По дефиниция, малките дихателни пътища (МДП) са с размер <2 мм и нямат хрущял1,15. Те са зона на все по-нарастващ интерес в последните години поради огромната дихателна площ, която заемат, в сравнение с големите дихателни пътища (> 2 мм), но и поради нарастващите доказателства за сериозната им патогенетична роля в развитието на бронхообструктивните болести – астма и ХОББ. Този интерес е свързан и с широкото навлизане в клинична практика на инхалаторни аерозоли с малки партикули (среден диаметър ~ 1 µm), което стана възможно с появата на пазара на hydrofluoroalkane-134a(HFA) beclomethasone и ciclesonide. Тези аерозоли имат по-висока обща белодробна депозиция (около 40% от измерената доза) и по-висока периферна депозиция, която за HFA-beclomethasone е над 30% от депозираната белодробна фракция. Тези параметри се дължат на малките партикули в инхалираната доза, които имат среден аеродинамичен диаметър (mass median aerodynamic diameter- MMAD) при HFA-beclomethasone между 1,1-1,4 µm. Наличните данни правят очевидно преимуществото на аерозолите с малки партикули в лечението на периферната зона при астма, а все повече данни сочат и тяхното нарастващо значение при ХОББ.
Обобщение на това, което ни е известно досега за МДП:
- Възпалителният процес при ХОББ и астма засяга целия респираторен тракт – централни и периферни дихателни пътища, наречени МДП (с вътрешен диаметър < 2 mm).
- Интересът към МДП от клиничен аспект се засилва в последните години.
- За съжаление, МДП са трудни за научно изследване и липсва един единствен диагностичен тест, който да носи цялата клинична информация за тях.
- Нови инхалаторни устройства позволяват на лекарствата да достигат МДП (HFA pMDIs).
- Първите проучвания при ХОББ са обнадеждаващи и с нетърпение се очакват нови данни.
Роля на малките дихателни пътища при астма
Важното значение на МДП при астма отдавна не се оспорва. Въпреки предизвикателствата и спорните моменти, има вече значителна маса от доказателства, които подкрепят клиничното значение на МДП при астма. Наличието на възпаление в МДП при астма е доказано в тъкани post mortem още през 1993 г. от екипа на N. Carrol1. Тази инфламация се разгръща и в перибронхиалната тъкан, което беше потвърдено през 2002 г. в биопсична студия на Balzar S. и неговите сътрудници2. Те доказаха също, че по-тежката астма протича с по-тежка периферна инфламация. През 2006 г. Olof Selroos и сътр. постулираха, че колкото повече са фините партикули в инхалираната доза, толкова по-добър е клиничният ефект при лечението на бронхиалната обструкция при пациенти с астма3. По-късно, през 2008 г., Cohen et al. засилиха интереса към лечението на МДП с фини аерозоли със среден диаметър ~ 1 µm4. Те доказаха, че 5 седмици лечение с инхалаторен кортикостероид (ИКС), съставен от малки партикули (ciclesonide), подобрява показателите на издишания азотен окис, бронхиалната хиперреактивност (БХР) и спирометричните показатели. От същия екип беше доказано, че използването на компютърна томография с висока разделителна способност (HRCT) може да докаже ефекта от терапията, насочена към МДП. Тогава беше поставен и въпросът дали лечението с фини партикули е с по-висок клиничен ефект от това с големи партикули. Този въпрос разгърна територия за работа в последните 3 години и една част от експертите дадоха своите отговори. Вземайки предвид важната връзка между БХР и ремоделирането на дихателните пътища, спада в дихателната функция, тежестта на астмата и изискванията към терапевтичните методи, изпъква нарастващата необходимост и потенциалната полза от антиинфламаторно и антиремоделиращо лечение на периферната респираторна зона. Това предизвикателство беше анонсирано през 2008 г. в един великолепен редакторски анонс на Lahzami и King в европейския респираторен журнал5. Натрупаните доказателства в последните години оставиха малко съмнения, че малките партикули са ефективни в подобряването параметрите на контрола и инфламацията при астматици. Резултати от лечението с аерозоли, съдържащи малки и големи партикули, през 1999 г. показаха по-добри резултати за малките партикули при сравнения на данните от HRCT, като последните доказаха по-ниски нива на затворен газ (air trapping) в сравнение с голямопартикулните аерозоли при липса на такава разлика при сравенение с праховите стероиди6. В друго проучване обаче при отчитане на показателите на single-breath nitrogen washout теста беше отчетена и клинична разлика в полза на лечението с HFA-beclomethasone в сравение с показателите на лечението с fluticasone7. Тези резултати бяха допълнени с данните от проучването на Verbank S. и сътр., които демонстрираха предимствата на 6-седмично лечение с малкопартикулни аерозоли пред предхождащото лечение с прахов аерозол при повлияване на белодробната функция в периферната респираторна зона8.
