Нови изследвания в патогенезата и терапията при бронхиална астма

Бронхиалната астма (БА) е често срещано и потенциално сериозно хронично заболяване, предизвикващо значителна тежест на пациентите, техните семейства и общността. БА предизвиква респираторни симптоми, намалена активност и обостряния, които понякога изискват спешна медицинска помощ и могат да бъдат фатални¹.

БA се проявява със свирене, затруднено дишане, стягане в гърдите и кашлица, които варират в тяхната поява, честота и интензитет. Те са асоциирани с ограничение на експираторния въздушен поток, т. е затруднено издишване, дължащо се на бронхоконстрикция, ремоделиране на бронхите и увеличено отделяне на мукус. Някои вариации на ограничение на въздушния поток могат да се наблюдават при хора без БА, но прерастват в астма¹.

БА е сериозен здравен проблем, засягащ всички възрастови групи, с нарастващо превалиране в много развити страни. БА се среща при 5-10% от Европейската популация или 23.4 милиона души, от които 7 милиона деца. В САЩ това заболяване засяга приблизително 26 милиона души. БА засяга приблизително 300 милиона души в световен мащаб. Астмата и е най често срещаното заболяване в детска възраст².

За щастие, БА може да бъде ефективно лекувана и повечето пациенти могат да постигнат добър контрол на болестта¹.

Патогенезата на болестта е комплексна и включва възпаление на дихателните пътища (ДП), интермитентна обструкция и бронхиална хиперреактивност (БХР). Механизмът на възпаление при БА може да бъде остър, подостър и хроничен, а развитието на отток и мукусна секреция допринасят за обструкцията и БХР. Налице е инфилтрация на бронхите с различни видове мононуклеарни клетки, еозинофили (ЕО), мукусна хиперсекреция, десквамация на епитела, гладкомускулна хиперплазия и ремоделиране на ДП.

БХР при астма е в отговор на многобройни екзогенни и ендогенни стимули. Механизмите включват директна стимулация на гладката мускулатура от медиатори и индиректна стимулация от немиелинизирани сензорни неврони. Степента на БХР обикновено корелира с клиничната тежест на астмата².

Някои от главните клетки, идентифицирани във възпалението, са: мастоцити, еозинофили, макрофаги, активирани Т-лимфоцити и епителни клетки. Възпалението при астма може да бъде представено като загуба на нормален баланс между две противоположно действащи популации Т-лимфоцити: Тh1 и Th2 (CD4+). Th1 клетките продуцират провъзпалителни цитокини като и IL‑2, INF-g и др. В контраст Th2 клетките генерират IL-4, IL-3, IL-5, IL-9, IL-13, които могат да медиират алергично възпаление. Ключови медиатори са също еотаксин, NO, левкотриени. Проучване на Gauvreau et al. намира, че IL‑13 има роля в алерген-индуцирания отговор³.

Левкотриените (ЛТ, LT) имат централна роля в патогенезата на астмата. Аеробните упражнения с нисък или умерен интензитет намаляват възпалението при астмата в условията на клинични проучвания и експериментални модели. Проведено е проучване сред мишки, което показа, че аеробните физически упражнения водят до намаление на ЕО, неутрофилите, лимфоцитите и макрофагите в БАЛ, както и ЕО, лимфоцитите и макрофагите в стените на ДП. При мишките с астма, които извършват физически аеробни упражнения, се наблюдава намаление на нивата на IL-5, IL-13, CysLT (цистеинил-левкотриен) и LTB₄ в БАЛ. Установена е по-ниска експресия на молекулите от левкотриеновата каскада, ензима LTC₄ синтаза и рецептор 2 на LTB₄ (LTB₂) от перибронхиалните левкоцити и епитела на ДП⁴.

Напоследък на мастната тъкан се отдава все по голямо значение в патогенезата на БА⁵. Има доказателства, че затлъстяването е рисков фактор за развитието на БА, задълбочава тежестта на болестта и променя ефикасността на стандартната лекарствена терапия при астматични пациенти^5,6.

През последните две десетилетия са натрупани неопровержими данни, че мастната тъкан не е инертен орган, който служи само за натрупване и съхранение на енергийни резерви под формата на триглицериди, но е имунологично активна и има и функция на ендокринна жлеза. Доказано е, че тя секретира над 50 вида вещества, наречени адипокини^7,8. Тези съединения действат по ендокринен и паракринен мeханизъм. Мастната тъкан секретира адипокини, стероидни хормони, простагландини, мастни киселини, NO. Те контролират различни биологични функции – възпаление, имунитет, липиден и въглехидратен метаболизъм, кръвосъсирване, артериален тонус, репродукция, апетит, настроение, памет. Адипокините са „добри“ и „лоши“ протеинови молекули – дисбалансът на тяхната секреция има важна роля в патогенетичните механизми на редица заболявания, асоциирани със затлъстяване, като диабет тип 2, стеатозен хепатит, атеросклероза и разнообразие от сърдечно-съдови заболявания, хипертензия^7,9.

Едни от най-изучаваните адипокини са лептин, адипонектин, резистин (стимулира инсулинова резистентност), адипсин (активиращ фактор в системата на комплемента), висфатин (инсулиномиметик, антидиабетогенен фатор). Известно е, че лептин и резистин имат проинфламаторен ефект, а адипонектин – антиинфламаторен⁷.

Лептинът е протеин с големина 16Kda, и е изграден от 167 аминокиселини. Кодира се от ob гена, който при човек е локализиран в хромозома 7¹⁰. Протеинът се синтезира и секретира главно от клетките на бялата мастна тъкан пропорционално на складираното коли­чество мазнини. Лептинът се секретира в минимални количества и от други тъкани като плацента, мукозата на стомашния фундус и от панкреаса⁵.

Доказано е, че продукцията на лептин главно се регулира от приема на храна: в периодите между хранения­та нивата на лептин са понижени, докато приемът на храна се свързва с преходно повишаване експресията на ob гена и на концентрацията на лептин. Фактически, нивата на лептин се повлияват от фактори като инсулин и глюкокортикоиди, които стимулират лептиновата секреция. Лептиновите нива също са повишени при инфекции и сепсис, което е в съответствие с наблюдаваните ефекти на проинфламоторните цитокини TNF-α, IL-1 и левкемия инхибиращия фактор, които водят до повишена експресия на адипокина⁵. Лептиновата експресия се инхибира от катехоламини и от тестостерон и се активира от естрогени, което е в съответствие със силно изразения полов диморфизъм (лептинът е значително по-висок при жени, отколкото при мъже)⁵.

Основната функия на лептина е метаболитна: лептинът се смята за основен анорексичен фактор, който потиска апетита, като намалява приема на храна и увеличава разхода на енергия¹¹. Тези ефекти лептинът осъществява благодарение на способността да преминава кръвно-мозъчната бариера посредством рецептор-медииран процес и да служи като аферентен сигнал, произлизащ от мастната тъкан, ангажирайки конкретни хипоталамични ефекторни пътища. Но при човек тези механизми са значително по-сложни: затлъстяването се асоциира с повишени нива на циркулиращия лептин и развитието на т.н. „лептинова резистентност^5,12.

Освен метаболитните функции, лептинът е въвлечен и в множество други физиологични процеси като имунен отговор с ефекти както върху вродения, така и върху придобития имунитет: лептинът повишава екпресията на някои провъзпалителни цитокини (TNF-α, IL-6, и IL-12), синтезата на ейкозаноиди (левкотриени), повишава хемотаксиса и функциите на NK-клетките, стимулира Тh1 отговора и подтиска Th2 имунните пътища, като оказва директен ефект върху пролиферацията на CD4+ лимфоцитите и на моноцитите и върху макрофагеалната фагоцитоза^5,13.

