Особености в протичането на напреднала белодробна саркоидоза

Брой № 5 (58) / декември 2020, Поведение при идиопатична белодробна фиброза.

Саркоидозата е имунно медиирано заболяване, предизвикано от неизвестни отключващи фактори при лица с генетична предекспозиция. Тя е най-честата грануломатозна болест в световен мащаб и вече със 150-годишна история. Въпреки че при значителна част от саркоидозно болните е възможно спонтанно обратно развитие, при около 20-30% от тях се развива прогресираща белодробна болест, която е свързана с повишена смъртност сред този контингент 1, 6, 12.

 

Десетилетия в клиничната практика се наложиха два основни фенотипа на протичане на саркоидозата – остра и хронична.

 

При острата саркоидоза, известна още като Lӧfgren синдром, са характерни бързо настъпващи симптоми и в голям процент от случаите възможност за спонтанно обратно развитие в рамките на няколко месеца.

 

При хроничната саркоидоза началото на симптомите е постепенно и уврежданията могат да настъпят за месеци и години, като и за тази клинична проява е възможно да настъпи спонтанна ремисия, но в повечето случаи е нужно продължително мониториране.

 

Като персистираща саркоидоза се обозначава нерезорбираща се саркоидоза, като такива изменения се наблюдават при 25% от болните. Проучване в 10 центъра по саркоидоза показва, че 36% от болните, преценени като персистиращо заболяване, в рамките на 5 години не са се нуждаели от лечение 8.

 

За краен стадий (end-stage) на саркоидоза се приемат случаите, при които прилаганото през годините лечение се е оказало безуспешно. В повечето случаи се касае за фиброкистична болест, при която рентгеновите и хистопатологичните прояви са на „фибротична грануломатоза“ без данни за активно заболяване, като някои от тези случаи могат да са асимптоматични и да нямат изразени функционални нарушения. На практика преценката за краен стадий се базира на комбинацията от тежест на симптомите, отговор от лечението, белодробните радиографски, функционални и физиологични показатели 9.

 

Терминът напреднала (advanced) белодробна саркоидоза се счита от повечето автори като по-подходящ за характеризиране състоянието на саркоидозата при което е налице тенденция към по-тежка болестност, по-малка реверзибленост и по-висок риск от смъртност, отколкото при протичането при обичайната белодробна саркоидоза. Този термин отговаря на фенотипа хронична фиброзираща/прогресираща саркоидоза, като се отчита наличието основно на два факта – персистиране на болестта и наличие на клинично влошено заболяване. В повечето случаи симптомите не са специфични и се проявяват 2 години след поставянето на диагнозата, а за клинично влошено заболяване се дефинира, когато персистират основните прояви, налице е влошено качество на живот и болният има нужда от лечение 6.

 

Клинични находки при напреднала белодробна саркоидоза

Болните с напреднала белодробна саркоидоза имат вариабилно клинично представяне, което зависи до колко и как е засегната белодробната система, отчитайки, че при това състояние е налице тежко архитектурално дисторзио на въздушните пътища. Основни симптоми са диспнеята и кашлицата, като последната в началото е суха, а по-късно, с развитието на тракционни бронхиектазии, става и продуктивна.

 

Диспнеята е доминиращият симптом, в нейната патогенеза участват много фактори и е нужен прецизен анализ преди започване на лечение (фиг. 1).

 

 

Фиг. 1

 

Аускултаторната находка при белодробна саркоидоза обичайно е „глуха“, но при 20% от болните с напреднала саркоидоза могат да са налице звънливи хрипове, и то в долните дялове, където се развиват тракционните бронхиектазии и това може да бъде съпътствано от UIP-подобни промени от HRCT. Когато това бива съпътствано и от барабанни пръсти, налага търсене на алтернативни диагнози (например съчетаване на саркоидоза и идиопатична фиброза) или суперпониран друг процес.

 

Хемоптиза се наблюдава рядко при наличие на мицетоми или от ендобронхиално ангажиране от саркоидозата9, 11.

