рядка болест, която се проявява с хронични респираторни симптоми от ранна детска възраст и често се асоциира с хетеротаксични аномалии. Клиничното съмнение е ключов момент за иницииране на диагностично търсене в тази насока. Диагнозата се открива трудно поради необходимостта от провеждане на високоспециализирани тестове и квалифициран персонал, но ранното ú поставяне може да подобри качеството на живота и да промени хода на болестта. Събирането на по-голям брой диагностицирани случаи би подпомогнало изграждането на практически насоки, подкрепени с доказателства.

Литература

1. Knowles MR, Boucher RC. Mucus clearance as a primary innate defense mechanism for mammalian airways. J Clin Invest 2002;109:571–577.
2. Leigh MW, Pittman JE, Carson JL, et al. Clinical and genetic aspects of primary ciliary dyskinesia/Kartagener syndrome. Genet Med. 2009;11(7):473-87.
3. Barbato A, Frischer T, Kuehni CE, et al.. Primary ciliary dyskinesia: a consensus statement on diagnostic and treatment approaches in children. Eur Respir J. Dec 2009;34(6):1264-76.
4. Bush A, Chodhari R, Collins N, et al. Primary ciliary dyskinesia: current state of the art. Arch Dis Child. 2007; 92(12):1136–1140.
5. O.Callaghan C, Rutman A, Williams GM,et al. Inner dynein arm defects causing Primary Ciliary Dyskinesia: Repeat testing required. ERJ Express. Published on March 15, 2011 as doi: 10.1183/09031936.00108410
6. O’Callaghan C, Chilvers M, Hogg C, et al. Diagnosing primary ciliary dyskinesia. Thorax 2007;62:656–657.
7. Verra F, Escudier E, Bignon J, et al. Inherited factors in diffuse bronchiectasis in the adult: a prospective study. Eur Respir J 1991; 4: 937–944.
8. Coren ME, Meeks M, Morrison I, et al. Primary ciliary dyskinesia: age at diagnosis and symptom history. Acta Paediatr 2002; 91: 667–669.
9. Wang N-S. Anatomy and Ultrastructure of the Lung.  In: Bitar E (edt); Pulmonary biology in health and disease 2002 Springer-Verlag; 5-8.
10. Pagon RA, Adam MP, Bird TD et al. Primary Ciliary Dyskinesia. GeneReviews^TM[Internet]. Univercity of Washington. Seatle, 1993-2013.
11. Zariwala MA, Knowles MR, Leigh MV. Primary Ciliary Dyskinesia. GeneReviews^TM [Internet]. Univercity of Washington. Seatle, 1993-2013.
12. Chilvers MA, Rutman A, O’Callaghan C. Ciliary beat pattern is associated with specific ultrastructural defects in primary ciliary dyskinesia. J Allergy Clin Immunol. 2003;112(3):518-24.
13. Santamaria F, Montella S, Tiddens H et al. Structural and Functional Lung Disease in Primary Ciliary Dyskinesia. Chest 2011;134 (2):351-357.
14. Noone et al. Primary ciliary dyskinesia. Am J Resp Crit Care Med 2004; 169:459-467.
15. Lucas JS, Walker WT, Kuehni CE et al. Primary ciliary dyskinesia. Eur Respir Mon 2011; 54: 201–217.
16. Stannard WA, Chilvers MA, Rutman AR et al. Diagnostic Testing of Patients Suspected of Primary Ciliary Dyskinesia. Am J Resp Crit Care Med 2010; 181: 307-314.
17. Wodehouse T, Kharitonov S, Mackay I, et al. Nasal nitric oxide measurements for the screening of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J 2003; 21: 43–47

18. Leigh MW, O‘Callaghan C, Knowles MR; The challenges of diagnosing primary ciliary dyskinesia. Proc Am Thorac Soc .2011;8(5):434-7