Нови перорални антикоагуланти за лечение на венозен тромбемболизъм

Дълбоката венозна тромбоза (ДВТ) е значим здравен проблем, който засяга около 680 000 пациенти годишно в Европа. В една част от случаите се развива потенциално животозастрашаваща белодробна емболия (БЕ). Дори в отсъствието на БЕ, ДВТ води до пост-тромботичен синдром и повишен риск за рецидив, което е свързано със значителни болнични разходи.

Около 10% от пациентите, преживели ДВТ, развиват рецидив в рамките на 12 месеца въпреки приложеното лечение. Венозната тромбоемболия (ВТЕ) е причина за 544 000 смъртни случаи годишно в ЕС и представлява третото по честота сърдечно-съдово заболяване след коронарната болест и инсулта.

Следоперативната ВТЕ е значим проблем при големи оперативни интервенции. Ортопедията, травматологията, голямата коремна хирургия, гинекологията, неврохирургията и урологията носят абсолютен риск за ДВТ за 15% – 60% от хоспитализирани пациенти без тромбопрофилактика. Антикоагулантната терапия е в основата за превенция на риска за тромбемболични усложнения. Рискът за ВТЕ след различни видове оперативни интервенции е най-голям през първите шест седмици след операцията, като остава повишен и през следващите 12 месеца, сочат данни от проспективното кохортно проучване Million Women Study.¹

В сравнение с риска при хората без предшестваща операция, вероятността за ВТЕ през първите шест седмици след болнична хирургична интервенция е увеличена 70 пъти, с пик през първите три седмици, като остава повишена 20 пъти през следващите 7-12 седмици след интервенцията. Степента на риска за ВТЕ зависи от типа на хирургичната интервенция, като е най-висока при протезиране на тазобедрена и колянна става – 220 пъти! и операции поради злокачествени заболявания – над 90 пъти в рамките на първите шест следоперативни седмици.² Еднодневните операции са свързани с десетократно увеличение на риска за ВТЕ в първите шест седмици след тяхното провеждане. Този резултат е особено важен за клиничната практика, тъй като обикновено при подобни интервенции не се провежда антитромботична профилактика.

Доскоро стандартната терапия на ВТЕ (включително ДВТ) бе подкожни инжекции с ниско молекулен хепарин (НМХ), последвано от антагонист на Vit K (ВКА) с периодичен контрол на INR.

ВКА имат някои недостатъци, които намаляват тяхната ефективност в следоперативния период – нежелани лекарствени взаимодействия, тесен терапевтичен прозорец и непредвидим антикоагулантен ефект, който налага често мониториране (поддържане на INR в допустимите граници). Приложението на warfarin (респ. в България Sintrom Novartis) e свързано с риск за значими или фатални кръвоизливи, които най-често се развиват в началния период на лечението с него или при високи дози, като това предупреждение бе включено в лекарствената му инструкция.

Резултатите от проучването IN-RANGE при амбулаторни пациенти показа, че болните имат сериозен проблем при поддържането на къмплаянс, което е с негативен ефект върху антитромботичната профилактика.

Разработването на нови антикоагуланти е фокусирано върху блокирането на специфични прокоагулантни комплекси, които са от ключово значение в процеса на коагулация (инициация на коагулацията, превенция на разпространението на процеса или инхибиране на тромбина)(фиг 1).

Фиг. 1. Механизъм на действие на различните антикоагуланти. UFH – нефракциониран хепарин. LMWH – нискомолекулен хепарин

В зависимост от механизмите на действие, новите класове перорални антикоагуланти могат да се класифицират в две групи:

• директни селективни инхибитори на активирания фактор Ха, които потискат разпространението на коагулационния процес (rivaroxaban); други представители на този клас, намиращи се в различни етапи на изпитване, са apixaban (очаква регистрация от ЕМА), edoxaban и betrixaban (по-ранни фази на проучвания)
• директни инхибитори на тромбина (dabigatran) – блокират превръщането на протромбина (фактор II) в тромбин (фактор IIа); друг представител на този клас е TGN 167, който все още e в процес на изпитване.

Фактор Ха е примамлива цел за антикоагулантна терапия, поради ключовото му място в коагулационната каскада и незначителните ефекти извън нея.

Перорални директни инхибитори на фактор Ха са няколко малки молекули – rivaroxaban (одобрен в ЕС за клинично приложение в ортопедичната хирургия), apixaban (очаква да получи одобрение за същото показание до края на тази година), edoxaban и betrixaban (по-ранни фази на проучвания).

• ximelagatran е първият ДИТ, който достигна късни фази на клинично изпитване. Резултатите от проведените изследвания сочат, че медикаментът е еднакво ефективен с warfarin и enoxaparin за лечение и превенция на ВТЕ и е ефективен за продължителна профилактика на ВТЕ. Продължителният прием на ximelagatran бе свързан с повишение на чернодробните ензими при около 6% от пациентите. Медикаментът бе изтеглен от фармацевтичния пазар през 2006 поради риск за тежка хепатотоксичност.
• dabigatran премина програма от фаза 3 клинични проучвания в Европа и САЩ, и през 2008 бе одобрен от Европейската лекарствена агенция (ЕМА) за превенция на ВТЕ при възрастни пациенти, подложени на планово протезиране на тазобедрена или колянна става. Проучванията на медикамента за лечение на ВТЕ са в ход (RE-COVER и RE-SONATE) и активно набират пациенти. Предполага се поне еднаква ефективност с warfarin и публикацията на първите резултати се очаква с голям интерес.

Аpixaban, dabigatran и rivaroxaban са доказали в клинични проучвания фаза 3, че имат сходна (ако не и по-висока) антикоагулантна ефективност в сравнение със „златния стандарт” warfarin или със стандартното лечение с enoxaparin за превенция на ВТЕ след ортопедична хирургия. Основното им предимство пред warfarin е, че не налагат мониториране на INR и адаптиране на дозата.

Предимствата на новите перорални антикоагуланти са: бързо начало на действие, добра бионаличност, предвидим антикоагулантен ефект и широк терапевтичен прозорец. Те не взаимодействат съществено с храна или с други медикаменти и нямат лекарствена токсичност.

По-голямата част от тях се отделят чрез бъбреците (dabigatran 80%, rivaroxaban 65-66%), което означава, че могат да кумулират при болни с нарушена бъбречна функция. За намаляване на този риск е необходимо намаление на дозата или мониториране на терапията.

Резултатите от фаза 3 клиничните проучвания с rivaroxaban и dabigatran за тромбопрофилактика в ортопедията не показват данни за чернодробна токсичност. Но като се има предвид негативния опит с ximelagatran, са необходими допълнителни дългосрочни проучвания на dabigatran в тази област.

Rivaroxaban – перорален инхибитор на фактор Ха, осигурява ефективно лечение с еднократна фиксирана дневна доза медикамент за продължителна терапия на дълбоката венозна тромбоза (ДВТ), без да налага периодично мониториране на коагулацията, показаха резултати от две фаза три клинични проучвания (EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-Extension), публикувани on-line през декември 2010 в списание New England Journal of Medicine.³

Обобщените данни от двете изследвания показват, че rivaroxaban подобрява крайния изход както при лечението на острата ДВТ, така и при дългосрочната превенция на заболяването.Резултатите от двете проучвания могат да променят терапията на ДВТ, тъй като rivaroxaban предлага удобството на пероралния прием на фиксирана доза, не налага мониториране на хемостазата и е добре толериран от пациентите.

EINSTEIN-DVT изследва приложението на rivaroxaban при остра ДВТ, а EINSTEIN-Extension – при продължително лечение на пациенти, преживели ДВТ или БЕ. Първичен показател за краен изход и в двете проучвания е била честотата на рецидив на ВТЕ, а първичен показател за безопасност – значимо кървене или клинично съществено незначимо кървене (в EINSTEIN-DVT) и значимо кървене (в EINSTEIN-Extension). Третото проучване от програмата EINSTEIN, което се провежда в момента, е за оценка ефектите на rivaroxaban при остра БЕ.

EINSTEIN-DVT сравнява ефектите на rivaroxaban (15 mg два пъти дневно за период от три седмици, последвано от 20 mg дневно) с enoxaparin (подкожно), последван от VKA за период от 3, 6 и 12 месеца при пациенти с остра симптоматична ДВТ. Проучването включва 3449 пациенти, разделени в две групи: rivaroxaban (n=1731) или enoxaparin плюс VKA (n=1718). Резултатите показват, че rivaroxaban притежава сходна ефективност по отношение на първичния показател за краен изход (2.1% срещу 3%). 