 

Белодробни функционални нарушения при напреднала саркоидоза

Напредналата белодробна саркоидоза може да се манифестира с всякакви комбинации от рестриктивни и обструктивни прояви, които в повечето случаи корелират лошо с проявите от образната диагностика. Най-честите рестриктивни вентилаторни нарушения се подчертават от редукцията на статичните белодробни обеми и с нарушенията на газовия обмен. Сензитивен стандартен тест от ФИД при саркоидозата е определянето на дифузионния капацитет (DLco). Проучване на група от 607 болни със саркоидоза – ІІІ–ІV стадий, констатира редуциране на тоталния белодробен капацитет при 7 %, докато за DLco нарушения са показали 20 % от болните8. Обструкция от ФИД показват близо 75 % от болните с напреднала белодробна саркоидоза основно в резултат от намаление на еластицитета на въздушните пътища. Ранната проява на обструкция се счита за лош предиктор за дългосрочния изход12.

 

Образна диагностика при напреднала белодробна саркоидоза

Рутинно се използва белодробната стандартна рентгенография за проследяване, но още в началото е нужна и HRCT, за да може да се прецизира впоследствие развитие на мицетоми, прояви от медикаментозна токсичност, ако са настъпили същевременно. Насочващо за развитието на напредваща белодробна саркоидоза е наличието на промени в белодробната архитектура – бронхиално дисторзио и дисторзио на фисурите, съпътствани от бронховаскуларни задебеления и промени тип „пчелна пита“ в средни и горни полета. С напредване на измененията се получава голямо разнообразие от образни прояви, което отвежда саркоидозата в групата „големи имитатори“1, 7.

 

Като основни самостоятелни предиктори за повишената смъртност при напреднала саркоидоза се приемат развитието на белодробна фиброза и свързаната със саркоидозата белодробна хипертония 4, 5.

 

Белодробна фиброза при саркоидоза

При около 6% от саркоидозно болните още в момента на диагностицирането се откриват радиографски и патоморфологични данни за фиброза в белия дроб5. Проучване на 142 болни със саркоидоза ІV стадий показват с 10 години по-малка преживяемост в сравнение с общата популация, а като причина за смъртност в 75% от случаите се изтъкват респираторните усложнения13.

 

Наличието на „фиброза“ означава фибробластна пролиферация в белите дробове, която води до иреверзиблени ръбци, но не във всички случаи. Възможно е фиброзата да се развие както в лоша, така и в добра посока, така че не всички „фибрози“ в белия дроб имат една и съща клинична и прогностична интерпретация. Процесите на организация и възстановяване, както и фиброзиране могат да бъдат отчитани както от биопсични проби, така и донякъде чрез HRСТ. Отчита се, че процесът на организация може да продължи до: пълна резорбция; стабилна фиброза и бърза прогресия (фатален ARDS), а процесът на фиброзиране до: стабилна фиброза; прогресивна фиброза, бързо влошаване (остра екзацербация)13. Внимателно трябва да бъдат тълкувани термини като „honeycombing“ и „тракционни бронхиектазии“, тъй като те не са винаги синоними на ИБФ/UIP, а се срещат и при саркоидоза. Специално honeycombing не е специфична болест и смисълът, който влагат рентгенолозите и патолозите, не е един и същ. Тя представлява разрушена фибротична тъкан, съдържаща кистични въздушни пространства, дебелината на стените им варира и е постлана с метапластичен бронхиоларен епителиум. Тя никога не е еднообразно разположена в белите дробове и е характерна за ИБФ/UIP, азбестоза и ІV стадий саркоидоза2, 10, 11.

 

Хистопатологични проучвания на фиброзата при 9 болни в ІV стадий на саркоидоза са показали наличие на активна грануломатозна болест при 4 болни, а при 5 от болните предоминира фиброзата13.

 

Важни за преценката на фиброзата при напреднала саркоидоза е характеристиката на HRCT измененията: Бронхиално дисторзио, тракционни бронхиектазии, линеарни сенки, въздушни чували, промени тип „пчелна пита“, апикални фибробулозни изменения, загуба на обем на горни лобове, мицетоми в предшестваща кухина 7.

 

Особени диференциално-диагностични затруднения представляват кавитиращите лезии в белите дробове при напреднала ІV стадий саркоидоза. Такива се установяват в 0,6 – 1,3 % на стандартната рентгенограма и в 2,2 % от случаите при СТ1,7, 15.

