Любознание: Имунни механизми и имуномодулация при детски белодробни болести

Брой № 3 (76) / юни 2024, Остра и хронична кашлица

Лигавицата на дихателната система, подобно на останалите лигавици в организма, са населени от голямо количество клетки на вродената и придобита имунна система. Тези имунни клетки изпълняват редица функции, като иницииране на имунен отговор, взаимодействие с микробиотата, защита от патогени, поддържане на имунологичен толеранс. Нещо повече, когато имунен отговор възникне на определено място по лигавицата, той се разпространява и към станалите лигавици с помощта на т.нар. лимфоцитен хоуминг и други механизми.

 

Тези механизми благоприятстват и разпространението на възпалението, което е особено актуално в контекста на единния дихателен път и единно заболяване на дихателните пътища. Добре известно е, че за поддържане на имунната хомеостаза в лигавицата е жизненоважно да се постигне баланс между регулаторните Т лимфоцити (Treg) и ефекторните имунни клетки, сред които основни играчи са Т-хелпърни клетки тип 1 (Th1) и тип 2 (Th2). Освен това, беше показано, че наивните T клетки могат да се диференцират в различни субпопулации клетки, освен традиционните Th1 и Th2, още в Tregs, Th17 и други клетки. Когато балансът Th1/Th2 се наруши, освободените цитокини допринасят за развитието на хронично възпаление на лигавицата, което се свързва с автоимунни или алергични заболявания. Говорейки за имунологичните взаимодействия във възпалената лигавица в контекста на единно заболяване на дихателните пътища чрез секретиране на големи количества цитокини, възпалението обхваща по-големи участъци от лигавиците, като може да стане и системно. Самите лимфоцитни субпопулации, особено Th17, Th2 и Treg клетките, свързват вродените и адаптивни имунни отговори в лигавицата на дихателните пътища, особено по време на възпаление на лигавицата. Балансът между Th17/Tregs е необходим за поддържане на имунната хомеостаза в лигавицата и за спиране на възпалението1.

 

 

Имуннологични механизми в дихателните пътища и при детски белодробни болести

 

Особеностите на мукозната имунна система, като наличие на специализирани структури, от които започва имунния отговор (т.нар. Пайерови плаки), заселването на лимфоцитите в мукозата, както и доминирането на имуноглобулин А (ИгА), определят и типа патология, която може да възникне по лигавиците. Така имунологичните защитни механизми на лигавицата на дихателните пътища са същите, които при нарушена регулация водят до единно дихателно заболяване. Мукозата в горните и долните дихателни пътища е постоянно изложена на коменсални и инфекциозни агенти, като липополизахарид (LPS), флагелин, пилин и други бактериални антигени, както и различни алергени (например прахови частици и т.н.). Епителните клетки са от съществено значение за защитата на респираторната мукоза чрез секретиране както на интерферони тип I и II, лактоферин, β-дефензини, азотен оксид и други в лумена на дихателните пътища, така и чрез активирането на имунните клетки в мукозата посредством хемокини (като MP-1, IL-8, MCP-1, RANTES и други) и цитокини (IL-6, IL-1β, TNFα и други). Епителните клетки заедно с макрофагите, дендритните клетки, мастоцитите и неутрофилите са първата линия на защита, включени в прякото елиминиране на патогени (чрез производство на IFNγ, фагоцитоза и други механизми) и чрез директно привличане и активиране на ефекторни клетки (напр. лимфоцити, вродени лимфоидни клетки, NK и NKT клетки). Тези имунологични механизми обикновено водят до изчистване на патогените и възстановяване на тъканите. В случай на хронифициране на възпалението провъзпалителните сигнали водят до диференциране на наивните Т клетки и FoxP3+ Т регулаторни клетки предимно към Th17 клетки, които участват както в изчистването на патогените, така и поддържане на възпалението2.