Адипонектинът е адипокин със значителен противовъзпалителен, инсулин-сенситизиращ и антиатерогенен ефект. Антивъзпалителените свойства се дължат на способността му да инхибира провъзпалителните цитокини (TNF-α, IL-6 и ядрения фактор – kB, NFkB), да инхибира ефектите им върху ендотелните и друг тип клетки и да индуцира антивъзпалителни цитокини (IL‑10 и IL-1 рецепторния антагонист, IL-1RA)^8,9. При някои условия обаче адипонектинът може да прояви провъзпалителни ефекти^8,14. Въпреки че основният източник на адипонектин са висцералните адипоцити, серумните нива на адипонектин са намалени при затлъстяване. Този факт се обяснява с вероятността от загиване на адипоцити чрез некроза поради свързаната със за­тлъстяването хипоксия. Некротичните адипоцити привличат макрофаги, които биват стимулирани и водят до продукция на TNF-α и IL-6, които на свой ред потискат продукцията на адипонектин по паракринен механизъм¹⁵. През последните години са натрупани доказателства, че адипокините, в частност лептин и адипонектин, играят роля и при възпалителните белодробни болести като БА и ХОББ^5,8.

Резултатите от значителен брой изследвания с животински модели, доказващи ролята на лептина при БА, се потвърждават от поредица клинични изследвания: децата астматици с наднормено тегло имат почти два пъти по-високи нива на лептин от тези без астма и със същия индекс на телесната маса (ИТМ)⁵. Аналогично, редица експериментални изследвания с животински модели на астма доказват връзка между понижени нива на адипонектин и развитието на астма⁹. Има някои нови доказателства от последната година, които показват, че високите нива на серумен лептин и ниските нива на серумен адипонектин са асоциирани с диагнозата БА¹⁶.

Установено е също, че плазменият резистин и резистин/адипонектин съотношението са по-високи при астматици, сравнено с контроли и по-високи при пациенти с тежка астма и лека към умерена астма. Плазмените концентрации на резистин са предиктор на риск за БА. Резистин/адипонектин съотношението е негативен предиктор на ФЕО₁ при астма. Изследването на тези адипокини може да допринесе за по-точното описание на фенотипа БА-обезитас и дава основание за търсене на нови терапевтични възможности при тези пациенти¹⁷.

Освен намалението на възпалението чрез широкодействащи имуносупресанти или продукти, прицелно насочени към T_h2-веригата, като например към имуноглобулин Е (IgE), усилията, насочени към таргетиране на проксималните тип 2 цитокини като IL-4, IL-5 и IL-13, представляват обещаващи стратегии за постигане на терапевтичен успех при широк кръг от заболявания. След някои първоначални и разочароващи клинични резултати от терапевтични агенти, таргетиращи IL-4, IL-5 или IL-13 при пациенти с астма, прилагането на персонализиран подход води до терапевтичен резултат при онзи подтип астма, който отразява „алергичния“ фенотип. По-скорошни резултати показват ефективност и при по-широка популация пациенти с астма. Ако могат да бъдат блокирани адекватно отключващите фактори на възпалението, това дава основание да се счита, че възпаление тип 2 е широко застъпено сред пациенти с тежка астма. Нещо повече, едновременното инхибиране на IL-4 и на IL-13 показва значима клинична ефективност при заболявания, които често възникват заедно с астмата – атопичен дерматит и хроничен синузит с назални полипи. Това наблюдение е в подкрепа на хипотезата, че таргетирането на водещите патогенетични молекули би могло да повлияе много алергични заболявания⁴.

Глобалната инициатива за астма (GINA) периодично публикува обновление на документа за глобално поведение и превенция на астмата. През 2014 г. бе публикувана основна редакция, а допълнителна актуализация – през 2015 г¹⁸. През 2016 г. бе направена отново актуализация на документа¹. При сравняване на последните две издания на GINA се вижда ясно, че в GINA 2016 при пациенти с тежка астма и екзацербации (ЕКЦ), стъпка 5, тиотропиум е изместен в графата на предпочитан контролиращ медикамент преди ОКС (орални кортикостероиди). Освен това пациентите на стъпка 5 могат да бъдат лекувани с ново моноклонално антитяло срещу IL-5, Mepolizumab (NUCALA). Той е изследван за лечение на тежка еозинофилна астма, атопичен дерматит, хипереозинофилен синдром, назални полипи, еозинофилна грануломатоза с полиангит и ХОББ¹⁹. Mepolizumab е одобрен от US FDA за лечение на тежка астма при пациенти на и над 12-годишна възраст с еозинофилен фенотип в комбинация с други медикаменти за астма. Европейската комисия дава маркетингова оторизация през 2015 г.²⁰. В Европа Mepolizumab (NUCALA) е индициран за тежка еозинофилна астма при възрастни пациенти^1,21.

