Минало и настояще на мултирезистентната туберкулоза

През 1960 г. Bolduin, директор на фонда Trudeau, отбелязва фобия у лекарите, работещи с туберкулозно болни. Днес този страх изживява медицинският персонал, работещ с пациенти с мултирезистентна туберкулоза (MDR-TB).

Дефиниция. Терминът мултирезистентна туберкулоза се определя като пациент, който има активна туберкулоза (ТБ) и отделя бактерии, резистентни поне към rifampicin (R) и isoniazid (H) едновременно, тъй като и двата са ключови препарати за лечение и оказват огромно влияние на продължителността на антитуберкулозната химиотерапия (АТБХ). Монорезистентността е липса на сензитивност към един препарат – streptomycin (S) или isoniazid.

Целите на контрола на туберкулозата са: (1) да се намали смъртността и заболеваемостта и (2) да се ограничи развитието на лекарствена резистентност. Ерата на ефективната АТБХ започна в средата на миналия век. От тогава M. tuberculosis показа резистентност към различни медикаменти. Тези малки вариации в чувствителността са предимно към медикаментите от І ред. Crofton и Mitchison (1948) за първи път съобщават за лекарствено устойчива ТБ скоро след въвеждането на streptomycin. След 1990 г. с помощта на IUATLD започна глобален проект за проучване на резистентността, тъй като липсваха стандартизирани лаборатории и епидемиологични методи, както и контрол на качеството. Специално за MDR-TB се въведе генно типизиране, което позволи по прецизно идентифициране. В началото на XXI в MDR-TB е вече сериозен проблем.

В България rifampicin се включва в АТБХ след 1970 г., а мултирезистентност се наблюдава двадесет години по-късно. Най-висока е MDR-TB през 1999 г. Тенденцията на снижение в следващите години се дължи на включването на rifabutin и prothionamide в лечебните схеми.

Традиционно резистентността се разделя на първично и вторично придобита. Първичната резистентност се установява при болни без анамнеза за провеждана АТБХ. Докато в страните с развита пазарна икономика мултирезистентността е по-малка от 30%, у нас тя е над 40.9%. Този висок процент показва първично инфектиране с резистентни вирулентни щамове.

Вторичната резистентност е придобита и най-често се развива тогава, когато е провеждано лечение с неефективни комбинации или лечението е прекъснато преди определените срокове според категоризацията на болните.

Не може да се определи каква е инфектираността с мултирезистентни туберкулозни бактерии, тъй като туберкулиновият кожет тест (ТКТ) не различава устойчивите щамове от чувствителните. Според проучвания на Comstock et al. (1974)  пожизненият риск от развитие на активна ТБ на инфектираните в детството е 10%. Той е най-висок в първите две години след инфектиране, след седмата година се снижава, оставайки почти без промяна в следващите години. Затова по-точно се отчита броят на заболелите с MDR-TB. През последните години в България броят на ново регистрираните болни годишно е между 70-80 души.

През 2005 г. WHO декларира, че 8.8 милиона са новозаболели от активна ТБ, 3.9 милиона от тях са с бацилоотделяне, а по данни на Jsemann^{7, 8} приблизително 3.1 % от туберкулозно болните в началото на XXI в. са с мултирезистентни туберкулозни бактерии. От края на 2006 г. вече се регистрират случаи с екстензивна резистентна туберкулоза (XDR-TB), включвайки устойчивост и към флурохинолони и др.

Горещи точки на MDR-TB има и на четирите континента, а трансмисията на лекарствено устойчиви щамове продължава с висок темп и засега никаква стратегия не може да й се противопостави. Картината в Източна Европа до този момент не е ясна. Азербайджан, България, Босна, Беларус, Турция, Казахстан, Киргистан, Таджикистан, Узбекистан и Украйна вероятно ще съобщават по-надеждни и репрезентативни данни от епидемичният надзор на MDR-TB след разкриването на лаборатории и укрепването на националните референтни микробиологични лаборатории⁵.

