Особености на резистентността към антибиотици при основните респираторни патогени, придобити в обществото

Едни от най-честите бактериални респираторни патогени, придобити в обществото, са Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Тези микроорганизми колонизират назофаринкса още от най-ранна детска възраст. Средната възраст на първата колонизация със S. pneumoniae/ H. influenzae/M. catarrhalis е 6 месеца. На 6-месечна възраст 26% от децата са колонизирани с M. catarrhalis, 24% – с S. pneumoniae, и 9% – с H.  influenzae. На 1 година процентите са съответно 72%, 54% и 33%! До навършване на 3 години 90% от децата са били колонизирани със  S. pneumoniae, 78% – с M. catarrhalis и 44% – с H. influenzae¹.

Повишаването на нивото на резистентност към антибиотици при тези патогени поставя предизвикателство пред клинициста при терапията на инфекциите, причинени от тях. От гледна точка на микробио­лога тези микроорганизми са по-специални, тъй като са взискателни и изискват сложни среди за култивиране и антибиограма. Също така, коректното определяне на чувствителността към някои ключови антибиотици изисква недисково-дифузионен метод, а по-скъпи и трудоемки методи за изследване на минимална инхибираща концентрация (MИК), които често не са налични в рутинните микробиологични лаборатории².

Основен проблем при пневмококите е пеницилиновата резистентност. Тя се дължи на промени в пеницилин-свързващите протеини (penicillin-binding proteins, PBP), които са таргет на действие на бета-лактамните антибиотици, като променените PBP са с нисък афинитет на свързване с антибиотика. Тези щамове най-често са резистентни и на други бета-лактами, в зависимост от това кои PBP са променени³.

Според възприетия в България стандарт за тестуване на чувствителност към антибиотици EUCAST, пеницилин-нечувствителните S. pneumoniae (PNSP) се разделят на пеницилин-интермедиерни (с минимална потискаща концентрация (МПК) 0.06-1 mg/l) и същински пеницилин-резистентни S. pneumoniae (PRSP)(МПК≥ 2 mg/l) (за всички инфекции освен менингит)². Според дан­ните за България за 2010 около 14% от пневмококите от храчки са пеницилин-нечувствителни⁴.

Определянето на точната чувствителност към пеницилин е проблем за много микробиологични лаборатории в страната, тъй като изисква по-скъпи методи, като серийни разреждания в бульон/агар или градиентни стрипове, които са нерентабилни за много, особено извънболнични, лаборатории. Най-често се използва скринингов метод с диск oxacillin, който определя надеждно пеницилин-чувствителните щамове, но при резистентност на този тест стандартът изисква определяне на МИК на бета-лактамите².

PRSP са резистентни на пеницилин, аминопеницилини + бета-лактамазен инхибитор, цефалоспорини I и II генерация, но най-често са чувствителни на парентерални цефалоспорини III генерация (ceftriaxone, cefotaxime)².

Пеницилин-интермедиерните пневмококи могат да бъдат успешно повлияни от по-висока доза на използвания бета-лактам, тъй като се предполага, че по-голямото количество антибиотик се свързва с PBP, въпреки намаления афинитет. Пример за подобен подход при пневмония е използването на benzylpenicilin 9,6-14,4g/24ч или ampicillin 12g/24ч^2,3. При липсата на тези препарати на българския пазар и по-удобното дозиране, на преден план за терапия на PNSP излизат III-то генерационните цефалосприни ceftriaxone и cefotaxime. Резистентността към тях е все още ниска (<5%)⁵.

Респираторните хинолони (levofloxacin, moxifloxacin) са високоактивни и срещу пеницилин-резистентните щамове и се отличават с ниска резистентност (<1%). Ciprofloxacin е нискоактивен срещу пневмококи и не би трябвало да се използва в терапията им^2-4.

В редките случаи на полирезистентни пневмококи, нечувствителни на III-то генерационни цефалоспорини и респираторни хинолони, в съображение влизат гликопептиди (vancomycin, teicoplanin), linezolid, ceftaroline (нов цефалоспорин, активен и срещу MRSA)³. Тези средства би трябвало да се пазят като резервни за тежки случаи, при които няма други алтернативи.

Високите дози са често използвани при перорална терапия, например при amoxicillin, който е най-активният перорален бета-лактамен антибиотик срещу пневмококи. Високата доза аmoxicillin (90 mg/kg/24 ч при деца и 4g/24 ч при възрастни) е препоръчвана за перорална емпирична терапия на инфекции, при които се предполага участие на PNSP^1,3.

Често в амбулаторната практика се прави погрешната аналогия, че след като парентералните третогенерационни цефалоспорини са високо активни срещу пневмококи, такива са и пероралните. Пероралните цефалоспорини III-та генерация cefixime и ceftibuten са по-ниско активни срещу S. pneumoniae, в сравнение с цефалоспорините II-ра генерация и неактивни срещу пеницилин-нечувствителните щамове. За разлика от тях, друг перорален цефалоспорин III-та генерация – cefpodoxime, е по-активен срещу пневмококи, може да бъде активен и срещу пеницилин-нечувствителни щамове, но тестуването за чувствителност изисква методи за определяне на МИК, а не дисково-дифузионен тест^1,2.

