Организираща и криптогенна организираща пневмония – когато кортикостероидите бият антибиотиците

Организиращата пневмония (ОП) представлява модел на хистопатологично засягане, характеризиращ се с разрастване в алвеоларните пространства на гранулационна тъкан с фибробласти и миофибробласти сред матрикс от рехава съединителна тъкан, който определя специфична клинико-патологична единица. В случаите, когато етиологията на процеса остава неясна, се използва терминът криптогенна организираща пневмония (КОП). Когато ОП е следствие от влиянието на известен агент или в контекста на възпалителен процес, например болест на съединителната тъкан (БСТ), се определя като вторична организираща пневмония (ВОП)¹.

Според актуалната класификация на ATS/ERS, КОП попада в групата на главните идиопатични интерстициални пневмонии (ИИП) с остро или подостро протичане². Това място е продиктувано от практически съображения, поради идиопатичния характер на болестта и някои сходни черти с ИИП, независимо, че основният патологичен процес се развива в алвеоларните пространства и бронхиоларни лумени, докато интерстициумът е сравнително съхранен^1,2.

Аутопсионни случаи с патологоанатомични находки, съответстващи на ОП, са били описвани още в началото на 20-ти век. Тези начални случаи от предантибиотичната ера най-често са се дължали на нерезорбирали се пневмококови пневмонии. Дълго време ОП се е разглеждала в контекста на неизлекувани белодробни инфекции. Eдва през 80-те години се натрупват повече данни, свързващи хистопатологичната находка с определени клинико-радиологични прояви, без установима причина, което е предопределило разглеждането на КОП като отделна нозология³. Тъй като сходни на интраалвеоларните промени често се установяват и в бронхио­ларните лумени, дълго време се е употребявал като синоним и терминът бронхиолитис облитеранс организираща пневмония (БООП). Последният е бил отхвърлен не само защото бронхиолитът е вторична проява при КОП и не винаги се наблюдава, но и за да се избегне двусмислие и припокриване с обструктивния бронхиолит, който се развива след трансплантация на бял дроб или стволови клетки^1,4.

ОП е уникална с вътреалвеоларното натрупване на инфламаторни клетки и съединителнотъканен мат­рикс, основно колаген, които са обратими под влиянието на кортикостероиди (КС), за разлика от други състояния с белодробна фиброза, основно обикновената интерстициална пневмония (ОИП), субстрат на идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ)^1,3.

Счита се, че включващият фактор е увреждането на алвеоларния епител с некроза на пвемоцитите, основно тип I. Епителната базална мембрана се оголва и настъпват микроувреди, формиращи пори, често със синхронни поражения на капилярния ендотел. Крайният резултат е пермеабилитетен оток в алвеолите, богат на плазмени протеини, включително коагулационни фактори. Като първи етап на вътреалвеоларната организация, е нарушен балансът между кръвосъсирване и фибринолиза в лумена в полза на коагулацията, основно поради потисната фибринолиза. Образуват се фибринни съсиреци, които се поселват от инфламаторни клетки, основно лимфоцити. Във втория етап се извършва миграция на фибробласти от алвеоларния интерстициум през образуваните дефекти като колонизират фибриновите остатъци, пролиферират и се трансформират в мио­фибробласти, синтезиращи екстрацелуларен матрикс. По време на третия етап вътреалвеоларната гранулационна тъкан прогресивно е подложена на организация, като се формират зрели фиброзни „пъпки” (buds), богати на колаген (основно тип III и тип I) и фибронектин, които изпълват алвеоли, алвеоларни ходове и дистални бронхиоли. Вероятно обратимостта на този процес се дължи на относителното запазване на базалната мебрана, както и на рехавия съединително тъканен матрикс, съставен основно от колаген тип III, за разлика от ИБФ, при която доминира колаген тип I^1,4.

Характерните патохистологични находки се състоят от:

1. Активна фиброза, включваща бронхиоларните лумени и перибронхиоларните пространства, формирайки вътрелуменни запушалки (Masson bodies), съставени от фибробласти и миофибробласти, включени в рехава съединителна тъкан, оклузираща въздушните пространства.

2. Вътрелуменни запушалки, разпространяващи се в съседните алвеоли през интералвеоларните пори на Kohn (тип пеперуда).