В допълнение, в таблицата на досега познатите ИКС в съответни ниски, средни и високи дневни дози е включен и Fluticasone furoate (DPI)¹.

При пациентите с тежка астма свързаните с КС-лечение нежелани ефекти са чести. Новите терапевтични възможности, които намаляват използването на ОКС, може да намалят честотата на тези състояния, което следва да бъде отчитано при анализите на съотношението цена-ефективност за новите типове лечение на тежката астма²².

Най често срещаните фенотипи при астма са: алергична, неалергична, астма с фиксирано ограничение на въздушния поток, астма и затлъстяване. Съвременните терапевтични схеми, базирани на инхалаторен кортикостероид (ИКС) и дългодействащи бета-агонисти (ДДБА), остават ефективни при голяма част от пациентите с астма. Приблизително 10% от пациентите (считани за такива с „тежка астма“) не отговорят на това лечение, дори когато е прилагано във високи дози или едновременно с ОКС. Един тежък фенотип на астмата е този с преобладащо еозинофилно възпаление, с късно начало на заболяването, риносинузит, със съпътстваща чувствителност към ацетилсалицилова киселина и ЕКЦ. Еозинофилията в кръвта и слюнката са маркери, използвани за разграничаване на пациентите с преобладаващо Th2 възпаление и прогнозиране на терапевтичния отговор спрямо прицелно лечение срещу Th2-свързаните цитокини²³. Новите терапевтични средства, под формата на хуманизирани антитела срещу Th2 таргети, като например анти-lgE, анти-IL4Rα, анти-IL-5 и анти-IL-13 антитела, показват окуражаващи резултати от гледна точка на намаляване на ЕКЦ и подобряване на въздушния поток при пациенти с профил на Th2-висока експресия и еозинофилия в кръвта²³.

Изследователските усилия понастоящем са съсредоточени върху изясняване на онези фенотипове, които се характеризират с профил на ниска или невисока Th2-експресия. Те представляват около половината от тежките случаи на астмата. Налице е нарастваща необходимост от нови биомаркери, които да могат да определят онази група пациенти, които биха отговорили на специфична таргетна терапия. Използването на по-добри инструменти за оценка на активността на заболяването, прецизното дефиниране на тежката астма, както и по-доброто определяне на пътищата на възпалението с новите аналитични и изчислителни методи на протеомика и геномика ще доведе до по-точно определяне на фенотиповете, подходящи за специфичните терапии²³.

БА, диагностицирана при пациенти в напреднала възраст, се приема като отделен фенотип и се свързва с възрастови промени в ДП, промени в белодробната функция и имунния отговор. Астмата при възрастни хора е трудна за диагностициране поради остаряването на организма и свързаните с това промени, както и наличието на съпътстващи заболявания, и припокриването с фиксирана обструкция на ДП (при ХОББ). Необходими са нови подходи за диференциране на астмата в старческа възраст и ХОББ. Комплексният подход, който включ­ва снемане на анамнезата, клиничния ход, наличието на тютюнопушене, наличието на атопия, показателите на белодробната функция, е задължителен за отдиференциране на БА от ХОББ. Левкотриенови антагонисти (ЛТА) могат да помогнат за контрола на астмата при възрастни пациенти. Добавянето на ЛТА към монотерапията с ИКС или към комбинирана терапия на ИКС с ДДБА подобрява симптомите при пациенти в старчес­ка възраст. ЛТА са с добър профил на безопасност и са от полза за пациентите, които не могат да използват инхалаторните устройства по правилния начин или имат допълнителни придружаващи заболявания. Ето защо са необходими допълнителни проучвания за установяване на най-подходящата терапевтична стратегия при тази специфична популация пациенти с астма в напреднала възраст²⁴.