Честата употреба на макролиди в амбулаторната практика доведе до увеличаване нивото на резистентност към тази антибиотична група. Данните за България от 2010 г. сочат около 18% резистентност към макролиди при пневмококите от дихателните пътища. Подобно е нивото на резистентността към clindamycin, като често се наблюдава кръстосана резистентност към макролиди и clindamycin. Trimethoprim/Sulfamethoxazole притежава добра активност срещу S. pneumoniae, но резистентността към него в България е около 40%, което го прави неподходящ за емпирична терапия⁴.

Нетипизиреумите (безкапсулни) щамове на H. influenzae са основните причинители на респираторни инфекции. Те не се влияят от ваксинацията срещу H. influenzae тип b. Основният механизъм на резистентност към бета-лактами при H. influenzae е продукцията на бета-лактамаза. Данните от България показват, че около 20% от изолатите от ГДП продуцират бета-лактамаза и са резистентни на ampicillin/amoxicillin и цефалоспорини I-ва генерация⁴. Комбинациите бета-лактам-бета-лактамазен инхибитор и цефалоспорини III генерация (cefixime, ceftibuten, ceftriaxone, cefotaxime) обикновено са активни срещу бета-лактамаза продуциращите щамове^1,3.

В последните години се увеличи разпространението на бета-лактамаза отрицателни щамове хемофилус с друг механизъм на резистентност – промени в пеницилин-свързващите протеини. Тези щамове са наречени бета-лактамаза негативни, ампицилин-резистентни (BLNAR). Също така, има щамове, притежаващи и двата механизма на резистентност – продукция на бета-лактамази и промени в PBP. В проучване на Setchanova et al. , включващо 259 български изолата хемофилус, тези щамове са около 8%⁶. Те се отличават с по-висока резистентност, вкючваща всички пеницилини, включително комбинациите с бета-лактамазен инхибитор и цефалоспорините I и II генерация. Цефалоспорините от III-та генерация (перорални и парентерални) могат да са активни към BLNAR щамове, но за да се докаже това, стандартът изисква изследване на МПК².

H. influenzae има вроден механизъм на активен ефлукс, обуславящ резистентност към макролиди (erythromycin, clarithromycin, azithromycin), което ги прави сравнително нискоактивни срещу тази бактерия². Според фармакокинетични и фармакодинамични показатели, по-малко от 3% от щамовете H. influenzae са чувствителни на erythromycin, clarithromycin, and azithromycin^1,7.

Хинолоните са високоактивни срещу H. influenzae, като резистентност е наблюдавана много рядко (<1%). Trimethoprim/Sulfamethoxazole има добра активност срещу H. influenzae, но данните от България сочат около 30% резистентност^2,4.

Основният механизъм на резистентност при M. catarrhalis е продукцията на бета-лактамаза. Около 70% от изолатите в България продуцират бета-лактамаза⁴. Комбинациите aминопеницилин с бета-лактамазен инхибитор и цефалоспорини III-та генерация са най-активни срещу бета-лактамаза продуциращи M. catarrhalis. Тя е различна от бета-лактамазите при H. influenzae, поради което пероралните цефалоспорини II-ра генерация, като cefuroxime, cefprozil и cefaclor, са по-слабо активни срещу бета-лактамаза продуциращите щамове. Макролидите и хинолоните (вкл. ciprofloxacin) са високоактивни срещу M. catarrhalis^1,3,7.

Литература

1. Brook, I. Microbiology and Principles of Antimicrobial Therapy for Head and Neck Infections, Infect Dis Clin N Am,  2007, 21:355–391
2. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST.  Clinical breakpoints – bacteria (v 5.0) ; 2015 (www.eucast.org/clinical_breakpoints/)
3. Gilbert, D, Moellering, R; Eliopolus, G; Sande, M. Eds. Sanford Guide to antimicrobial therapy 2015 (latest digital content update Nov 24, 2015)
4. Велинов Ц, Петров М. BulSTAR 2010 – данни на Националната Референтна Лаборатория за Контрол и Мониториране на Антибиотичната Резистентност, НЦЗПБ (http://www.bam-bg.net/index.php?file=index.htm#)
5. Setchanova LP, Ouzounova-Raykova V, Zhelezova GZ еt al. Prevalence and macrolide resistance phenotypes and genotypes among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae collected in Sofia, Bulgaria from 2001 to 2005. J Chemother. 2007;19(3):256-62.
6. Setchanova LP, Kostyanev T, Markovska R et al. Serotypes, antimicrobial susceptibility, and beta-lactam resistance mechanisms of clinical Haemophilus influenzae isolates from Bulgaria in a pre-vaccination period. Scand J Infect Dis. 2013 ;45(2):81-7.

7. Jacobs, M , Felmingham D, Appelbaum PC et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother, 2003,  52:  229–246