Малария и бял дроб или Треска в събота вечер*

„След като флорентинците превзели тази крепост и след като поставили добра охрана на нея, те започнали да обсъждат как да продължат. За някои от тях най-полезно и необходимо изглеждало намаляването на армията, най-вече защото била изключително угнетена от заболявания и лош въздух, и поради продължителните и мъчителни лагери в нездравословни места през есенния сезон.” ¹

Макар връзката между белия дроб и маларията да ни изглежда на пръв поглед чудновата за нашето време и географско разположение, горният текст от Historia Florentina (1,444 СХ) на италианския историк и канцлер на Флоренция Леонардо Бруни показва, че лекарите в миналото не са намирали нищо по-логично от връзката между „лошия въздух” или „mal’aria” (от средновековен итл. „mala” – лош, и „aria” – въздух) и белия дроб¹.Това схващане има своите дълбоки корени в миазмалната теория на Хипократ, според която редица заболявания се предават чрез опасни пари, отделящи се от земята, и е валидно за маларията чак до 1893 година, когато френският военен лекар Шарл Леврон първи наблюдава маларийните паразити в кръвта, наричайки ги Oscillaria malariae, а по-късно – Plasmodium ^1,2,3. Хипотезата за тяхното предаване чрез ухапване от комар пръв изказва британският военен хирург Роналд Рос през 1897 г., а впоследствие през 1898 г. редица италиански учени доказват това на практика².И въпреки че Шарл Леврон заменя термина „малария” като ненаучен и вулгарен с термина „палудизъм” (лат. “palus” – блато), „малария” продължава да се използва и в наши дни¹.

Пет вида маларийни паразити от род Plasmodium могат да причинят малария при хората: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae и P. knowlesi⁴. Зоонозата P. knowlesi, преобладаваща в Югоизточна Азия, причинява малария при маймуните макак, но може да причини  тежки инфекции и при хората⁵. P. vivax е най-често срещан и обикновено причинява леки и много рядко фатални форми на малария. P. falciparum е причина за тежки и често фатални инфекции, които дават милиони жертви в световен мащаб.

P. ovale предизвиква леки инфекции, а P. malariae – малария, протичаща с високи температури, които рядко са животозастрашаващи, но може да протича и хронично с отдалечени с десетки години едно от друго обостряния.

Маларията, предизвикана от P. malariae, се нарича „квартана”, което означава, че треската и другите симптоми се появяват на всеки четвърти ден. Всички други форми на малария се наричат „терциана”, т.е. симптомите се появяват на всеки трети ден⁶.Инкубационният период на различните видове плазмодии варира, но най-общо е между 7 и 16 дена⁷.

През 2013 са регистрирани 97 страни и територии, в които маларията се разпространява, и 7 страни, в които се провежда превенция на повторната поява на малария, или общо 104 страни и територии, в които маларията се смята за ендемична. В световен мащаб 3.4 милиарда хора са в риск от заболяване. СЗО изчислява, че 207 милиона случая на малария са възникнали през 2012 г. Най-много случаи на малария (80%) и на смърт от малария (90%) се наблюдават в Африка⁴. През 1965 година България е вписана в официалния регистър на СЗО на страните, в които маларията се смята за напълно ликвидирана. Ежегодно регистрираните случаи в страната ни са резултат от внесена отвън малария. Общият брой на регистрираните случаи от 1965 г. до 2011 г. възлиза на 2978, без значение вида на плазмодиите и географския им произход. В България има висока степен на възрпиемчивост към малария и благоприятни условия за развитие на анофелийните комари основно в Благоевградска, Бургаска и Софийска област⁸.

Има различни класификации на маларията. За целите на клиничната практика и научните проучвания тя се разделя на остра и неусложнена и тежка и усложнена. Доброкачествените маларии се описват просто като остра – vivax малария. Тежката и усложнена малария е сериозна системна болест, която протича с мултиорганна недостатъчност. Белите дробове не са изключение от повсеместната дисфункция на жизнено важни органи⁹. Стари класификации от началото на миналия век разделят клинично белодробната малария на: бронхитна, пневмонична и бронхо-пневмонична^10,11. Appelbaum и Shrager разграничават три категории на белодробно ангажиране: самоограничаващ се, атипичен, вирусен пневмонит с лош отговор към антималарийни препарати; бактериална пневмония; и малариен пневмонит с добър отговор към антималарийни препарати¹².

Белодробното ангажиране при малария е установено преди повече от 200 години. Все още познанията ни за неговата патогенеза и лечение са ограничени⁷.