 

Кавитациите в повечето случаи са мултиплени, едностранни или двустранни, предимно в горни и средни зони и варират от 10 до 100 мм с тънки или дебели стени, като по-често дебелостенните се усложняват с мицетоми. Повечето от кавитациите не се резорбират, но при 10–15 % от случаите е възможно спонтанно развитие. При тези случаи диференциална диагноза се прави най-често с фиброкавернозна туберкулоза, аспергилоза и анкилозиращ спондилит.

 

Кистични изменения с характеристика на тип „пчелна пита“ (honeycombing) развиват около 20% от саркоидозно болните с продължителност на заболяването над 2 години. Те обичайно са разположени в горни и средни полета и по-рядко в долни белодробни полета, като в такива случаи могат да бъдат проява на самата саркоидоза или на възможно паралелно развитие и на ИБФ/UIP 14. В резултат на цикатризация в горни и средни полета могат да се развият тракционни бронхиектазии и були.

 

Тракционни бронхиектазии се наблюдават при 40% от болните с фибротична, ІV стадий саркоидоза и те са локализирани предимно в десния среден дял. Те рядко имат бронхиектатични симптоми, така че когато е налице продуктивна кашлица, тя е по-скоро резултат на супуративна белодробна болест. Ако има индикации за белодробна трансплантация и клинични данни за бронхиектазна болест, то трансплантацията трябва да е двустранна, тъй като при едностранната има риск от прехвърляне на инфекцията към трансплантирания бял дроб. Подобни на кавитациите при саркоидоза могат да се развият при Вегенерова грануломатоза с данни за саркоидозоподобни грануломи от хистологията и при някои микози – хистоплазмоза, криптококоза, актиномикоза, аспергилоза (фибро-булозна форма).

 

Персистиращите кавитации предразполагат формирането на мицетоми, които се срещат при 2% от саркоидозно болните. Те са маси от гъбични мицели, които растат предимно в белодробни кухини и най-често се причиняват от Aspergillus species. Мицетомите се откриват по повод епизод на хемоптиза, която може да бъде от лесно самоограничаваща се (10 %), до масивна животозастрашаваща. Болните, които получават имуносупресивна терапия, могат да развият инвазивна аспергилоза и да имат положителна серология.

 

Характерно и насочващо за мицетом е задебелението на съответната плевра, както и наличието на въздушно полулунно простветление (air crescent sing), но последното може да се наблюдава и при ехинокок и туберкулом. Ако са налице белези на улцерации и фистулизация, трябва да се отдиференцира от туберкулоза и актиномикоза. Наличието на сигнификантна хемоптиза изисква ангиография и селективна бронхиална артериална емболизация, която обикновено спира хемоптизата, но са възможни рецидиви. При болни, неподходящи за хирургично лечение, може да се приложи интракавитарно инсталиране на амфотерицин В. Наличието на мицетом е относителна контраиндикация за белодробна трансплантация.

 

Настоящите препоръки са за системно антимикотично лечение при болни с хронична кавитираща белодробна саркоидоза (със или без аспергилоза) при наличие на повишени серумни възпалителни маркери. Дългосрочното лечение със системни Azoli може да доведе до подобрение на симптомите и стабилизиране на рентгеновите изменения. Voriconazole е първа линия на терапия, като с успех се използва също Intraconazole и Posaconazole. Системно антимикотично лечение не е нужно при изолиран аспергилом, за който хирургичната резекция е дефинитивното лечение. Системна антимикотична терапия може да се използва при напредваща фибро-кавернозна саркоидоза, при която се прилага имуносупресираща терапия – като превенция на усложненията, както и преди хирургично лечение за предотвратяване на обилно кървене и бронхо-плеврална фистула.

 

Усложнение при напреднала белодробна саркоидоза може да бъде и бронхиалната стеноза с последваща ателектаза, както и развитието на фиброзиращ медиастинит вследствие фиброзиране на медиастиналните лимфни възли с последващ персистиращ субстернален дискомфорт.

 

Влошаванията при напреднала белодробна саркоидоза може да са както резултат на хронична прогресия, така и на епизоди на остра екзацербация на саркоидозата, при която да няма в този момент прояви на нарастване на белодробните изменения.

 

По принцип фиброзата в белия дроб се приема в повечето случаи като иреверзиблена и само около 20% от тези болни се поддават на имуносупресивно лечение. Така че ползата от тази терапия не е ясна, тъй като има проучвания, показващи липса на промяна в естествения ход на саркоидозата от тази терапия, както и наблюдения, че имуносупресивното, а напоследък и биологичното лечение може да е полезно10, 12.

 

Преценката кога и как да лекуваме подобни болни изисква определяне наличието на грунуломатозна активност, физиологични и функционални нарушения, наред с отговор на въпросите: доколко тежко са засегнати жизненоважни органи (саркоидозата е системно заболяване); дали симптомите, които има болният, са инвалидизиращи (особено степента на диспнеята) и дали е налице увреждане качеството на живот (Фиг. 2).

 

 

Фиг. 2

 

При напреднала белодробна саркоидоза трябва да се отчита системният характер на болестта и възможността за наличие на допълнителни неблагоприятни прогностични фактори като лупус пернио, хроничен увеит, хронична хиперкалциемия и нефрокалциноза, кистични костни лезии, ангажиране на носна лигавица, ангажиране на нервна система, миокард и черна раса6.

 

Данни от образната диагностика на случаи с напреднала фиброзен IV стадий саркоидоза

Различна степен на изразеност на фиброкистичните изменения с предимно перихилерна локализация (фиг. 3 и 4).

 

Фиг. 3

 

Фиг. 4

 

Различна степен на изразеност на фибро-булозни изменения с предимно върхова локализация (фиг. 5, 6 и 7)

 

Фиг. 5

 

Фиг. 6

 

Фиг. 7

 

Изразени дифузни фиброкистични изменения при саркоидоза – ІV стадий, наподобяващи ИБФ/UIP (фиг. 8, 9 и 10).

 

Фиг. 8

 

Фиг. 9

 

Фиг. 10

 

Случаи на тракционни бронхиектазии в десен горен дял (фиг. 11, 12)

 

Фиг. 11

 

Фиг. 12

 

и случаи на ендобронхиална обструкция с лобарна ателектаза (фиг. 13).

 

Фиг. 13

 

Случаи на мицетоми в кухини при болни със саркоидоза ІV стадий (фиг. 14 и фиг. 15).

 

Фиг. 14

 

Фиг. 15

 

Случаи с напреднал, фиброзен ІV стадий саркоидоза (Фиг. 16 и 17).

 

Фиг. 16

 

Фиг. 17

 

Саркоидоза, свързана с белодробна хипертония

Саркоидоза, свързана с белодробна хипертония (ССБХ), се развива най-често при болни с напреднал ІV стадий саркоидоза до 15% при асимптоматичните, до 50% при симптоматичните и до 74% от болните, включени в листата, чакащи белодробна трансплантация16,20. Болните със ССБХ имат 7-кратно по-висок риск за смъртност в сравнение със саркоидозно болните без белодробна хипертония (БХ)23, 25. Според СЗО белодробната хипертония се дефинира при наличие на средно белодробно артериално налягане (МРАР) ≥ 25 мм Hg при покой, а ССБХ се класира в V група на заболявания, при която БХ има мултифакторен патогенетичен механизъм17, 42.

 

Патогенеза на ССБХ

Белодробната артериална хипертония е подтип на белодробната хипертония, при която болните имат ниско средно белодробно артериално налягане ≤ 15 мм Hg и висок белодробен васкуларен резистанс (РVR)>322. Болните с БАХ демонстрират панваскулопатия на белодробната артериална циркулация, ангажирайки всички слоеве на съдовете. Това включва адвенциални и медиални задебелявания, гладкомускулна хиперплазия, патологична мускуларизация на артериолите, начална пролиферация и фиброза. Нарушена е ендотелиалната функция с промени в генерирането на азотен окис и in situ тромбоза, като в по-късни стадии настъпва дезорганизация на ендотелните клетки с аберентно васкуларно ремоделиране с последващо повишаване на белодробното артериално налягане 16.

 

Освен главните патологични белези на БАХ при ССБХ патологоанатомично често се установяват грануломи в стената на белодробната васкулатура. Грануломите се локализират предимно в лимфатичната и венозната система и в редица случаи картината наподобява белодробната вено-оклузивна болест. Грануломатозното възпаление може да опасва всички слоеве на васкулатурата, да ограничава съдовия лумен от интимална фиброза, които водят до увеличена белодробна васкуларна резистентност18, 22.

 

Вторична белодробна хипертония при саркоидозно болни от левостранна сърдечна болест

Кардиачната саркоидоза в 20 – 25% е клинично непроявена, а при клинична манифестация проявите най-често са от засягане на проводната система, вентрикуларна аритмия и сърдечна недостатъчност. Честотата на БХ при саркоидозно болни със сърдечна недостатъчност се движи между 23 – 79%, като тези различия се дължат на използвани различни диагностични критерии. Възможно е и основното ангажиране да е локализирано в дясната вентрикуларна стена, без увреждания на левия вентрикул 22.

 

Вторична белодробна хипертония при саркоидозно болни вследствие хронична тромбемболична белодробна болест

Саркоидозно болните са с повишен риск от венозен тромбемболизъм, който е с 2,5% по-висок отколкото при здравата популация21. Освен малки емболи в микроваскулатурата е възможна и централна обструкция, изискваща освен антикоагулантна терапия и извършване на ендартектомия. За диагностиката се използва вентилационно-перфузионна скала и ако са налице мултиплени перфузионни дефекти, следва СТ-ангиография 6.

 

Белодробна хипертония при хронична белодробна болест или хипоксемия

Саркоидозно болни, развили паренхимални белодробни изменения, са с най-висок риск за развитие на ССБХ. Главният механизъм при тази група болни се счита деструкцията на васкулатурата от паренхималната болест и нарушение в отношението вентилация/перфузия, водещо до хипоксемия и диспнея, обичайно рефрактерна на имуносупресивно лечение24. Възможно е сепарирано ангажиране на белодробната васкулатура от грануломатозния процес и при тези случаи обичайно използваната образна диагностика да е недостатъчна и да са нужни допълнителни изследвания17.

 

Други механизми за ССБХ

Наличието на изразена торакална лимфаденопатия и фиброзиращ медиастинит могат да доведат до архитектурално дисторзио на големи клонове на белодробната циркулация и да предизвикат сегментарна белодробна хипертония.

 

Установяването на анатомична белодробна артериална обструкция може да изисква стентиране21.

 

Развитието на цироза на черния дроб от саркоидоза е рядко (около 1%) и в тези случаи е възможно развитието на порто-пулмонална хипертония при развил се хепато-пулмонарен синдром (Фиг. 18)22.

 

Фиг. 18. Схематично представяне на най-честите фактори, допринасящи развитието на ССБХ

 

Симптоматология и изследвания при ССБХ

Основният симптом е персистиращата диспнея. В редица случаи тя трудно може да бъде разграничена от диспнеята при напреднали белодробни изменения, дясна сърдечна недостатъчност и сърдечна саркоидоза. Болки и палпитации в гърдите също могат да се наблюдават и при трите състояния. Синкопални прояви могат да насочат към проблеми в проводната система на сърцето. Физикално може да се установи акцентуиран Р2 тон, повишено югуларно налягане и периферен едем от дясна вентрикуларна недостатъчност.

 

Рутинните белодробни функционални тестове обикновено са намалени при ССБХ – FVC, DLco и хипоксемия.

 

Образна диагностика

Наличието на напреднали паренхимни белодробни изменения от стандартната рентгенограма при повечето случаи насочва към ССБХ. Но още в началото е нужна HRCT с оглед наличие на изолирана БХ без данни за сигнификантни белодробни паренхимни изменения. СТ се използва и за измерване диаметъра на белодробната артерия, както и съотношението белодробна артерия и аорта.

 

Ехокардиографията е най-често използваният метод за скрининг за БХ при всички случаи на саркоидоза, като тя е полезна и с възможности за преценка наличието и на сърдечна саркоидоза. Установяването на системно белодробно налягане > 50 е свързано с по-лоша прогноза8,9.

 

Дясната сърдечна катетъризация е златният стандарт за потвърждаване на ССБХ18, 22, 23.

 

Лечение на ССБХ

В основата на лечението на ССБХ е точното разчитане на мултиплените възможни патогенетични механизми и оттам насочено лечение. При вторична БХ от лявостранна сърдечна недостатъчност или хронична белодробна паренхимна болест препоръката е за лечение на подлежащото заболяване. Допълнително лечение при констатирана сънна апнея, стентиране при механична васкуларна обструкция и антикоагулантна терапия при хронична тромбемболична белодробна болест.

 

При грануломатозно ангажиране на белодробната васкулатура е отчетено подобрение на БХ при 4 от 11 болни, на които е провеждано имуносупресивно лечение. Подходът за използване на белодробни вазоактивни средства при ССБХ е подобен на този, прилаган при прекапилярната БХ19,20. Основно се използват три групи лекарства24.

 

Ендотелиални рецепторни антигонисти (Bosentan, Ambrisentan и Macitentan)

 

Те блокират активността на ендотелина на белодробната гладка мускулатура, в резултат на което се увеличава белодробния васкуларен тонус и се оказва дългосрочен ефект върху белодробното васкуларно ремоделиране. Bosentan и Ambrisentan са първа линия на терапия на ССБХ, докато Macitentan все още не е проучен при ССБХ.

 

Фосфодиестеразни инхибитори (Sildenafil, Tadalafil и Vardenafil)

 

Те инхибират деградацията на интрацелуларния цикличен гуанил монофосфат на васкуларните гладки мускули и това е в основата на увеличения азотен окис с последваща гладко мускулна релаксация. Резултатите от тяхното приложение са противоречиви.

 

Простациклини (Epoprostenol, Treprostinil и Iloprost). Те са показали потенциална ефикасност при някои случаи и на ССБХ 20, 24.

 

Понастоящем няма ясен алгоритъм относно приложението на белодробните вазодилататори при ССБХ. На практика по-често са използвани Bosentan и Sildenafil, но наред с отчитане на подобрение в някои функционални показатели трябва да се отчитат и потенциалните им странични действия.

 

Например употребата на калциеви антагонисти при БАХ може да влоши диспнеята и хипоксемията поради увеличения вентилационно-перфузионен шънт, което води до белодробен оток. Затова при лечението на БАХ и ССБХ не трябва болните да се лекуват емпирично с блокери на калциевите канали и по принцип това лечение трябва да се контролира от специалист по вазодилататорна терапия. Болните със ССБХ трябва рано да бъдат насочвани към центрове за белодробна трансплантация.

 

Белодробна трансплантация при напреднала белодробна саркоидоза

Белодробната трансплантация е потенциална възможност за болните с напреднал фиброзен стадий белодробна саркоидоза и тежка белодробна хипертония. Те представляват 2,6% от всички извършени белодробни трансплантации20.

 

Факторите, насочващи болните към листата на чакащи белодробна трансплантация, са: рентгенови СТ-данни за белодробна фиброза; витален капацитет < 2,5 литра; хипоксемия в покой, БХ (nPAP>35 mm Hg); и Рra≥15 mm Hg22.

 

Повишеното налягане в дясното предсърдие, наред с хипоксемията са лош прогностичен белег. Риск от оперативната интервенция има при наличието на мицетоми, хилусна лимфаденопатия, перихилерна фиброза и екстраторакални прояви23. Най-честата причина за смърт в първите 30 дни след трансплантацията е дисфункция на присадката, като реакцията може да е остра или хронична. Рецидивът на саркоидозата в транспланта е висок (66%), но се повлиява благоприятно от стероидната терапия. Следтрансплантационната преживяемост е следната: 1-ва година (72,2%); 5-а година (50,6%) и 10-а година (31,1%)23, 25. Желателно е болните кандидати за трансплантация да имат адекватна социална подкрепа с възможност за посрещане на предизвикателствата в следтрансплантационния период.

 

Заключения

Въпреки че много от саркоидозно болните имат относително добро качество на живот, при тези с напреднала белодробна саркоидоза съществува риск от развитие на тежка фиброкистична болест и ССБХ, които могат да бъдат съпътствани и с прояви на чести остри екзацербации, изискващи мултиплени терапии и мониториране. Този контингент се нуждае от регистриране и мониториране както в национални, така и в интернационални регистри с оглед включване в проекти на изследване на генетични биомаркери, които биха позволили определяне на саркоидозния генотип, характерен за тази категория болни, което понастоящем е ограничено в клиничната практика, както и включване в международни листи на чакащи за белодробна трансплантация.