Причини за развитие на лекарствена резистентност съгласно Pablos-Mundez et al.¹⁰ са: (1) микробиологични и (2) клинични грешки.

Микробиологични причини за резистентност. Съществуват спонтанни и предвидими честоти на хромозомни мутации, които не са свързани помежду си, но

водят до неефективност на медикаментите. Биологичните механизми на устойчивост на микобактериите са: (1) клетъчна стена, богата на липиди, което значително снижава проникването на лекарствата; (2) синтез на ферменти, разрушаващи и модифициращи антитуберкулозните препарати, които стават неефективни; (3) спонтанни хромозомни мутации; обикновено те са с устойчивост към един медикамент за isoniazid 1:10⁶ и към rifampicin 1:10⁸; очаквана едновременно спонтанна резистентност към isoniazid и към rifampicin е при 10¹⁴ туберкулозни бактерии т.е. да се развие MDR-TB като резултат на спонтанни мутации е практически невъзможно, доколкото няма единен ген, кодиращ MDR (Jsemann); при болни дори и с билатерална ТБ и при наличие на няколко големи кухини, микобактериите не са в такова количество в първия месец от заболяването; освен това мутациите, водещи до лекарствена устойчивост към различни препарати, не са генетично свързани⁷.

Клинични грешки и резистентност. Дължат се предимно на: (1) неправилно функциониране на националните туберкулозни програми; (2) късна диагноза (по вина на болния или лекарска грешка); (3) ненавременна хоспитализация за изолиране на бацилоотделители; (4) неадекватни начални режими, особено монотерапия при активна белодробна ТБ; лечението на латентната туберкулозна инфекция (ЛТБИ) не води до резистентност; при изключване на един или два препарата от лечебните режими, чувствителните щамове стават устойчиви за няколко месеца; (5) неразпознаване на първичната резистентност (изходна), когато пациентът е заразен с резистентни микроорганизми (щамове); (6) когато пациентите не са обучени, не сътрудничат на лечението; отговорността на лекаря е не само да предпише медикаменти, но по-важно е да обезпечи съблюдаване на режима на лечение; (7) непроследяване на болните в поддържащата фаза; (8) ранно прекъсване на лечението; по-добре „свръхлечение”, отколкото недолекуване; (9) неоправдана корекция на лечението и нередовен прием на медикаменти; ако възникне дискомфорт в стомашно-чревния тракт или незначителни странични ефекти, по-добре е да се раздели дневната доза на няколко приема; дори петкратното абнормно покачване на трансаминазите, без да е увеличен билирубин, не е противопоказание за прекъсване на лечението; ако има алергични прояви, постепенно и стъпаловидно се включват медикаментите – най-напред еthambutol, след това rifampicin и най-накрая isoniazid; (10) нередовно снабдяване с антитуберкулозни медикаменти; у нас този проблем е преодолян с осигурено централно снабдяване в последните години; (11) употреба на rifampicin за лечение на неспецифични инфекции, където той безспорно е ефективен, но анамнезата за лечение с антитуберкулозен препарат се явява съществен фактор за развитие на MDR-TB; (12) краткосрочни режими при болни, инфектирани с резистентни бактерии, увеличава резистентността към употребяваните лекарства – „амплифициращ ефект”; (13) мултирезистентна туберкулоза се развива по-често у HIV-инфектирани лица⁹.

Методи за определяне на лекарствената чувствителност. Използват се: (1) пропорционален метод (агар); основен негов проблем е необходимостта от няколко седмици до получаване на краен резултат; (2) BACTEC 460 радиометричен метод; (3) BACTEC MGIT 960 – експресна изолация на култура и с определяне на чувствителността към pyrazinamide; (4) MGIT (Mycobacterium Growth Indicator Tube) – течна хранителна среда, съдържаща бульон Middlebrook 7H9; предимствата на са по-висока чувствителност от твърдата хранителна среда на Loevenstein-Jensen, значително съкращаване на времето за позитивиране на културите до 14 дни и по-добра селективност.