Белодробен оток

Нехидростатичният/некардиогенен белодробен оток е най-значимата белодробна изява на маларията. Рискът за развитието му варира от 0.1 до 23 %⁹. Белодробен оток развиват най-често имунокомпрометираните пациенти с Pl. falciparum инфекция като част от тежко системно заболяване или като основен белег на остра малария⁷. По-често се среща в дебюта на болестта, но може да се появи и до 4 дни от започване на противомаларийната терапия¹³. Pl. vivax и Pl. ovale рядко са причина за белодробен оток. При тях ходът на болестта е по-благоприятен, отколкото при Pl. falciparum⁷.

Белодробният оток е свързан с церебрална малария, високи нива на паразитемия, остра бъбречна недостатъчност, хипогликемии, метаболитна ацидоза, дисеминирана  интравазална коагулация и бактериален сепсис. Важни ятрогенни фактори, водещи до белодробен оток, включват късно започване на противомаларийна терапия, претоварване с интравенозни течности и късно откриване на бактериален сепсис⁹.

Остра белодробна увреда и остър респираторен дистрес синдром

Острата белодробна увреда (ОБУ) е функционална диагноза, която обхваща всички причини за директна (напр. аспирация, инхалация) и индиректна (напр. сепсис, множествена травма) белодробна увреда с повишена алвеоларна пропускливост. Острият респираторен дистрес синдром (ОРДС) е най-тежката изява на белодробна увреда⁹. ОБУ/ОРДС имат добре дефинирани критерии за диагноза. Те включват редуцирано отношение PaO₂/FiO₂, двустранни инфилтрати на рентгенографията и липса на хипертония на лявото предсърдие (Табл. 1)^10,11.

Табл. 1 Критерии за дефиниция на ОБУ и ОРДС ^10,11

ОБУ/ОРДС се наблюдават най-често като изява на тежката falciparum малария, но се срещат, макар и по-рядко, и при другите видове плазмодии. При vivax малария ОРДС често е единствения клиничен белег, но е описан и в контекста на мултиорганно засягане. Документирани са случаи на ОРДС при Pl. ovale и Pl. malariae^14,15. Висока честота на тази тежка белодробна изява на маларията се регистрира при инфекции с Pl. knowlesi¹³. ОБУ/ОРДС могат да възникнат няколко дни след започване на противомаларийната терапия, когато паразитемията започва да спада, а пациентът да се подобрява клинично⁷.

Overlap между малария и пневмония

Припокриването на малария и пневмония в клинична среда е описано в проучване на деца от Гамбия, хоспитализирани с клинични данни за пневмония (кашлица, тахипнея и затруднено дишане), в периоди с ниска и висока трансмисия на малария. По време на сезоните с висока трансмисия (влажни периоди) 33% от децата имали радиологични белези на пневмония (20% изолирана пневмония и 13% пневмония в съчетание с малария). През сухите сезони този процент бил 48% (43% имали изолирана пневмония, а 5% – пневмония в съчетание с малария). Макар че някои обективни белези (напр. наблюдавана кашлица, аускултаторни белези за консолидация) са по-чести при рентгенологично потвърдена пневмония, няма такива, които да изключат със сигурност малария, особено през влажните сезони¹⁶.

Тъй като респираторните симптоми могат да се дължат на малария, една банална пневмония може да убегне на клиницистите в диференциалната диагноза на респираторния дистрес. В условия, в които двете заболявания са чести, те могат да се развиват едновременно в до 13% от случаите. Ясно е, че и двете болестни единици трябва да се търсят при фебрилни пациенти с респираторен дистрес в маларийно-ендемични условия.Честа е и постконвулсивната аспирационна пневмония при церебрална малария¹³.

Респираторен арест

Респираторният арест често е терминалното събитие при тежка малария. Той се предшества от промени в дишането, които се дължат на дизфункция на мозъчния ствол (Чейн-Стоуксово дишане, фазова хипервентилация, дихателни паузи). Патологичните основи на респираторния арест при малария не са напълно изяснени⁹.

Патофизиология на белодробните увреди при малария

Макар че е постигнат напредък в установяването на патофизиологията на маларията, причината за ОБУ/ОРДС, свързани с малария, все още не са изяснени (Фиг. 1)⁹. Вирулентността на P. falciparum се дължи на способността му да продуцира високи паразитни нива и дa секвестрира заразените червени кръвни клетки в микроваскуларното русло на жизнено важни органи чрез цитоадхезия към съдовия ендотел. Повишеното отделяне на цитокини води до повишена експресия на някои съдови лиганди от съдовия ендотел (напр. интрацелуларни адхезионни молекули) и цитоадхезия на заразените еритроцити във венулите на жизнено важни органи. Цитоадхезията и секвестрацията заемат централно място в патофизиологията на falciparum маларията и са причина за микроваскуларна обструкция, локална тъканна хипоксия и лактатна ацидоза. Те са най-изразени в бялото мозъчно вещество, по-слаби в кожата и умерени в белите дробове⁹.