EINSTEIN-Extension сравнява ефектите на rivaroxaban (20 mg дневно) с плацебо за период от 6-12 месеца при болни, лекувани преди това 6-12 месеца за ВТЕ (вторична превенция). Включени са 1196 пациенти, разделени в две групи: rivaroxaban (n=602) или плацебо (n=594).

Данните сочат сигнификантно предимство на rivaroxaban по отношение първичния показател за краен изход (1.3% срещу 7.1%, р<0.001). В групата с rivaroxaban са регистрирани четири случаи на нефатално значимо кървене (0.7%) срещу нито един в при плацебо (р=0.11).

Двете публикувани изследвания сочат, че rivaroxaban е ефективен и безопасен при лечението на остра ДВТ, а когато се налага продължителна профилактика, медикаментът е ефективен за превенция на рецидивите при приемлив риск за кървене.

От особено значение е предимството на терапията с един медикамент при остра ДВТ, която заменя комбинираното лечение с НМХ/ВKA. Трябва да се има предвид, че нетната клинична полза (симптоматична рекурентна ДВТ плюс значимо кървене) е била по-значима при rivaroxaban.

Целта на EINSTEIN-Extension е да оцени съотношението полза/риск при дългосрочна (6-12 месеца) антикоагулация. В този случай клиницистите обикновено трябва да балансират между дългосрочните рискове за рецидив на ДВТ при спиране на антикоагуланта и усложненията от терапията.

Rivaroxaban е намалил с 82% (от 7.1% на 1.3% клинични събития) на фона на леко увеличение на риска за значимо кървене (0.7%, но без фатални кръвоизливи), т. е. предотвратени са 34 случаи на рецидив за сметка на четири случаи на значимо кървене.

Rivaroxaban е повишил честотата на незначимо кървене от 1.2% (в плацебо групата) на 5.4% (в активната група). Това са били предимно случаи на мукозно кървене, като по-голямата част от болните (81%) са продължили или подновили терапията, което доказва благоприятно съотношение полза/риск на медикамента.

Допълнителни подгрупови анализи показаха, че не се налага корекция на дозировката на rivaroxaban според възраст, пол, телесно тегло и бъбречна функция. Не са наблюдавани случаи на чернодробна токсичност, а честотата на обща смъртност и сърдечносъдови събития (без ДВТ) е била ниска и не се е различавала между групите.

Rivaroxaban в доза 15 mg два пъти дневно за период от три седмици, последван от 20 mg веднъж дневно без необходимост от лабораторно мониториране, осигурява ефективно и безопасно начално и поддържащо лечение при ВТЕ, е заключението на авторите.

Rivaroxaban е нов, перорален антикоагулант – директен инхибитор на фактор Ха, с бързо начало на действие и предвидим клиничен отговор, който не изисква мониториране на коагулацията; не участва в значими взаимодействия с други медикаменти или храни.

Одобрен е за превенция на ДВТ при възрастни пациенти с коленно или тазобедрено протезиране и е единственият перорален антикоагулант, който превъзхожда enoxaparin по отношение на ефикасност в тази му индикация.

Rivaroxaban е регистриран в над 100 страни по света за превенция на ВТЕ при възрастни пациенти след планово протезиране на колянна или тазобедрена става. Той е изследван при повече от 65 000 пациенти, което го прави най-проучваният перорален инхибитор на фактор Ха. В бъдеще се очаква медикаментът да бъде регистриран за: превенция на емболичен инсулт при болни с предсърдно мъждене, вторична превенция на остър коронарен синдром, както и при пациенти с риск за ВТЕ.

Литература:

1. Sweetland S., Green J., Liu B. et al. Duration and magnitude of the postoperative risk of venous thromboembolism in middle aged women: prospective cohort study. BMJ 2009; DOI:10.1136/bmj.b4583 
2. Nainggolan L. Risk of venous thromboembolism greater lasts longer, than thought. Heartwire, December 2009
3. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism NEJM 2010 10.1056/nejmoa1007903

___________

* Xarelto (rivaroxaban) на Bayer Schering Pharma е регистриран в България за приложение в ортопедията.