Съгласно Laszlo et al.⁵ трябва да се прави разлика между лабораторна и клинична резистентност, тъй като не винаги има съвпадение между тях. Когато има добър клиничен ефект от лечението, може да се игнорират резултатите от лабораторните изследвания.

WHO, разполагайки с набор от диагностични, терапевтични и организационни методи, патентова през последното десетилетие на XX в. единствената стратегия за ефективна борба с туберкулозата – DOTS (директно наблюдавана терапия в къси курсове) Тя е най-ефективна от всички здравни стратегии, призната и от Световната банка.

Вече има доказателства, че DOTS може ефективно да предотврати появата на резистентни и множествено резистентни щамове – „бързо неутрализира инфекциозния резервоар.” За третиране на MDR-TB, която е най-главна причина за неуспех от лечението, се използва DOTS-Plus, тъй като тези случаи отговарят незадоволително на съкратения курс на лечение и се нуждаят от интензивно лечение до 24 месеца с режими, включващи резервни противотуберкулозни препарати. Терминът резервни се използва вместо лекарства от ІІ ред, съгласно Списъка на WHO за основните медикаменти, тъй като терапевтичните възможности на лекарствата от I ред са ограничени при болни с резистентност. Резервните лекарства са последно средство на избор за лечение на случаите с MDR-TB и притежават следните особености: умерена активност спрямо M. tuberculosis и висок потенциал от развитие на странични ефекти. Не се използват за лечение на лекарствено чувствителна ТБ, защото конвенционалните антитуберкулозни медикаменти са мощни и не толкова токсични. На Табл. 1 са представени резервните антитуберкулозни лекарства, начина на действие и препоръчваните дози. Не се препоръчват интермитентни режими (2-3 пъти седмично).

Таблица 1. Резервни антитуберкулозни лекарства.

* Capreomycin е полипептид.

Принципи на лечение (според Guidelines for National Tuberculosis Program, 2003, и Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2006). Основният приоритет за контрол на болестта е определянето и лечението на случаите с директно положителна белодробна ТБ. От това следва, че решението за включване на режими, използващи резервни антитуберкулозни лекарства, трябва да се основава на: (1) наличие на допълнителни финансови средства за резервни лекарства; (2) капацитета на Националната туберкулозна програма да поддържа редовно лечение на пациентите; (3) лаборатории, които могат да осигурят изследване на лекарствена чувствителност с високо качество; (4) предпазване от неконтролирана употреба на резервни лекарства; (5) специално регистриране на случаите с MDR-TB и наличие на експертен комитет за решение за лечение и мониториране; (6) специален кохортен анализ.

Лечебният режим трябва да включва поне четири лекарства в началната фаза (включително инжекционен препарат и флуорохинолон) и поне три от най-активните и най-добре поносими лекарства в поддържащата фаза. Началната фаза е най-малко шест месеца и трябва да бъде последвана от поддържаща фаза от 12-18 месеца.

Таблица 2. Предложения за лечебни режими.

Легенда: S – streptomycin, Et – ethionamide, Е – ethambutol, Z – pyrazinamide, Cs – cycloserin, Q– хинолони

Когато стандартните подходи не дават резултат, на болните се предлагат индивидуализирани режими в съответствие с резултата от изследването на лекарствената чувствителност. Необходими са много усилия такива пациенти да проведат изискваните дълги и трудно поносими лечебни режими. Предимствата на индивидуализираните лечебни режими са по-добрите лечебни резултати. Този подход е по-скъп от стандартните.

Нараства резистентността към хинолони I и II генерация, предвид широката им употреба, което води до намаляване на тяхната ефективност. В съвременните терапевтични режими все по-често се включват новите генерации хинолони – levofloxacin и moxifloxacin (Табл. 3).

Таблица 3. Кръстосана резистентност на антитуберкулозни медикаменти.

Предвид съобщенията в литературата за нарастваща резистентност към тиоамиди (26,4 %) индикациите за включване на protionamide трябва да е рефрактерност на лечението с rifabutin¹. Protionamide показва синергичност с останалите антитуберкулозни медикаменти и към него има изключително добра поносимост.