 

Литература

  1. Иванов, Ст. Фиброза при саркоидоза. Саркоидоза и други грануломатози. Монография, София, Прима прес, 2000, 22 – 37.
  2. Иванов, Ст. Дифузни белодробни фибрози. Монография, София, Прима прес, 2002, 193 – 225.
  3. Teirstein AT, Morgethase AS. “End-Stage”pulmonary fibroses in sarcoidosis. M Sinai J Med, 2009, 76 (1) 30 – 6.
  4. Valeyre D, Nunes H, Bernaudin J. Advanced pulmonary sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med, 2014, 20 (5), 488 – 495.
  5. Kouranos V, Wells A, Walsh S. Why do people die from pulmonary sarcoidosis? Curr Opin Pulm Med, 2018, 24 (5), 527 – 535.
  6. Baughman RP, Wells, A. Advanced sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med, 2019, 25 (5), 497–504
  7. Abehsera M et al. Sarcoidosis with pulmonary fibrosis: CT patterns and correlation with pulmonary function, AJR, 2000, 174 (6), 1751-7.
  8. Nunes H et al. Severe pulmonary sarcoidosis. Ann Med Interne (Paris) 2001, 152 (2), 96 – 102.
  9. Wallaert B. Sever phenotypes in sarcoidosis pulmonary involvement. Rev. Prat. 2008, 31, 58 (10), 1072-6.
  10. Patterson K. C. et al. Pulmonary fibrosis in sarcoidosis. Clinical features and outcomes. Ann Am Thorac Soc 2013, 10 (4), 362 – 70.
  11. Shigemitsk H et al. Sarcoidosis and interstitial pulmonary fibrosis two distinct disorders or two ends of the same spectrum. Curr Opin Pulm Med. 2011, 17 (5), 303-307.
  12. Nardi A et al. Stage IV sarcoidosis: comparison of survival with the general population and causes of death. Eur. Respir J 2011, 38, 1368 – 1373.
  13. Bonham C et al. From granulomo to fibrosis: sarcoidosos associated pulmonary fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2016, 22 (5), 484-491.
  14. Xu, L. et al. End – Stage sarcoid lung disease in distinct from usual interstitial pneumonia. Am. J. Sorg. Pathol. 2013, 37 (4), 593 – 600.
  15. Tomoda Y. et al. Sarcoidosis with primary pulmonary cavitation. QIM, 2018, 12, 1400-70.
  16. Corte TI et al. Pulmonary hypertension in sarcoidosis: a review. Respirology 2011, 16 (1), 69 – 77.
  17. Cordova F. C. Sarcoidosis – associated pulmonary hypertension, Curr Opin Pulm Med 2013, 19 (5), 531 – 7.
  18. Hultema MP et al. Pulmonary hypertension complicating pulmonary sarcoidosis. Neth. Heart 2016, 24 (6).
  19. Keir GI et al. Treatment of sarcoidosis associated pulmonary hypertension: A single centre retrospective experience using targented therapies. Sarc. Vasc. Diffuse Lung Dis. 2014, 8, 31 (2), 82 – 90.
  20. Oksana H et al. Management of end-stage sarcoidosis: pulmonary hypertension and lung transplantation. Eur Respir I 2012, 39, 1520 – 1533.
  21. Liu L et al. Interventional therapy in sarcoidosis – associated pulmonary hypertension. Clin Respir 2017, 11 (6), 966 – 919.
  22. Duong H et al. Sarcoidosis – associated pulmonary hypertension: Clin. Pulm. Med. 2018, 25 (2), 52 – 6.
  23. Baughman RP et al. Clinical teatures of sarcoidosis associated Pulmonary hypertension. Results of multi-national registry. Respir. Med 2018, 139, 72-79.
  24. Coons JC et al. Pulmonary arterial hypertension: a Pharmacotherapeutic update, Curr Cardiol. Resp. 2019, 22 (11)q 171 – 9.
  25. Parikh, KS et al. Clinical features and outcome of patients with sarcoidosis. Sci Respir, 2019, 11, 9 (1), 4061 – 70.

 

Вашият коментар