 

Описаните имунологични механизми се наблюдават и при редица белодробни болести при деца и възрастни, като бронхиална астма3,4. Познаването на механизмите на протичане на белодробните заболявания, особено на тези с имунологични механизми, ни дава основание да обмисляме и приложение на имуномодулатори при тези пациенти. Още повече, имайки предвид, че вирусните инфекции действат като тригер за екзацербации при деца с хронични белодробни заболявания. Проучванията показват, че респираторните вируси са отговорни за около 35% от обострянията при деца с астма–риновирус, грипен, респираторно-синцитиален вирус (RSV) и др. Нещо повече, наличието на вирусно респираторно заболяване е свързано с по-тежка симптоматика на астмата, необходимост от хоспитализации, макар и да не оказва влияние върху времето за възстановяване. Има доказателства, че антивирусните имунни отговори при астматици са забавени и недостатъчни, което увеличава тежестта на заболяването след вирусна инфекция. Освен това вирусите могат директно да влошат имунния отговор към бактериална инфекция5. Така, от една страна, е важно да се модулира имунитетът така, че да се влияе на основното хронично заболяване, а от друга – да се повиши устойчивостта на организма, че по-рядко да боледува от инфекции, които могат да обострят основното заболяване.

 

 

Основни принципи на имуномодулацията

 

Преди да започнем имуномодулация, е важно да знаем някои особености на детската имунна система. Едва след около 2-годишна възраст имунната система на детето започва да работи по-ефективно, а става напълно функционална едва след първото десетилетие от живота. Широко разпространено е мнението, че детската имунна система е незряла, но именно тази нейна незрялост ѝ дава възможност да се „обучава“ непрестанно. И докато до 6-ия месец след раждането бебето има майчини антитела в кръвта, които го защитават от различни патогени, то производството на собствени антитела достига капацитета на възрастния чак в пубертета. В някои отношения детската имунна система превъзхожда тази на възрастните, защото е все още наивна, защото има способността да разпознае и реагира срещу огромен брой патогени. Така можем смело да кажем, че животът започва с относителен имунен дефицит и завършва с такъв. Хората в старческа възраст, подобно на децата, са склонни към по-чести и по-тежки инфекции, но не защото имунната им система е незряла, а защото е поизчерпана и „уморена“.

 

Но кое дете е често боледуващо? Има редица критерии, които ни насочват към възможността едно дете да има имунен дефицит, вкл. спрямо броя инфекции на година, необходимостта от приложение на антибиотици, настъпване на усложнения и т.н. Не бива да забравяме ролята и на вторичните имунодефицити, като хронични заболявания, вкл. белодробни, бъбречни, диабет, тежки инфекции, рак, недохранване, имунопотискаща терапия и др.

 

Имуномодулаторите могат да се прилагат и при боледуване, и за профилактика, като видовете имуномодулатори се прилагат според динамиката на имунния отговор при инфекции.

 

Общите принципи на имуномодулацията включват повлияване на имунната система чрез различни средства, вкл. медикаментозни и терапевтични интервенции, насочени към модифициране (промяна) на имунния отговор. Имунотерапията често се използва като синоним на имуномодулация, но не е. Имунотерапията е лечение, при което се използват средства, повлияващи имунната система с цел лекуване на основно заболяване (напр. автоимунно, рак), наречена още биологична терапия. Не всяка имунотерапия влияе на имунната система. Някои имунотерапии използват имунни методи и механизми, но сами по себе си може да влияят върху други процеси, например ракови6.

 

Също така имуномодулацията цели да „настрои“ фино имунния отговор до желаното ниво. Това може да стане чрез потискане, стимулиране или създаване на имунологичен толеранс. Според друга класификация имуномодулацията може да бъде активна и пасивна, а основните групи имуномодулатори са имунизация, заместителна терапия (напр. имуноглобулини при някои дефицити на хуморалния имунитет или комбинирани имунодефицити), имуностимулатори (медикаменти), имунопотискащи медикаменти (моноклонални антитела, интравенозни имуноглобулини), противовъзпалителни (нестероидни противовъзпалителни средства, моноклонални антитела), плазмафереза, трансплантация (на костен мозък, стволови клетки, тимус) и др. В амбулаторната практика обаче прилагаме основно имуностимулиране с помощта на лекарства и хранителни добавки. Имуностимулаторите са имуномодулатори, които целят повишаване на имунния отговор. Трябва също да имаме предвид, че не съществува „увеличаване“ на имунния отговор, а всъщност целим да достигнем желаното и нормалното състояние на имунната система за предотвратяване на инфекции, за борба с установените инфекции, с рак и т.н.

 

 

Имуномдулатори, индикирани при деца с хронични блодробни болести

 

Имуномодулатори, използвани като антивирусни средства, съдържат основно inosine acedoben dimepranol, които са регистрирани като лекарствени средства. За да бъдат ефективни, е необходимо прилагането им да започне още при първите симптоми и да се продължи до 1 – 2 дни след отзвучаване на симптомите (средно около 10 – 14 дни). