Невротрофини – физиология и патология

Заради музикалната дарба на главния редактор на InSpiro първоначалното заглавие на Любознание беше Невротрофини: полифонична кантата – ноти за белия дроб. Още повече, че съвременни данни за невробиологията на музиката показват, че мозъчните нива на невротрофините nerve growth factor (NGF) и brain-derived neurotrophic factor (BDNF) се променят при слушането на ритмична музика^{1, 2}. Това Любознание обаче ще представи: (i) част от „сагата на NGF” и нейния създател – Рита Леви-Монталчини^3-5 и (ii) болести, в патогенезата и терапията на които участват NGF и BDNF.

Nerve growth factor. Ако имаше Менделеева таблица за биомолекули, NGF щеше да присъства в нея като монталчиниум, така както има химически елементи на името на други гениални учени, например айнщайниум. Рита Леви-Монталчини е родена на 22 април 1909 г. в Торино. Наближаваща 100-годишната си възраст, тя продължава да работи в Рим – в Европейския институт за изследаване на мозъка, който носи нейното име – така също и в италианския сенат, където е доживотен сенатор.

През 1951 г. в университета „Джордж Вашингтон” в Сейнт Луис, щата Мисури, Рита Леви-Монталчини, в сътрудничество с Виктор Хамбургер и Стенли Коен, откриват протеин, който стимулира растежа на симпатиковите и сензорни нерви. Те наричат „веществото” растежен фактор за нерви (NGF). Тридесет и пет години по-късно, на 8 декември 1986 г. в Каролинския институт в Стокхолм Леви-Монталчини  получи Нобелова награда за медицина за откриването на NGF, а Стенли Коен – за откираването на епидермален растежен фактор^3-5. След NGF са открити и други протеини с хомоложна структура и с невротрофни свойства – те, заедно с NGF, оформят семейството на невротрофините^{6, 7} (Табл. 1).

Таблица 1. Нефротрофни фактори.

* Също проявява невротрофен ефект като NGF, така както NGF има ангиогенен ефект, подобно на VEGF¹².

Рецептология на невротрофини. Невротрофините медиират ефектите си чрез свързване с трансмембранни рецептори: (i) ниско-афинитетен, пан-невротрофен рецептор с молекулно тегло 75 kD (p75^NTR) и (ii) високо-афинитетен рецептор – Trk (произнася се “трак”, от tropоmyosin-related kinase или от receptor tyrosine kinase). В „трак-ологията” действат TrkA, TrkB и TrkC, които са рецептори съответно на NGF, BDNF/NT-4/5 и NT-3. Различни ко-рецпторни молекули (кавеолин, клатрин, сортилин) модулират активността на TrkА. Лиганди на G protein-coupled receptors и на аденозинови рецептори могат да активират TrkB рецепторите дори в отсъствието на BDNF⁸. Този процес се нарича трансактивация на рецептори и е обещаващ подход за търсене на нови лекарства, медииращи сигнализацията на BDNF.

Откриването на NGF постави началото на две нови концепции в невробиологията и в клетъчната биология като цяло.

1. 1.    Невротрофна хипотеза. Ефекторните клетки (нервни, мускулни, епителни и др.) секретират NGF, който по рецептор-медииран начин се транспортират ретроградно от синатичната до ядрената зона на неврона, където експресира гени, отговорни за поддържането на структурната и функционалната биология (диференциация, преживяемост, пластичност) на нервните клетки, инервиращи съотвената ефекторна тъкан-производител на NGF. Накратко, двупосочни трофични взаимодействия между ефекторни и нервни клетки поддържат тяхната функционална хомеостаза (хомеодинамика). Лишени от NGF, симпатиковите, сензорните и мозъчните холинергични неврони дегенерират или умират.
2. 2.    Парадигма за клетъчните растежни фактори. Диференциацията и функциите на различните клетъчни видове се регулират от специфични сигнални протеини, наричани клетъчни растежни фактори. През 1951 г. с NGF започва тяхното летоброене, а днес те са повече от 50 на брой и заемат централни места в патогенезата на много болести.