3. Лимфоцити, плазматични клетки, неутрофили и хистиоцити могат да се наблюдават сред тези запушалки.

4. Повишена капилярна пролиферация сред запушалките, подобно на гранулационна тъкан.

5. Нееднакво, бронхиолоцентрично разпространение със запазване на белодробната архитектоника, добре отграничено от съседния нормален паренхим.

6. Леко изразено хронично интерстициално възпаление с огнища на пенести макрофаги (ендогенна липо­идна пневмония) в алвеолите неизпълнените със запушалки алвеоли (постобструктивен феномен).

7. Липса на „пчелна пита”, интерстициална фиброза, грануломи, абсцеси, некроза, хиалинни мембрани, свободен фибрин, еозинофилни инфилтрати и васкулити.

Допълнително за диагнозата допринася петхромното оцветяване по Movat, оцветяващо рехавата съединителна тъкан в зелено, за разлика от плътната фиброза – в жълто⁵.

Фиг. 1. Криптогенна организираща пневмония. Лимфоцити и макрофаги в центъра на голяма фибро­бластна запушалка. (Masson body)¹.

Клиничните и образни симптоми на ОП са обикновено типични, но могат да наподобяват тези при много други белодробни болести⁴. Средната възраст при началото на симптомите обикновено е в границите 50-60 години, като липсва полова и възрастова предилекция^1,6. По-често се среща сред непушачи и бивши пушачи¹. Обичайно началото е остро или подостро за няколко дни до месеци (средно под три месеца) с различно изразени по степен кашлица и диспнея^1,2,6. Разграничени са три основни форми на ОП, но са били съобщавани и други по-рядко срещани и нетипични форми⁴.

Класическата мултифокална форма се среща в 40-70% от случаите на ОП. Началото е обичайно подостро с грипоподобни симптоми, суха кашлица и лека диспнея, често придружени с фебрилитет, умора и редукция на телесно тегло. По-рядко се наблюдават продуктивна кашлица, гръдна болка, миалгии, артралгии и нощни изпотявания. Хемоптизите са редки, а барабанните пръсти по правило липсват.

Аускултаторно се чуват необилни инспираторни пукания над засегнатите участъци. Тъй като класическата ОП наподобява инфекция, най-често пациентите получават емпирично антибиотично лечение, което е неефективно и налага последващи диагностични усилия, което отлага поставянето на точната диагноза със седмици до месеци. Макар и рядко, ОП може да бъде инцидентна находка на рентгенографията. Тази форма се характеризира с многобройни, пръснати двустранно инфилтрати в долните белодробни полета и субплевралните зони, често с налична въздушна бронхограма с или без инфилтрати тип „матово стъкло”. Обикновено на високорезолютивната КТ (фиг. 2) се визуализират по-обширни и по-разпространени зони на консолидация, отколкото на лицевата рентгенография⁴. В малко случаи могат да се наблюдават кръгли зони с инфилтрати тип „матово стъкло” с централно проследяване, наречени „острови” или „белег на обърнато хало”, които се считат за доста специфични за болестта. Други промени с по-малка специфичност са перибронховаскуларни нодули и линеарни засенчвания. В зоните на консолидация се срещат задебеляване на бронхиалните стени и разширение на бронхите^6,7. Спонтанната резорбация на някои инфилтрати и появата на нови се среща в 25-50% от случаите. Подобни мигриращи инфилтрати са относително специфични за ОП, тъй като диференциалната им диагноза е сравнително тясна. Плевралните изливи са необичайни и когато са налице (10-30%), са малки^2,4.

Функционалните тестове показват лек до умерен рестриктивен дефект с лека до умерена артериална хипоксемия и умерено редуциран дифузионен капацитет за СО. Тежка хипоксемия може да се наблюдава като следствие от интрапулмонален дясно-ляв шънт, поради плътната консолидация на паренхима.

БАЛ насочва към алвеолит от смесен тип с доминиране на лимфоцити (20-40%), леко увеличени неутрофили (до 10%) и около 5 % еозинофили. Обичайно съотношението CD4/CD8 е понижено. Превалирането на еозинофилни левкоцити над лимфоцити е необичайно за ОП и насочва към диагноза еозинофилна пневмония, като двете заболявания имат доста припокриващи се характеристики.

Кръвните изследвания са характерни за възпалителен процес – левкоцитоза с неутрофилия, повишени стойности на С-реактивния протеин и ускорена СУЕ⁴.

Локализираната форма се среща в 5-20 % от случаите с ОП и се появява като солитарен нодул (<3 см) или маса (> 3 см) с гладки, лобулирани и дори спикуловидни граници, често с локализация в горните дялове, като по-често е едностранна. До 62 % от пациентите могат да са безсимптомни и находката често се открива инцидентно. Подлежаща ХОББ се съобщава в 67 % от случаите, а повтарящи се респираторни инфекции – в 57%. Тези случаи често могат да са резултат от нерезорбирани инфекции, което се потвърждава в едно проучване, но при друго, повечето случаи са идиопатични^4,8. Тази форма не би могла да се различи от първичен или метастатичен тумор по образните изследвания, тъй като се проявява с контрастно усилване на образа при КТ и позитивно поемане на изотопа при ПЕТ. Това най-често налага хирургична резекция и диагнозата се поставя хистологично, като оперативната процедура играе ролята и на дефинитивно лечение.

Дифузноинфилтративната форма се съобщава в 10-40% от случаите, но най-вероятно представлява хетерогенна група. Вероятно някои по-стари случаи днес биха били прекласифицирани като неспецифична интестициална пневмония (НСИП), при която интраалвеоларната пролиферация е допълнителен хистологичен белег. Понякога ОП може да представлява тежко, бързо прогресиращо заболяване с дихателна недостатъчност, подобно на острия респираторен дистрес синдром. Някои от съобщените случаи са криптогенни, а други са свързани с БСТ, лекарствена или токсична експозиция⁴.

Дефинитивната диагноза на ОП е комбинация от характерни клинични и образни симптоми, потвърдени с хистопатологичен резултат, съответстващ на ОП. Мултидисциплинарният подход с участието на клиницист, специалист по образна диагностика и профилиран патолог, препоръчван при диагностицирането и мониторирането на интерстициалните белодробни болести, е в сила и тук. Торакоскопската белодробна биопсия се препоръчва за дефинитивна диагноза на КОП¹. Тя позволява да се установи, че ОП е основен, а не допълнителен хистологичен тип белодробно засягане и липсват други хистопатологични белези, водещи към алтернативни диагнози (Табл. 1)⁴.

Табл. 1. Болести, при които ОП може да се наблюдава като допълнителна патохистологична находка ⁹.

Въпреки това, наличието на типични за ОП клинична картина и образни симптоми и установяване в материалите от трансбронхиална белодробна биопсия (ТБББ) на характерните интраалвеоларни „пъпки”, се считат за достатъчни за поставяне на диагнозата⁴. Фиброоптичната бронхоскопия позволява категорично изключване на бронхиална обструкция, добиване на материал от БАЛ за цитологична и микробиологична оценка¹. Проследяването на пациента и преоценката на диагнозата са необходими, особено ако протичането на заболяването и отговорът на лечението са необичайни. Поставянето на диагноза ОП без патоморфологичен резултат трябва да се ограничи до случаите с типични клиникорадиологични и БАЛ находки и точно идентифициран отговорен агент за ОП, например радиотерапия при карцином на гърдата. При увредени или много възрастни пациенти неблагоприятното съотношение риск/полза може да оправдае липсата на резекционна биопсия. Подобно поведение е необходимо да бъде съобразено и с риска от дълготрайно ненужно КС лечение⁴.

Фиг. 2. Вляво: Високорезолютивна компютърна томография (HRCT) на типична КОП. Неравномерно разпределени двустранно зони на консолидация в периферните участъци на белите дробове с въздушна бронхограма и няколко инфилтрати тип „матово стъкло” в десния долен дял. Вдясно: „белег на обърнато хало”¹.

Диференциалната диагноза (ДД) на ОП зависи най-вече от клиничните и радиологични симптоми при представянето. В случаите на зони на консолидация се допуска наличието на инфекция, белодробен карцином (аденокарцином in situ), първичен белодробен лимфом, еозинофилни пневмонии, белодробни васкулити (най-често Churg-Strauss синдром и грануломатоза с полиангиит (ГПА). Болестите със сходни на ОП клинични и рентгеноморфологични характеристики, които се повлияват първоначално от КС терапия, включват: първичен белодробен лимфом, ГПА (доскоро известна като Вегенерова грануломатоза), НСИП или хиперсензитивен пневмонит. Специално при ГПА нерядко се намират зони на ОП, като при някои случаи ОП е основната хистологична находка, което създава сериозни ДД затруднения. При дифузно инфилтративните форми на ОП, ДД включва НСИП, десквамативната интерстициална пневмония (ДИП), хиперсензитивните пневмонити и останалите ИИП⁴.

Етиологична диагноза на ОП (Табл. 2)

Табл. 2. Етиологична характеристика на ВОП³.

Развитието на ОП може да се свърже с редица клинични състояния и екзогенни нокси.

Към момента на сайта www.pneumotox.com са посочени 88 медикамента, които могат да предизвикат ОП. Интересен е типът на засягане от блеомицин, протичащ с белодробни нодули, наподобяващи метастатичен тумор.

При трансплантирани пациенти е установена тясна зависимост между развитието на ОП и реакцията на присадката срещу приемателя. При жени, на които е приложена радиационна терапия по повод карцином на гърдата, може да се наблюдава ОП в честота около 1,8% от случаите. За разлика от класическия радиационен пневмонит, ОП засяга и необлъчени зони, включително и в контралатералния бял дроб. Повлияването от КС терапия е много добро⁴.

В повечето от случаите липсва установима причина за ОП и се касае за КОП. Диагнозата КОП се поставя след изключване на всички възможни причини за ОП. Вероятно е неразпознат инфекциозен процес да е тригер и да стои в основата на повечето случаи на КОП^3,4.

КС са съвременното стандартно и ефективно лечение на КОП, макар да се описва и спонтанно отзвучаване на патологичния процес. Обичайно клиничното подобрение е бързо и драматично и се наблюдава още в рамките на първите два дни от старта на терапията. Рентгенологично инфилтратите показват динамика за няколко дни, а се резорбират напълно за няколко седмици. Този забележителен отговор към КС е типичен за КОП (среща се при около 80% от случаите) и допринася за сигурността на диагнозата, докато липсата му налага нейното преосмисляне. След установяване на обратното развитие на инфилтратите, продължителността на КС лечение обикновено е в рамките на 6-12 месеца, но липсват категорични препоръки относно оптималната доза и продължителността на терапията. Примерна схема е показана на таблица 3. Релапсите се срещат най-често при терапевтичен курс под 6 месеца. Стартовата доза най-често е 0,5-0,75 мг/кг/дн prednison или еквивалент в рамките на 2-4 седмици, след което се редуцира. Използването на по-високи начални дози КС не води до по-благоприятни резултати, като засилва риска от странични явления³.

Табл. 3. Примерна схема за провеждане на КС лечение при КОП¹.

Макролидите (erythromycin и clarythromycin) с техните противовъзпалителни и имуномодулиращи свойства са показали ефикасност при лечение на КОП в няколко малки проучвания^10,11. В рамките на тримесечен курс при повечето пациенти е била постигната пълна или частична ремисия на болестта. Независимо че техният ефект настъпва значително по-бавно в сравнение с КС, те биха могли да бъдат алтернатива в случаите на сериозни противопоказания за дълготрайно КС лечение³.

Обикновено клиничният ход и прогнозата на болест­та са благоприятни. При малък брой пациенти е възможно да персистират ограничени участъци с фиброза при образните изследвания. Общата смъртност е под 5%. Считало се е, че прогнозата е по-неблагоприятна при вторична ОП, отколкото при КОП, но по-нови сравнения не са установили сигнификантни разлики в клиничната характеристика, терапевтичния отговор, рецидивите и крайния изход¹². Факторите, които се асоциират с по-неблагоприятно клинично протичане, са: дифузно инфилтративна форма, липса на БАЛ лимфоцитоза, наличие на СТБ, интерстициална фиброза с ремоделиране на паренхима.

Релапсите са друга характерна особеност на КОП и се наблюдават при редуциране на дозата или прекратяване на КС лечение. В серия от 48 пациенти релапси са били наблюдавани при 58% от тях¹³. Повечето рецидиви се описват в рамките на първата една година и при доза на prednison <10 мг/дн. Наличито на релапс при доза >20 мг/дн или > 18 месеца след началния епизод е необичайно и е сигнал за преоценка на диагнозата⁴. По-късният старт на лечението, леко повишените изходни стойности на серумните гама-глутамил трансфераза и алкална фосфатаза, по-тежката начална хипоксемия и множествените инфилтрати се свързват с по-чести релапси^13,14. Важен факт е, че последните не увеличават заболеваемостта и смъртността⁴.

ОП е неспецифичен хистопатологичен модел, който се среща при голям спектър белодробни болести, включително нерезорбиращи се бактериални пневмонии. ОП трудно се разграничава, когато е вторична допълнителна находка при друг основен патологичен процес. При по-трудни случаи е възможно припокриване с друг хистопатологичен модел, най-често НСИП. Не е изяснена напълно разликата в патогенезата на фиброзата при ОП (с отличен отговор към КС лечение) от тази при ИБФ (резистентна на КС). В случаи на типично протичане и характерни образни и БАЛ находки, може да се обмисли старт на КС лечение и без хистологично потвърдена диагноза. Оптималната доза и продължителност на КС не са установени¹.

ОП е хистопатологичен модел на белодробно засягане, който се среща при широк спектър от болестни процеси и екзогенни въздействия. Необходима е детайлна анамнеза и клинична оценка за тяхното изключване при всеки конкретен пациент. КОП типично протича подостро с клинична картина на пневмония и характерни образни симптоми. Торакоскопската белодробна биопсия е препоръчваният метод, осигуряващ достатъчно надежден материал за поставяне на диагнозата. Ранното кортикостероидно лечение води до забележимо и понякога драматично клинично подобрение. Липсата му е индикация за диагностична преоценка. Релапсите на болестта са чести, но не влошават прогнозата и отговарят отлично на лечението.

Литература

1. Cottin V, Cordier J-F. Organizing pneumonia. In: Spiro S, Silvestri G, Agusti A (eds), Clinical Respiratory Medicine, 4th edition, Elsevier Saunders, 2012. 629-636
2. Travis W, Costabel U, Hansel S et al. An Official American Thoracic Society/European, Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med  2013; 188 (6): 733–748
3. Cordier J-F. Cryptogenic organizizng pneumonia; Series ‘‘Rare Interstitial Lung Diseases’’ Eur Respir J 2006; 28: 422–446
4. Lazor R, Cottin V, Cordier J-F; Cryptogenic Organizing Pneumonia and Other Causes of Organizing Pneumonia. In Lynch J (еd): Interstitial Pulmonary and Bronchiolar Disorders Lung Biology in Health and Disease, Vol. 227, Informa Healthcare USA, Inc 2008; 505-524
5. Husain AN; Restrictive Interstitial Lung Disease. In: Thoracic Pathology, Elsevier Saunders, 2012; 71
6. Ferreira A, Collard HR. Idiopathic interstitial pneumonias. Eur Respir Mon, 2009; (46): 87–111.
7. Lee JS, Lynch DA, Sharma S, Brown KK, Müller NL. Organizing pneumonia: prognostic implication of high-resolution computed tomography features. J Comput Assist Tomogr 2003;27:260–265.
8. Maldonado F, Daniels CE, Hoffman EA, et al. Focal organizing pneumonia on surgical lung biopsy: causes, clinicoradiologic features, and outcomes. Chest 2007; 132:1579–1583.
9. American Thoracic Society, European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:277–304.
10. Stover DE, Mangino D. Macrolides: a treatment alternative for bronchiolitis obliterans organizing pneumonia? Chest 2005; 128:3611–3617.
11. Radzikowska E, Wiatr E, Langfort R, et al. Clarithromycin in organizing pneumonia: a preliminary study. Eur Respir J 2006; 28:307.
12. Sveinsson OA, Isaksson HJ, Sigvaldason A, et al. Clinical features in secondary and cryptogenic organising pneumonia. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11:689–694.
13. Lazor R, Vandevenne A, Pelletier A, et al: Cryptogenic organizing pneumonia. Characteristics of relapses in a series of 48 patients. The Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladles “Orphelines” Pulmonaires (GERM“O”P). Am J Respir Crit Care Med  2000; 162:571-577.

14. Barroso E, Hernandez L, Gil J, et al. Idiopathic organizing pneumonia: a relapsing disease. 19 years of experience in a hospital setting. Respiration 2007; 74:624–631.