Оттегляне на инхалаторните кортикостероиди и екзацербации на ХОББ

Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations in COPD

Magnusen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al.

N Engl J Med 2014, 371; 14: 1285-1294

Екзацербациите (ЕКЦ) на ХОББ са клинично дефинирани остри събития в хода на болестта, които изискват промяна в терапията и се свързват с ускорена загуба на белодробна функция и влошаване на здравния статус на болните. Лечението с инхалаторни кортикостероиди (ИКС) в комбинация с дългодействащи β₂-агонисти се счита за основен похват за редуциране на броя на ЕКЦ на ХОББ, специално при пациенти с чести обостряния и ниска белодробна функция. Дългодействащите антихолинергици са демонстрирали подобни свойства. Добавянето на ИКС при пациенти, които се лекуват с два дългодействащи бронходилататора (ДДБД), не е напълно установено в достатъчно надеждни студии. Хипотезата е, че постепенното оттегляне на ИКС от терапевтичната схема на пациенти с ХОББ, които се лекуват с два ДДБД, няма да промени риска от ЕКЦ. Наскоро Magnusen et al. публикуваха резултатите от проучването WISDOM за ефекта от оттеглянето на ИКС върху честота на ЕКЦ на ХОББ, които хвърлят известна светлина върху проблема.

В проучването са включени 2485 пациенти с ХОББ и история на чести обостряния, които са лекувани с тройна инхалаторна терапия (тиотропиум 18 µg веднъж дневно, салметерол 50 µg двукратно дневно и флутиказон пропионат 500 µg двукратно дневно) в продължение на 6-седмичен включващ период. Впоследствие пациентите са били рандомизирани в две рамена – 1) със запазване на лечението с тройна комбинация и 2) с постепенна редукция на дозата и оттегляне на ИКС в рамките на 12-седмичен период. Проследяването е извършено за 12 месеца, като първична крайна цел е времето до първата умерена или тежка ЕКЦ на ХОББ. Вторични крайни цели са били времето до първата тежка ЕКЦ, общият брой на ЕКЦ, промяна в белодробната функция (ФЕО₁, ФВК и ВЕД) спрямо изходното състояние, здравният статус (SGRQ) и диспнеята (mMRC).

Включени са бивши или настоящи пушачи на възраст над 40 год. с тежка и много тежка ХОББ (постбронходилаторни ФЕО₁ < 50% и ФВК < 70%) и поне една документирана ЕКЦ в последните 12 месеца преди скрининга. Употребата на муколитици и метилксантини е била разрешена, но не и на системни КС. По преценка на изследователя е било възможно добавяне на отворен флутиказон пропионат.

Умерена ЕКЦ е била дефинирана като увеличаване или поява на нови симптоми от долните дихателни пътища, свързани с ХОББ, поне един от тях продължаващ минимум 3 дни и необходимост от лечение с антибиотик и/или системен КС. Като тежки ЕКЦ са определени тези с необходимост от болнично лечение в спешни звена.

От рандомизираните 2485 пациенти 82,5% са мъже, средната възраст е 63,8 г., а силно впечатление прави ниското средно ФЕО₁ – 0,93 L и 32,8% от предвиденото, като 38% от пациентите са с много тежка ХОББ. Всички 2027 пациенти са преминали целия 12-месечен период на проследяване. Друг интересен факт е, че ИКС е била най-често назначаваната терапия при близо 70% от пациентите на старта на проучването, като 39% са лекувани поначало с тройна комбинация. Основните характеристики на включените пациенти са показани на табл. 1.

Табл. 1. Изходни характеристики на пациентите.

‡ от 17-те пациенти в тази група, 3 са с лека ХОББ, 9 – с умерена, а за 5 липсват данни

∫∫ пациентите с налични начални данни за белодробната функция са били анализирани след включена тройна терапия през 6-седмичния период. За 44 пациенти липсва адекватна изходна информация.

¶ резултати от mMRC скалата (0-4). По-висок резултат показва по-тежка диспнея. Липса на диспнея е оценена с -1. Минимална клинично значима разлика не е определена.

║ резултати от SGRQ (0-100), като по-високият резултат показва по-лош здравен статус. Минимална клинично значима разлика – 4 точки.

По отношение на първичната крайна цел – времето до първата умерена или тежка ЕКЦ, коефициентът на риска (hazard ratio, HR) при оттегляне на ИКС е 1,06 (доверителен интервал 0,94-1,19) в сравнение с рамото с продължаващо лечение, като горната граница на доверителния интервал не надхвърля предварително заложената стойност за non-inferiority от 1,20. 25% от пациентите с ИКС са имали първа умерена или тежка ЕКЦ в рамките на 107 дни, докато същият брой пациенти с оттеглен ИКС – на 110 дни.