Екстраневронални ефекти на невротрофините. Както посочихме, NGF е открит като фактор, стимулиращ растежа на определени популации от неврони, т.е. той e невротрофен фактор^3-5. Като такъв, NGF е бил изследван повече от 25 години, докато Алое и Леви-Монталчини през 1977 г. публикуваха резултати, показващи, че инжектирането на плъхве с NGF води до повишаване на броя на мастоцитите в различни органи – това постави началото на невроимунологията на NGF. В следващите години подобни ефекти на NGF и BDNF бяха установени за лимфоцити и макрофаги, т.е. тези невротрофини имат и имунотрофни ефекти. Фокусирайте евристичните си потенциали: ако си представим, че през 50-те години на миналия век Леви-Монталчини се интересуваше от мастоцити, а не от неврони, тя много вероятно щеше да открие растежен фактор за мастоцити. И по-късно щеше да бъде установено, че този фактор има и екстра-мастоцитни ефекти, действайки стимулиращо и на неврони. С този пример искам да посоча, че хронологията на нашите знания не би могла да класифицира коя е по-първичната функция на дадена молекула в еволюцията на клетъчния живот.

Други екстраневронални ефекти на невротрофините са стимулиране пролиферцията на кератиноцити, васкуларни ендотелни клетки и ентероцити, т.е. NGF има и епителиотрофни ефекти. През последните 7-8 години се установи, че NGF и особено много BDNF подобряват метаболизма на глюкоза и липиди, което бе класифицирано като метаботробни ефекти, т.е. невротрофините функционират и като метабокини^9-11. И като ангиогенни фактори¹². Нещо повече, NGF участва в невробилогията на романтичната любов: когато партньорите са “truly, madly and deeply in love”, кръвните нива на NGF са значимо увеличени и се връщат на базалните си стойности след края на този еуфоричен любовен стадий, продължаващ според съвременната психоневроендокринология около две години^{13, 14}. За невротрофини и болести виж Табл. 2.

Таблица 2.  Болести, при които има променени (предимно понижени) нива на NGF и BDNF*.

* Установени са добри терапевтични резултати от локално приложение на NGF за корнеални язви и за кожни рани при захарен диабет, декубитуси и васкулити. Интересно: кожната концентрация на NGF се увеличава при експериментални рани, а третирането с екзогенен NGF води до лекуване на раните. Това показва, че ендогенният NGF има стимулиращ, но недостатъчен ефект върху процесите на wound healing. Екзогенното добавяне на NGF съответно ускорява тази естествена оздравителна NGF-медиирана реакция на наранената кожа^{6, 7, 16}. Противоречиви засега са резултатите от клиничното приложение на човешки рекомбинантен NGF при диабетна невропатия. Продължават изследванията за търсене на „малки молекули” – лекарства, които да стимулират секрецията на NGF и BDNF и/или да активират техните рецептори (Trk-агонисти); те могат да имат терапевтичен потенциал при невропсихиатрични и кардиометаболитни болести.

** Тъй като NGF и неговият рецептор p75^NTR, и BDNF и неговият рецептор TrkB са негативни регулатори на растежа на косми, техни агонисти могат да имат терапевтичен ефект при патологично окосмяване – хирзутизъм и хипертрихоза. Обратно, антагонисти на p75^NTR и TrkB могат да имат терапевтична стойност при алопеция²³.

Невротрофини и белодробни болести. За мото на тази част на Любознание искам да ви цитирам два стиха от поемата The Rock (1934) на Томас Елиът:

Where is the wisdom we have lost in knowledge?

Where is the knowledge we have lost in information?

 На патогенетично равнище някои белодробни болести (наред с атеросклероза, чернодробна цироза, склеродермия и гломерулосклероза) са в концептуалната рамка на възпалителни фибропролиферативни болести. Припомнете си response-to-injury хипотезата на Russell Ross за атеросклерозата и вижте клетъчно-молекулните прилики на vascular inflammation-remodeling-obstruction с airway inflammation-remodeling-obstruction (забележете, че тези процеси имат общо с wound healing)¹⁵.

И сега отново: открити като невротрофни фактори, днес се знае, че невротрофините медиират функции и на други клетъчни видове, включително и белодробни – епителни, гладкомускулни и имунни клетки и фибробласти синтезират невротрофини и имат рецептори за тях^{7, 16-22}. Това предполага участието им в процесите на възпаление, реактивност на мускулни клетки, клетъчна пролиферация и секреция на екстрацелуларни молекули – важни патогенетични механизми на белодробни болести. Съответно експресията на невротрофини/рецептори е променена (предимно увеличена) при някои от тези болести (Табл. 3). Това може да открие нови терапевтични възможности за белодробните болести.

Таблица 3.  Болести, при които има променени (предимно повишени) нива на NGF и BDNF.