Високата обратимост на обструкцията на ДП при възрастни с астма, появила се в по-млада възраст, е свързана с определени клинични характеристики на болестта. Тези пациенти обикновено са с по-дълга история на болестта, висока обратимост след прилагане на бронходилататор, неутрофили в храчката, повишена перорална употреба на КС и по-високи здравни разходи. Ретроспективен анализ, използващ данните от две завършени клинични проучвания със сходен дизайн, сравнява белодробната функция (БФ), биомаркерите и контрола на заболяването при пациенти с астма, които показват висока обратимост (HR) или ниска обратимост (LR) след приложение на бронходилататор²⁵. Като HR се дефинира промяната в постбронходилататорния ФЕО₁≥20%. Изследвани са ЕО в кръвта, серумното ниво на IgE и концентрацията на фракционирания ексхалиран NO, както и показатели, които често се прилагат, за да разделят пациентите според T-хелперен отговор на Th2-висок и Th2-нисък фенотип. Всичките тези параметри са проследявани при пациенти с лош контрол на астмата (1. 5 ≥ ACQ ≤ 2. 143) и много лош контрол (ACQ>2.143)²⁵. Общо 237 пациенти (38%) в комбинираната кохорта покриват критериите за HR. В сравнение с тези с LR (n = 385), пациентите са били по-млади, по-често с атопия, с по-нисък ИТМ, по-ниска изходна БФ, по-високи средни стойности на издишания NO и IgE, както и по-високи резултати от теста за контрол ACQ7. Повечето пациенти в групите LR са имали доминиращ Th2-нисък фенотип и много лош контрол на болестта. HR по-често се свърза с Th2-висок профил (40. 1% спрямо 29. 4%, p = 0. 006), с по-лоша функционална характеристика на дишането (ФЕО₁, 63. 5 ± 7. 7% от предвидения спрямо 67.9 ± 8.4%; p< 0.001) и с атопия (93.7% спрямо 86.5%, p = 0.005). Високата обратимост е физиологичен индикатор за намалена БФ и по-често се свързва с повишение на Th2 биомаркерите, в сравнение с LR при умерена към тежка астма. Трябва да се отбележи обаче, че повечето пациенти с HR и LR в този анализ са имали Th2-нисък фенотип. Нещо повече, Th2-висок фенотипът не е свързан с влошаване контрола на болестта²⁵.

Напоследък имуноглобулин G4 (IgG4) е обект на сериозен интерес по отношение на човешката патология. В литературата обаче липсват данни относно характеристиките на пациентите с астма, при които се установяват повишени серумни нива на IgG4. Пациентите с астма, чиито нива на серумен IgG4 са високи, имат значимо по-висок брой на ЕО и по-висока концентрация на общите IgЕ и FeNO. При тях се наблюдават също алергична бронхопулмонална аспергилоза и еозинофилна грануломатоза с полиангиит²⁶.

Много често тежките ЕКЦ на астмата се предвиждат трудно и съответно трудно могат да бъдат избегнати. Пациентите с множество ЕКЦ за една година се определят като чести екзацербатори или като пациенти, склонни към обостряне. Именно тези пациенти представляват особен проблем, не само поради въздействието им върху пациента и прогнозата на заболяването, но също и поради тежестта, която оказват върху здравните и осигурителните системи. Поради това са нужни маркери, с които би могло да се предвиди обостряне при пациентите в първичната помощ. Концентрация на ЕО над 400/µL се свързва с 1.4 пъти по-висок риск за 2 или повече ЕКЦ в рамките на една година. Фактори, които допълнително повишават честотата на ЕКЦ, са повишена възраст, женски пол, затлъстяване, настоящо тютюнопушене, пациенти с депресия, диабет, екзема, гастроезофагиална рефлуксна болест, ринит и прием на ацетаминофен и НСПВС. Използването в кратки курсове на ОКС повишава многократно риска от бъдещи ЕКЦ. Изглежда, че ЕО в кръвта и някои други показатели, които рутинно се използват в клиничната прак­тика, могат да бъдат използвани като предиктори за чести ЕКЦ на БА²⁷.

По отношение безопасността при добавяне на ДДБА към ИКС в терапията за астма при пациенти с умерена към тежка БА, лекувани с Будезонид/Формотерол, е установен по-нисък риск за ЕКЦ спрямо Будезонид²⁸.

В по-ранни проучвания е установен леко завишен риск на смъртност, асоцииран със салметерол при пациенти с астма. В три големи рандомизирани проучвания, включващи 30 000 деца и възрастни, е доказано, че няма повишен риск от астма-свързани нежелани събития или смърт сред пациенти, които са използвали комбинирани инхалатори със Салметерол или Формотерол с ИКС спрямо монотерапия с ИКС^28-30.

Сублингвалната имунотерапия (SLIT) e по-безопасна от алергенната имунотерапия с доказана ефикасност при алергични риноконюнктивити, но проучвания при пациенти с алергична астма са лимитирани. Необходимо е да се установи ефективността на SLIT при пациенти с алергична астма. Тези медикаменти са налични в Австралия, Япония и някой Европейски страни¹⁸.

Омализумаб е рекомбинантно моноклонално анти-IgE антитяло, което демонстрира ефикасност в клинични проучвания,проведени при пациенти с умерена до тежка и тежка персистираща алергична (IgE-медиирана) астма и води до намаляване на риска от ЕКЦ, намаление на хоспитализациите и посещенията в спешно отделение. Данните показват, че пациентите, които се лекуват с омализумаб за период от 4 месеца, е по-вероятно да оптимизират употребата на останалите медикаменти за астма, както и по-рядко да имат ЕКЦ, по-рядко да посещават спешно отделение или да бъдат хоспитализирани в периода след приключване на терапията. Данните сочат, че омализумаб е ефикасен в подобряването на хода на болестта при пациенти с умерена до тежка, предимно хронична, зависима от ОКС астма в реалната клинична практика³¹.

В проучване, публикувано в ноемврийския брой на 2016 на Eurapian Respiratory Jounal (U-BIOPRED), при три групи възрастни пациенти, лекувани със стероиди, разделени на непушачи, пушачи или бивши пушачи с лека към умерена астма, сравнени със здрави контроли, имунохистохимичните анализи на бронхоскопските биопсии показват много повече мастоцити в субмукозата на контролната група спрямо двете групи с тежка астма и групата с лека към умерена астма. Авторите правят заключение, че при пациентите пушачи и непушачи, лекувани със стероиди, тежката астма съществува въпреки потиснатото тъканно възпаление в рамките на проксималните ДП³².

Според GINA 2016 при пациенти с тежка астма и ЕКЦ се препоръчва в стъпка 5 да бъде предпочетен тиотропиум като опция за друг контролиращ медикамент, преди включването на ОКС.

Като нови опция на стъпка 5 се явява лечението с ново моноклонално антитяло срещу IL-5, Mepolizumab (NUCALA).

В допълнение, в таблицата на досега познатите ИКС в съответни ниски, средни и високи дневни дози е включен и Fluticasone furoate (DPI).

Литература:

1.  GINA. The Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2016.

2.  Morris MJ,DJ Pearson. Asthma. Madscape (http://emedicine.medscape.com/article/296301-overview) 2016.

3.  Gauvreau GM, LP Boulet, DW Cockcroft, et al. Effects of interleukin-13 blockade on allergen-induced airway responses in mild atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2011; 183:1007-1014.

4.  Alberca-Custodio RW, FR Greiffo, B MacKenzie, et al. Aerobic Exercise Reduces Asthma Phenotype by Modulation of the Leukotriene Pathway. Front Immunol, 2016; 7:2016.

5.  Malli F, AI Papaioannou, KI Gourgoulianis, et al. The role of leptin in the respiratory system: an overview. Respir Res, 2010; 11:1465-9921.

6.  Peters-Golden M, A Swern, SS Bird, et al. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents. Eur Respir J, 2006; 27:495-503.

7.  Trayhurn P,IS Wood. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr, 2004; 92:347-355.

8.  Ali Assad N,A Sood. Leptin, adiponectin and pulmonary diseases. Biochimie, 2012; 94:2180-2189.

9.  Sood A,SA Shore. Adiponectin, Leptin, and Resistin in Asthma: Basic Mechanisms through Population Studies. J Allergy, 2013; 2013:30.

10. Zhang Y, R Proenca, M Maffei, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature, 1994; 372:425-432.

11. Rajala MW,PE Scherer. Minireview: The adipocyte–at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis. Endocrinology, 2003; 144:3765-3773.

12. Ahima RS. Central actions of adipocyte hormones. Trends Endocrinol Metab, 2005; 16:307-313.

13. Coffey MJ, B Torretti,P Mancuso. Adipokines and Cysteinyl Leukotrienes in the Pathogenesis of Asthma. J Allergy, 2015; 2015:6.

14. Sood A, E Dominic, C Qualls, et al. Serum Adiponectin is Associated with Adverse Outcomes of Asthma in Men but Not in Women. Front Pharmacol, 2011; 2:2011.

15. Bruun JM, AS Lihn, C Verdich, et al. Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokines: in vivo and in vitro investigations in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2003; 285:7.

16. Zhang L, Y Yin, H Zhang, et al. Association of asthma diagnosis with leptin and adiponectin: a systematic review and meta-analysis. J Investig Med, 2016; 2016:2016-000127.

17. Ballantyne D, H Scott, L MacDonald-Wicks, et al. Resistin is a predictor of asthma risk and resistin:adiponectin ratio is a negative predictor of lung function in asthma. Clin Exp Allergy, 2016; 46:1056-1065.

18. GINA. The Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2015.

19. Deeks ED. Mepolizumab: A Review in Eosinophilic Asthma. BioDrugs, 2016; 30:361-370.

20. Fala L. Nucala (Mepolizumab): First IL-5 Antagonist Monoclonal Antibody FDA Approved for Maintenance Treatment of Patients with Severe Asthma. Am Health Drug Benefits, 2016; 9:106-110.

21. Reichert JM. Antibodies to watch in 2015. MAbs, 2015; 7:1-8.

22. Sweeney J, CC Patterson, A Menzies-Gow, et al. Comorbidity in severe asthma requiring systemic corticosteroid therapy: cross-sectional data from the Optimum Patient Care Research Database and the British Thoracic Difficult Asthma Registry. Thorax, 2016; 71:339-346.

23. Chung KF. Asthma phenotyping: a necessity for improved therapeutic precision and new targeted therapies. J Intern Med, 2016; 279:192-204.

24. Trinh HK, GY Ban, JH Lee, et al. Leukotriene Receptor Antagonists for the Treatment of Asthma in Elderly Patients. Drugs Aging, 2016; 33:699-710.

25. Busse WW, ST Holgate, SW Wenzel, et al. Biomarker Profiles in Asthma With High vs Low Airway Reversibility and Poor Disease Control. Chest, 2015; 148:1489-1496.

26. Flament T, S Marchand-Adam, P Gatault, et al. What are the characteristics of asthma patients with elevated serum IgG4 levels? Respir Med, 2016; 112:39-44.

27. Price D, AM Wilson, A Chisholm, et al. Predicting frequent asthma exacerbations using blood eosinophil count and other patient data routinely available in clinical practice. J Asthma Allergy, 2016; 9:1-12.

28. Peters SP, ER Bleecker, GW Canonica, et al. Serious Asthma Events with Budesonide plus Formoterol vs. Budesonide Alone. N Engl J Med, 2016; 375:850-860.

29. Stempel DA, IH Raphiou, KM Kral, et al. Serious Asthma Events with Fluticasone plus Salmeterol versus Fluticasone Alone. N Engl J Med, 2016; 374:1822-1830.

30. Stempel DA, SJ Szefler, S Pedersen, et al. Safety of Adding Salmeterol to Fluticasone Propionate in Children with Asthma. N Engl J Med, 2016; 375:840-849.

31. Chen HC, CD Huang, E Chang, et al. Efficacy of omalizumab (Xolair(R)) in patients with moderate to severe predominately chronic oral steroid dependent asthma in Taiwan: a retrospective, population-based database cohort study. BMC Pulm Med, 2016; 16:015-0156.

32. Wilson SJ, JA Ward, AR Sousa, et al. Severe asthma exists despite suppressed tissue inflammation: findings of the U-BIOPRED study. Eur Respir J, 2016; 48:1307-1319.