 *ОДН – остра дихателна недостатъчност

Фиг. 1 Схематично обобщение на вероятните патофизиологични стъпки на свързаните с малария ОБУ и ОРДС⁹

Освен цитоадхезията и секвестрацията на заразени еритроцити в микроциркулаторното русло на белите дробове за развитието на ОБУ/ОРДС при малария играят роля и други фактори, като: сложен, локализиран в белите дробове и системен, възпалителен отговор на хазяина, включващ про- и анти-инфламаторни цитокини; активация на неутрофили и макрофаги; понижаване на азотния оксид с исхемичната хипоксия. В резултат на тях пермеабилитетът на алвеоло-капилярната мембрана се повишава и в белите дробове нахлува течност, богата на протеини (ексудативна фаза). Белодробната функция е компрометирана поради възникването на вентилационно-перфузионно несъответствие, откъдето кръвта циркулира през колабиралите алвеоли и едематозните бели дробове, но не участва в газообмена. ОБУ/ОРДС може да възникне след намаляване на нивото на паразитемията и общо клинично подобрение на пациента. Това вероятно се дължи на балансиране на цитокините, което води до засилване на възпалението в белите дробове⁷.

Другите маларийни плазмодии рядко паразитират в повече от 2% от еритроцитите и не водят до секвестрация⁹. Pl. vivax засяга само ретикулоцити и млади еритроцити, генерира по-ниски паразитни нива (<2% от еритроцитната популация е заразена) и не води до секвестрация. Pl. knowlesi има 24 часов еритроцитен жизнен цикъл. Той може да предизвика високо ниво на паразитемия и тежко заболяване (в 7% от случаите) с респираторен дистрес¹³.

Белите дробове са често тежки и едематозни със серозни плеврални и перикардиални изливи.  Микроскопски се откриват: секвестрирани червени кръвни клетки в алвеоларните капиляри с конгестия в белодробното капилярно легло; голямо количество моноцити и неутрофили, често съдържащи фагоцитирани маларийни пигменти; задебелени алвеоларни септи; интраалвеоларни хеморагии; и оформени хиалинни мембрани. Отворената белодробна биопсия показва напреднал фиброзиращ алвеолит, облитерация на алвеоларните пространства, разпръснати мононуклеарни инфилтрати и белодробна фиброза^7,13.

При жените във втори и трети триместър на бременноста белодробният оток, свързан с малария, е особен проблем с висок леталитет. Той може да възникне, както преди раждането на плацентата, така и след него, особено ако жената е с анемия или с водно-солево претоварване^7,9. Заболяваемостта варира между 2.9% и 29%, а смъртността между 0 и 8-33%¹³. Повишаването на дихателната честота е лош белег и изисква внимателна клинична оценка. Трябва да се проверява нивото на глюкозата в кръвта, тъй като бременните с малария са предразположени към хипогликемии, които често са безсимптомни и протичат атипично⁹. Дали бременността е независим рисков фактор за развитие на малария, не е ясно.

СЗО дефинира тежката и усложнена Pl. falciparum малария при възрастни (табл. 2)⁷. Сухата кашлица е налице в 20 до 50% от пациентите с малария¹³. Задухът и кашлицата са основните симптоми на малария-индуцираната белодробна болест. Някои пациенти съобщават за стягане в гърдите. Диспнеята и тахипнеята са най-често първите белези на белодробния оток и предшестват другите клинични (напр. инспираторни крепитации) или рентгенологични белези. Малария-индуцираният белодробен оток може да бъде единствена изява на иначе незначително фебрилно състояние^7,9.

Табл. 2. Клинични и лабораторни черти на тежка и усложнена falciparum малария при възрастни^7,9

Физикалната находка отговаря на тежестта на подлежащото белодробно ангажиране и включва: затруднено дишане („глад за въздух”); тахипнея; периферна и централна цианоза; инспираторни крепитации; експираторни свиркащи хрипове. При пациентите с тежка хипоксия може да са налице объркване и възбуда, но те могат да се дължат и на церебрална малария^7,9.

При неусложнени falciparum и vivax маларии белодробните функционални тестове показват обструкция на малките дихателни пътища и намаляване на дифузионния капацитет. Пониженият дифузионен капацитет се дължи на редукция на белодробната капилярна компонента на газовия трансфер. Тази компонента на газообмена се понижава прогресивно след лечението на маларията успоредно с развитието на белодробен интерстициален и алвеоларен оток¹³.

Обикновено диференциалната диагноза на белодробните болести при малария се прави с банални пневмонии, при които има отклонения от страна на гръдния кош, и метаболитна ацидоза, при която няма отклонения от страна на гръдния кош, освен шумно затруднено дишане. Лошият отговор на диуретична терапия и кислородолечение (рефрактерна хипоксемия) при белодробния оток, свързан с малария, е в контраст с добрия отговор при кардиогенния белодробен оток. Освен това възстановяването е пълно при пациентите, които оцелеят^7,9.

Рентгенографията на гръден кош се назначава при малария за отдиференциране на метаболитна ацидоза от пневмония и белодробен оток. Рентгеновите белези на белодробен оток включват генерализирано повишаване на интерстициалните засенчвания, последвано от разширяване на  зоните с петнисти засенчвания (фиг. 2). Кардиоторакалното отношение обикновено е нормално, освен ако пациентът не е с тежка анемия и няма белези на повишено налягане в лявото предсърдие. Рентгеновите промени се появяват на 6-ия до 24-тия час от началото на диспнеята. По-рядко се наблюдават изолирани интерстициални инфилтрати и задебелени интерлобуларни септални линии. Плевралните изливи също са редки. Рентгенографиите на гръдния кош могат да открият усложнения на вентилацията (напр. пневмоторакс, пневмомедиастинум)⁹.

Фиг. 2. Рентгенография на мъж, вентилиран по случай малария-индуцирана дихателна недостатъчност. Виждат се билатерални засенчвания в средните и долни белодробни полета⁷

Рутинни лабораторни тестове при малария са:

кръвна картина, биохимия, изследване на бикарбонати, кръвна захар, плазмен лактат;

три кръвни култури и други културелни изследвания, ако има показания;

кръвно-газов анализ

Кръвната натривка е „златен стандарт” в диагностиката на маларията. Две натривки трябва да се изследват рутинно. Натривката с „дебела капка” има висока чувствителност за откриване на паразитемия, докато нормалната натривка („тънка капка”) е по-добра за отдиференциране на различните видове плазмодии⁷. Белези за тежест от кръвната натривка са паразитемия, надвишаваща 20% или видим малариен пигмент в повече от 5% от неутрофилите. Изчисляването на асексуалните паразитни форми е неточен метод за установяване на общата паразитна биомаса⁹. Отрицателната натривка трябва да се повтаря през 12 часа за 48 часов период, преди да се изключи маларията от диферен­циал­ната диагноза⁷.

Широко разпоространени са бързите диагностични тестове за малария. Те са алтернатива на микроскоп­ски­те методи и се използват, когато директната микроскопия не е възможна. Положителният серологичен тест при негативна микроскопия и пациент с изявена клинична картина трябва да се смята за малария, особено ако пациентът дава анамнестични данни за прием на противомаларийни препарати. Изолираният негативен резултат от бърз диагностичен тест не изключва малария⁷.

При тежка малария трябва да се използват па­рен­те­рални противомаларийни препарати. Арте­ми­зинин-базираните деривати са най-силните анти­ма­ларийни препарати и действат активно, убивайки значителен брой паразити. Artesunate е препаратът на първи избор при възрастни, бременни и деца. Той се прилага i.v. или i.m. в доза 2.4 мг/кг при започване на лечението, на 12 ч. и на 24 ч., а след това по 2.4 мг/кг дневно. Толерира се много добре и няма сигнификантна сърдечно-съдова токсичност. Artemether може да се дава само i.m. Дозата е 3.2 мг/кг през първите 24 ч., след което 1.6 мг/кг дневно.  Quinine трябва да се използва само когато artesunate не е в наличност или когато в резултат на него възниква анафилаксия. Той също трябва да се прилага i.v. или i.m., никога bolus, тъй като може да доведе до внезапна смърт от хипотония и вентрикуларни аритмии. Чести са и хипогликемиите. Дозата на quinine е 20 мг/кг еднократно, последвана от 10 мг/кг на всеки 8 часа. Пациентите са на инфузия за 4 часа с почивка 4 часа и повторна инфузия за 4 часа.