По данни от PUBMED до м. февруари 2011 г. са направени 13 резекционни студии и 6 трансбронхиални студии при пациенти с астма. Ето някои от важните въпроси, които са получили до този момент своите отговори9:
1. Различават ли се МДП при пациенти с астма от тези при здрави индивиди?
Отговор: МДП са задебелни от хронична инфламация. Външната стена е по-задебелена и с по-висок брой Ли, Ео, НТР, придружени от по-висока експресия на mRNA от IL-4, IL-5 и еотаксин.
2. Различават ли се МДП при различни популации с астма?
Отговор: Пациенти с тежка астма имат по-високо число Ео от тези с по-лека астма. Пациенти с по-кратко протичане на астмата до момента на смъртта имат повече Goblett-клетки и НТР от тези с по-продължително протичане. Пациенти с тежка астма имат увеличено число НТР в белодробния паренхим от пациенти с умерено-тежка астма. Пациенти с нощна астма (предимно нощем) имат повече CD4 Ly от тези с ненощна астма. По-тежката астма има по-изразен airtrapping.
3. Има ли разлика в инфламацията на проксималните и дисталните дихателни пътища (МДП)?
Отговор: Количеството колаген е по-ниско в МДП, но това на гладката мускулатура е еднакво с това на големите. Това може да означава по-висока склонност към колапс на МДП и по-висока бронхиална хиперреактивност (БХР). Изискват се допълнителни потвърждения на този отговор.
4. Има ли разлика между външната и вътрешната стена на МДП?
Отговор: Има индикации, че външната стена на МДП е по-силно засегната от инфламацията, а перибронхиоларната зона е също въвлечена във възпалението. Това означава въвличане на околния паренхим в процеса и засягане на МДП с вероятно повишен колапсоидитет.
5. Променят ли се МДП във времето – спонтанно или след терапия?
Отговор: Има данни, че HFA-ИКС редуцират инфламацията и повлияват ремоделирането в МДП .
6. Отразяват ли се промените в МДП върху функцията на белия дроб?
Отговор: Увеличеното число еозинофили в алвеолите при нощна астма води до усилване на обструкцията. Промените в мускулната част на МДП при лечение с HFA-ИКС корелира с позитивни промени в издишвания поток. Дори при лека астма има airtrapping. Необходими са повече данни за по-категорични изводи.
Лечебни методи и стратегии за МДП при астма
HFA-pMDIs впръскват частици с МMD ~ 1 mm, които достигат МДП. Постига се по-висока белодробна депозиция (50-60%) и по-ниска орална депозиция (30-40%). Не се потвърждават опасенията за повече системни ефекти при увеличена депозиция. Подобрението на FEV1 настъпва при 2-3 пъти по-ниска доза HFA-pMDI. Подобрение в числото на еозинофилите, хиперинфлацията и алвеоларния азотен окис (NO) при лечение с малки партикули. Клиничните резултати при лечение с комбинация от беклометазон/формотерол extra-fine, както и резултатите от washout-test при лечение с HFA-beclomethason са по-добри в сравнение с комбинациите флутиказон/салметерол и будезонид/формотерол10,11,21.
Има вече натрупани значително количество данни, че лечението с малки партикули подобрява белодробната функция и инфламацията в по-голяма степен от лечението с по-едри аерозоли и тези данни може да се окажат решаващи при лечението на трудно контролируемата астма.
Роля на МДП при ХОББ
МДП допринасят малко за съпротивлението на дихателните пътища при здрави индивиди, но патологичните промени на МДП и паренхима (емфизем) се считат за отличителен белег на болестта и важна причина за обструкцията при ХОББ. Пионер в изследванията на МДП при астма и ХОББ е J. C. Hogg, който пръв посочи, че МДП са главното място на патологичния процес при ХОББ и постави началото на въпросите, които са получили свой отговор до този момент благодарение на работата на всички водещи експерти по въпросите на МДП и ХОББ9,16-18.
1. Дали увредата на МДП е причина или следствие на ХОББ?
Отговор: Инфламацията на МДП и тяхната обструкция са важна характеристика в патогенезата на ХОББ и по-скоро не са следствие на ХОББ. Доказателствата обаче не са достатъчно.
2. Имат ли отношение инфламацията и ремоделирането на МДП към развитието на ХОББ?
Отговор: Най-значимите патологични увреди при ХОББ са в МДП и белодробния паренхим (фиброза, хипертрофия на гладката мускулатура, емфизем – ремоделиране). Инфламацията е характерен белег на МДП при ХОББ (CD8, B-Ly, дендритни клетки). По-изразената инфилтрация на МДП води до по-изразен спад на FEV1.
3. Дали болестта на МДП (обструкцията и деструкцията на паренхима) се дължат на подобен или еднакъв патогенетичен механизъм?
Отговор: Механизмите са различни. Процесът на ремоделиране на МДП предхожда емфизема.
Според лансираната хипотеза за развитието на емфизем на McDonough et al., облитерацията на МДП (терминалните бронхиоли) е в основата на патогенетичния процес при емфизем и най-вероятно го предхожда. Това поставя под угроза досегашната дефиниция на емфизем от 1984 г. като “състояние на абнормно и перманентно разширение на въздушните пространства дистално от терминалните бронхиоли, съпроводено с деструкция на стената им без видима фиброза”. При част от пациентите с ХОББ има тотална облитерация на терминалните бронхиоли с минимална деструкция (емфизем) на паренхима12.
Лечебните методи и стратегии за повлияване на МДП при ХОББ включват съблюдаване на следните факти, макар да са необходими още данни за по-категорични заключения:
- Инхалаторните стероиди са по-малко ефективни при ХОББ и вероятно една от причините е използването на аерозоли с едри партикули в лечението, които достигат само големите дихателни пътища, докато възпалението е налично и в МДП. Ето защо едва ли е някаква изненада фактът, че ИКС са без ефект при болни с ХОББ, при които патологичните промени са най-изразени в МДП. Необходими са още студии, които да изследват хипотезата, че терапевтичното достигане на големите и МДП би довело до по-добър терапевтичен ефект. Такива студии текат в момента с extra-fine formoterol при пациенти с ХОББ.
- Демонстриран е съвсем малко по-добър FEV1 и редуцирани симптоми при лечение с HFA-beclomethasone сравнено с будезонид и флутиказон. Студия на P. Calverley et al. доказа по-високо подобрение на FVC при пациенти с ХОББ, лекувани с extra-fine BDP/formoterol, сравнен с budesonide/formoterol DPI и самостоятелен formoterol, което показва по-добрия ефект на extra-fine BDP/formoterol върху МДП20.
- Доказан е и добър ефект на HFA-beclomethasone и флутиказон върху концентрацията на NO в издишания въздух.
- Сигнификантна редукция на хиперинфлацията (RV/TLC) след лечение с HFA-beclomethasone.
Най-накрая трябва да се имат предвид и предизвикателствата, свързани с диагностичните методи за измерване и визуализация на промените в МДП, които стоят в основата на представените по-горе научни факти при бронхообструктивните болести. Най-общо тези методи са9, 13,14:
1. Трансбронхиална биопсия.
2. Неинвазивни маркери за инфламация – измерване на концентрацията на NO в издишания въздух при различни нива на въздушния поток. Използването на различни математически модели позволява разграничаване на алвеоларна от бронхиална зона.
3. Визуални техники като HRCT и MRI (с контрастно усилване), които са лимитирани от цената и вредния ефект на рентгеновите лъчи (HRCT).
4. Функционални тестове, които се базират на две важни характеристики на МДП: нееднородност (хетерогенност) на вентилацията и затваряне на дихателните пътища (airway closure). Тези функционални тестове дават следните конкретни параметри на МДП:
- Параметри на въздушния поток (flow) – измерват се със спирометрия. Информативни са FEF50%, FEF25-75% от VC, но според някои автори това е много вариабилен показател и нивото му се влияе от обструкцията на големите дихателни пътища и обемните промени.
- Съпротивление (resistance) – измерва се с техника на форсирани осцилации и импулсна осцилометрия (IOS), която се счита за по-информативна от FEV1 при отчитане на физиологичния ефект на бронходилататорите при астма и ХОББ. Доказаните промени на резистънса при пациенти с ХОББ се дължи на редукция на числото на МДП, защото 50% редукция в тяхното число води до двукратно увеличение на съпротивлението19.
- Нехомогенност на вентилацията – multiple-breath nitrogen washout-test и single-breath nitrogen washout-test. И двата теста се провеждат след инхалиране на 100% кислород.
- Airtrapping и airway closure (хиперинфлация).
Измерванията се извършват чрез:
а) динамични измервания на обеми – снижение на FVC говори за airtrapping и същото е доказано след лечение с extra-fine инхалаторни медикаменти. Разликата между SVC (slow inspiratory vital capacity) и FVC, както и отношението FVC/SVC е допълнителен маркер за склонността към колапс на МДП.
б) измервания на статични обеми – остатъчен обем (RV), функционален остатъчен капацитет (FRC), TLC, RV/TLC (плетизмография). Промените в RV корелират с промените в периферния резистънс, което показва връзка с функцията на МДП.
Изводи за практическата медицина
1. Ролята на МДП в практиката на пулмолозите ще придобива все по-голямо значение и същите не трябва да се пренебрегват в терапевтичната ни стратегия.
2. Значението на терапевтичните методи и средства, достигащи МДП е важно при всички форми на тежест на астмата, но особено голямо при пациентите с тежки форми на астма и особено при тези с ХОББ.
3. МДП са богати на всички видове рецептори – β-2 адренергични, кортикостероидни и М3-мускаринови рецептори.
4. При всички пациенти, при които има трудно контролируема астма или астма, придобиваща признаци на ХОББ, е желателно в терапията да се имат предвид инхалаторни средства, достигащи по-дълбоко в дихателните пътища.
5. Инхалаторните медикаменти, достигащи МДП, показват сравними клинични резултати, дори по-добри за МДП (чрез измерване на FEF25-75%), при по-малко количество медикамент.
6. Опасенията, че медикаментите, достигащи МДП, водят до повече системни ефекти, не се оправдаха, като се регистрираха дори по-високи нива на кортизола в кръвта, което говори за снижена супресия на хипоталамо-хипофизо-адреналната ос. Това означава, че лечението на МДП е безопасно за пациентите.
Литература:
1. Carrol N, Elliot J, Morton A., et al. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am Rev Respir Dis, 1993; 147: 405-410
2. Balzar S, Wenzel SE, Chu HW. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small airways in asthma. Eur Respir J, 2002; 20: 254–259.
3. Olof Selroos et al. Performance of Turbuhaler in Patients with Acute Airway Obstruction and COPD, and in Children with Asthma: Understanding the Clinical Importance of Adequate Peak Inspiratory Flow, High Lung Deposition, and Low In Vivo Dose Variability. Treat Respir Med, 2006; 5(5): 305-315
4. Cohen J, Douma WR, ten Hacken NHT, Vonk JM, Oudkerk M, Postma DS. Ciclesonide improves measures of small airway involvement in asthma. Eur Respir J, 2008; 31: 1213–1220.
5. Lahzami S. and G.G. King. Targeting small airways in astma: the new challenge of inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir J, 2008; 31: 1145-1147
6. Goldin JG, Tashkin DP, Kleerup EC, et al. Comparative effects of hydrofluoroalkane and chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate inhalation on small airways: assessment with functional helical thin-section computed tomography. J Allergy Clin Immunol, 1999; 104: S258–S267.
7. Thongngarm T, Silkoff P, Kossack W, Nelson H. Hydrofluoroalkane-134A beclomethasone or chlorofluorocarbon fluticasone: effect on small airways in poorly controlled asthma. J Asthma, 2005; 42: 257–263.
8. Verbanck S, Schuermans D, Paiva M, Vincken W. The functional benefit of anti-inflammatory aerosols in the lung periphery. J Allergy Clin Immunol, 2006; 118: 340–346.
9. Maarten Van den Berge, et al. Small Airway Disease in Asthma and COPD: Clinical implications. Chest, 2011;139:412-423
10. Scichilone N, et al. Effects of extra-fine inhaled beclomethasone/formoterol on both large and small airways I asthma. Allergy, 2010; 65 (7): 897-902
11. Velbank S, et al. The functional benefit of anti-inflammatory aerosols in the lung periphery. J Allergy Clin Immunol, 2006; 118: 340-346
12. McDonough et al. Small-Airway Obstruction and Emphysema in Chronic Obstructive Pulmonary Disease New Engl J Med, 2011 ;365:1567-75.
13. Tsoukias NM, et al. A two-compartment model of pulmonary NO exchange dynamics. J Appl Physiol, 1998;85:653-666
14. Contoli M, et al. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy, 2010; 65: 141-151
15. Ranga V., J.Uleinerman. Structure and function of small airways in health and disease. Arch Pathol Lab Med, 1978; 102:609-617
16. Hogg J.C., et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med, 2004 ;350:2645-2653.
17. Burgel P-R. The role of small airways in obstructive airway diseases. Eur Respir J, 2011; 20: 23-33
18. Hogg J.C., et al. Site and nature of airway obstruction in in chronic obstructive lung disease. New Engl J Med, 1968 ;278:1355-1360.
19. Burgel P-R. Update on the role of distal airways in COPD. Eur Respir J, 2011; 20: 7-22
20. Calverley P.M., et al. Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: a randomized controlled trial. Respir Med, 2010; 104: 1858-1868
21. Allegra L., et al. Real-life prospective study on asthma control in Italy: Cross-sectional phase results. Respiratory medicine, 2011 xx: 1-10
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.
Автор: Доц. Коста Костов, научен ръководител на медицински център InSpiro, главен редактор на списание InSpiro.