Анализът на вторичните крайни цели показва НР от 1,20 по отношения времето до първа тежка ЕКЦ в групата с оттегляне на ИКС, което е статистически незначимо. Средният спад на ФЕО₁ в рамотo с оттегляне на ИКС е бил статистически значим на 18-та (времето на пълно оттегляне на ИКС) и 52-та седмица, съответно 38 и 43 ml (p < 0,001) в сравнение с пациентите със запазена терапия с ИКС. Не са наблюдавани разлики в белодробната функция на 6-та и 12-та седмица. Не са наблюдавани статистически значими разлики в степента на диспнея в двете рамена, както на 18-та, така и на 52-та седмица. По отношение качеството на живот, оценено с SGRQ е установено повишаване с 0,55 точки спрямо изходните стойности в рамото с оттегляне на ИКС и понижаване с 0,42 точки в другото рамо на 27-та седмица, но разликите не са статистически значими (p = 0,08). Същата тенденция се запазва на 52-та седмица, съответно повишаване с 1,15 точки в първата група и спад с 0,07 точки във втората (р = 0,047). По отношение на безопасността и нежеланите реакции не са регистрирани статистически различия между групите. Описаните резултати са представени графично на фиг. 1.

Фиг. 1. Екзацербации на ХОББ и белодробна функция.

Панел А показва Kaplan-Meier криви за очакваната вероятност от умерена или тежка ЕКЦ на ХОББ по време на проучването, като липсват статистически разлики в групата с продължаваща терапия с ИКС и в тази с оттегляне на ИКС.

Панел В представя forest plot на НР на първичната крайна цел в групата с оттегляне на ИКС, умерените или тежки ЕКЦ в групата с отворен флутиказон пропионат и първичната крайна цел след коригиране спрямо изходната белодробна функция (ФЕО₁). Останалите обяснения са дадени в текста.

Панел С показва Kaplan-Meier криви за очакваната вероятност от тежка ЕКЦ на ХОББ с липса на сигнификантни разлики между двете рамена.

Панел D представя коригираното средно отклонение от изходните стойности на ФЕО₁. В групата с оттегляне на ИКС е налице сигнификантен спад на ФЕО₁ спрямо началните стойности, съпоставен с наблюдаваните промени в рамото със запазване на ИКС в лечението. Оценката е направена на 18-та и 52-та седмица.

Групата пациенти в WISDOM (с тежка и много тежка ХОББ и история на ЕКЦ) отговаря на настоящите препоръки на GOLD за включване на лечение с ИКС. Повечето клинични проучвания при пациентите с ХОББ оценяват ефикасността на терапията, като сравняват новото лечение с плацебо или активна контрола. Малко данни има относно необходимостта от постоянно използване на дадена терапия след постигане на клинично стабилизиране, подход, който е широко застъпен в терапията на бронхиалната астма. Първоначалните проувания сочат, че оттеглянето на ИКС при пациентите с ХОББ се свързва с увеличаване на ЕКЦ и влошаване на белодробната функция, но повечето са на фона на терапия с краткодействащи бронходилататори. В настоящото проучване са използва базисна двойна терапия с ДДБД, а ИКС се оттегля с постепенна редукция на дозата. Не е установена подгрупа от пациенти, които да са с повишен риск от чести ЕКЦ след оттегляне на ИКС, въпреки, че е наблюдавано преходно увеличаване на тежките ЕКЦ скоро след спирането на ИКС. Този феномен обаче не е статистически значим и не персистира през целия наблюдаван период. След пълното оттегляне на ИКС се наблюдава малко, но сигнификантно и устойчиво във времето спадане във ФЕО₁, каквото е установено и в предходни проучвания с прекратяване на лечението с ИКС и с roflumilast. Промените във ФЕО₁ вероятно представляват „спирометричен сигнал“, свързан с противовъзпалителното лечение, но не са свързани с ЕКЦ. Наблюдаваните промени в качеството на живот, оценени чрез SGRQ, фаворизират употребата на ИКС, но е трудно да се интерпретира значението на този факт, тъй като междугруповите разлики са малки. За разлика от други проучвания с флутиказон пропионат, в настоящото не се установява повишен риск от пневмония в групата със запазване на ИКС. Не трябва да се пропуска обаче, че рамото с оттеглен ИКС е получавало същия в рамките на 4 месеца. Силни страни на WISDOM са значителния брой пациенти (повече от всички, включени общо досега в проучвания с оттегляне на ИКС) и сериозен период на проследяване, което позволява в бъдеще да се търсят типови отговори в отделни подгрупи. Счита се за невероятно по-дълъг период на наблюдение да промени коренно резултатите. Относителна слабост е превалирането на мъже от кавказката раса, но това вероятно отразява разпределението на болестта по пол и тежест в участващите страни.

Установява се, че оттеглянето на ИКС при пациенти с тежка и много тежка стабилна ХОББ, които се лекуват с тройна инхалаторна терапия с тиотропиум, салметерол и флутиказон пропионат, не се съпътства от увеличен риск за по-висока честота на умерени и тежки екзацербации на ХОББ. Ефектите от оттеглянето на ИКС върху симптомите и белодробната функция също трябва да бъдат съобразени, преди да се вземе решение за подобна стъпка.