Инфузията с парентерални препарати трябва да продължи докато пациентът е готов да се храни и да приема течности нормално. Пероралният artesunate (2 мг/кг/ден) може да се дава за довършване на 7-дневния курс. Алтернативи на пероралния artesunate са artemether/lumefantrine (6 дози за 48 часа) и doxycycline (100 мг на всеки 12 часа за 7 дена). Clindamycin (5 мг/кг всеки 8 часа за 7 дена) може да се използва при бременни⁷.

Принципите за лечение на усложненията на мала­рия­та като белодробен оток, остра бъбречна недо­ста­тъч­ност, анемия, хипогликемия, бактериемия следват общоприетите стандарти за лечение на немалариините варианти на тези болести⁷.

В практиката, ако диагнозите малария или пневмония не могат да бъдат изключени със сигурност, трябва да се провежда лечение и за двете болести⁹. Клиницистите трябва да внимават за появата на бактериемия при тежко болните пациенти и да не се бавят с включването на широкоспектърни антибиотици, особено ако са налице ОБУ/ОРДС и/или шок⁷.

Когато маларията се изяви като остро фебрилно състояние, отдиференцирането на различните видове плаз­модии е клинично невъзможно и много други болести, протичащи с неясен фебрилитет, влизат в диференциалната диагноза. Клиницистите могат да използват следните препоръки в своята практика^7,9,13:

• Малария трябва да се подозира винаги при пациенти с висока температура, които са пътували или пребивавали в тропически райони и ендемични за маларията страни.
• В местата, където маларията и белодробните болести са чести, диагностичните грешки също са чести, тъй като и двете състояния са свързани с респираторен дистрес, а и двете могат да възникнат едновременно в един и същ пациент (клиницистите трябва да са наясно, че белодробните оплаквания при малария не винаги се дължат на белодробна болест).
• Тежката малария, причинена от Pl. falciparum, тряб­ва да се лекува агресивно с ефективни парентерални про­тивомаларийни препарати.
• Пациентите с тежка малария трябва да се лекуват в интензивно отделение;
• Бактериалният сепсис е налице при малък брой бол­ни с тежка малария, може да не е клинично изявен и трябва да се лекува емпирично, ако се подозира кли­нично.
• Ако диагнозите малария или пневмония не могат да бъдат изключени със сигурност, трябва да се провежда лечение и за двете болести.
• Бременните жени с малария по-често развиват белодробен оток и хипогликемии.

Литература:

1. Hempelmann E, Krafts K Bad air, amulets and mosquitoes: 2,000 years of changing perspectives on malaria. Malaria Journal 2013, 12:232
2. Cox, Francis EG History of the discovery of the malaria parasites and their vectors. Parasites & Vectors (2010) 3 (1): 5.
3. Haas, L F Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922). Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry (1999) 67 (4): 520–520.
4. World Health Organization: World Malaria Report 2013. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2013
5. Collins WE Plasmodium knowlesi: A Malaria Parasite of Monkeys and Humans Annu. Rev. Entomol. 2012. 57:107–21
6. Marcus BA Deadly Diseases and Epidemics: Malaria, Second Edition. Infobase Publishing, United States of America, 2009
7. Taylor WRJ, Canon V,  White NJ  Pulmonary manifestations of malaria. Recognition and management. Treat Respir Med 2006; 5 (6): 419-428
8. Боева-Бангьозова В Завръща ли се маларията в България? ФОРУМ МЕДИКУС, 2012
9. Taylor WRJ, White NJ Malaria and the lung. Clin Chest Med 23 (2002) 457– 468
10. Manson-Bahr P. Malaria in the Egyptian expeditionary force. Lancet 1920;1:79– 85.
11. Falconer AW, Anderson AQ. Clinical types of subtertian malaria. Lancet 1917;1:607–10.
12. Appelbaum IL, Shrager J. Pneumonitis associated with malaria. Arch Intern Med 1944;74:155–62.
13. Taylor WRJ, Hanson J, Turner GDH et al. Respiratory manifestations of malaria. Chest 2012; 142(2):492–505
14. Lee EY , Maguire JH. Acute pulmonary edema complicating ovale malaria . Clin Infect Dis . 1999 ; 29 ( 3 ): 697 – 698 .
15. Descheemaeker PN, Mira JP , Bruneel F , et al. Near-fatal multiple organ dysfunction syndrome induced by Plasmodium malariae . Emerg Infect Dis . 2009; 15( 5): 832- 834.
16. O’Dempsey TJ, McArdle TF, Laurence BE, Lamont AC, Todd JE, Greenwood BM. Overlap in the clinical features of pneumonia and malaria in African children. Trans R Soc Trop Med Hyg 1993;87:662– 5.