Литература

1. Angelluci F, Fiore M, Ricci E, Padua L, Sabino A, Tonali PA. Investigating the neurobiology of music: brain-derived neurotrophic factor modulation in hippocampus of young adult mice. Behav Pharmacol 2007; 18: 491-496
2.  Angelluci F, Ricci E, Padua L, Sabino A, Tonali PA. Music exposure differentially alters the levels of brain-derived neurotrophic factor and nerve growth factor in the mouse hypothalamus. Neurosci Lett 2007; 429: 152-155

3. Levi-Montalcini R. The saga of the nerve growth factor. Neuroreport 1998; 9: R71-83

4. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor thirty-five years later. Science 1987; 217: 1154-1162

5. Levi-Montalcini R. From Turin to Stockholm via St. Louis and Rio de Janeiro. Science 2000; 287: 809

6. Aloe L, Chaldakov GN, editors. Nerve Growth Factor in Health and Disease. Biomed Rev 1999; 10: 1-113

7. Aloe L, Calza L, editors. NGF and Related Molecules in Health and Disease. Prog Brain Res 2004; 146: 3-527

8. Chao MV, Rajagopal R, Lee FS (2006). Neurotrophin signalling in health and disease. Clinical Science (London) 110, 167-173

9. Chaldakov GN, Fiore M, Hristova MG, Aloe L. Metabotrophic potential of neurotrophins: implication in obesity and related diseases? Med Sci Monit 2003; 9: HY19-21

10. Chaldakov GN, Fiore M, Stankulov IS, Manni L, Hristova MG, Antonelli A, et al. Neurotrophin presence in human coronary atherosclerosis and metabolic syndrome: a role for NGF and BDNF in cardiovascular disease?  Prog Brain Res 146: 279-289, 2004

11. Sornelli F, Fiore M, Chaldakov GN, Aloe L. Brain-dervied neurotrophic factor: a new adipokine. Biomed Rev 2007; 18: 85-88

12. Lazarovici P., Marcinkiwicz C., Lelkes PL. Cross talk between cardiovascular and nervous system: neurotrophic effects of vascular endothelial growth factor (VEGF) and angiogenic effect of nerve growth factor (NGF) – implications in drug development. Curr Phar Des 2006; 2: 2609-2622

13. Emanuele E, Polito P, Bianchi M, Minoretti P, Bertona M, Geroldi D. Raised plasma nerve growth factor levels associated with early-stage romantic love. Psychoneuroendocrinology 2006; 31: 288-294

14. Kimata H. Kissing reduces allergic skin wheal responses and plasma neurotrophin levels. Physiol Behav 2003; 80: 395-398

15. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126

16. Micera A, Vigneti E, Pickholtz D, Reich R, Pappo O, Bonini S, Aloe L. Nerve growth factor displays stimulatory effects on human skin and lung fibroblasts, demonstrating a direct role for this factor in tissue repair. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 6162-6167

17. Ricci A, Felici L, Mariotta S, Mannino F, Schmid G, Terzano C, et al. Neurotrophin and neurotrophin receptor protein expression in the human lung. Am J Respir Cell Mol Biol 2004; 30: 12-19

18. Groneberg DA, Peiser C, Eynott PR, Welker P, Erbes R, Witt C, et al. Transcriptional down-regulation of neurotrophin-3 in chronic obstructive pulmonary disease. Biol Chem 2005; 386: 53-59

19. Ricci A, Graziano P, Mariotta S, Cardillo G, Sposato B, Terzano C, et al. Neurotrophin system expression in human carcinoid tumors. Growth Fcators 2005; 23: 303-312

20. Kemi C, Grunwald J, Eklund A, Höglund CO. Differential regulation of neurotrophin expression in human bronchial smooth muscle cells. Respir Res 2006; 7: 18

1. Ricci A, Graziano P, Bronzetti E, Saltini C, Sciacchitano S, Cherubini E, et al. Increased pulmonary neurotrophin protein expression in idiopathic interstitial pneumonias. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2007; 24: 13-23
2. Rochlitzer S, Nassenstein C, Braun A. The contribution of neurotrophins to the pathogenesis of allergic asthma. Biochem Soc Trans 2006; 34 (Pt 4): 594-599

23. Botchkarev VA, Botchkareva NV, and Peters EMJ, Paus R. Epithelial growth control by neurotrophins: leads and lessons form the hair follicle. Prog Brain Res 2004; 146, 493-513