Лечението на MDR-TB с резервни препарати е много по-скъпо, свързано с по-висока токсичност в сравнение с лечението с основни лекарства, страничните прояви на медикаментите са по-чести и в крайна степен шансовете за успех са минимални, най-висока смъртност сред болните от туберкулоза.

Българските гръдни хирурзи много по-рано (в сравнение със своите европейски колеги) преодоляха скептицизма по отношение оперативното лечение на MDR-TB. Естествено това трябва да стане в по-ранен стадий, при изолирани каверни, без дисеминации, без напреднала дихателна и сърдечна недостатъчност, преди екстензивна полимикробна контаминация. Хирургическо лечение може да се извърши и при билатерална туберкулоза, но е свързано с повече усложнения и висока смъртност.

Когато всички останали усилия не дават резултат, следва да се обсъди възможността за насилствена изолация на болните с MDR-TB. Това води до предпазване от инфектиране и от нозокомиални инфекции с мултирезистентни щамове, даже когато болният отказва да се лекува.

WHO предвижда овладяване на туберкулозната ендемия в глобален аспект едва през 2050 г., когато ще има 1 болен на 1000000 население. Изконната мечта на поколения пулмолози за ерадикиране на ТБ не може да се осъществи без овладяване на MDR-TB, без разработване на нови ваксини и по-съвършени методи за диагностика и лечение.

Литература

1. Стефанова ДИ. Лечение на туберкулозата при лекарствена резистентност в: Актуални проблеми на възпалителните заболявания, Мед. физк., София 2006: 225-232

2. Бастиан И, Франсуаза П. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. Медицина и жизнь, 2003.

3. Comstock GW, Live Say VT, Woolpert SF. The prognosis of a positive tuberculin reaction in childhood and adolescence. Am J Epidemiol 1974; 99: 131-138

4. Crofton J. Mitchinson DA. Streptomycin resistance in pulmonary tuberculosis. BMJ 1948; 2: 1009-1015

5. Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, et al. Global trends in resistance to anti-tuberculous drugs. N Engl J Med 2001; 344: 1294-1303

6. Hazbon MH. Recent advances in molecular methods for early diagnosis of tuberculosis and drug-resistant tuberculosis. Biomedica 2004; 24(Suppl.): 149-162

7. Isemsan MD, Madsen LA. Drug resistant tuberculosis. Clin Chest Med 1989; 10: 341-53

8. Isemann MD. Drug resistant tuberculosis. In: A clinicians guide to tuberculosis. 2000: 323-355

9. Moore M, Mc Gray E, Onorato IM. Cross matching TB and AIDS registries: TB patients with HIV co infection, United States, 1993-1994 Public Health Rep 1999; 114: 269 -277

10. Pablos-Mundez A, Raviglione MS, Laszlo A, Bustreo F, Binkin N, Rieder H, Cohn D, Lambregts C, Kim SJ, Chaulet P, Nunn P. The WHO/IUATLD Global Working Group of Antituberculosis Drug Resistance Surveillance. 1974-97.  NEJ 1998, 338: 164149

11. Farmer PE, Kim JY, Mitnick CD, Timperi R. Responding to Outbreaks of Multidrug-Resistant Tuberculosis. In: Tuberculosis a comprehensive International Approach. Ed. Lee B. Reichman, Earl S. Hershfield, 2000: 447-471

12. Prasad R. Multi Resistant Tuberculosis. In: Practical Approach to Respiratory Diseases. Ed. Arora V.K.; 2005: 387-396

13. Sato K, Tomioka H, Saito H, Kawahara S, Hidaka T. In vivo activities of Bensoxazinorifamycin KRM – 1648 against M. tuberculosis. Kekkaku 1996; 71: 459-464

14. The PIH Guide to the Medical Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis. Partners In Health, 2003. ISBN Number: 0-94742222-0-7

15. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis WHO-HTM/TB/, 2006. 361

16. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes. Geneva. WHO, 2003 (WHO CDC/TB.2003.313)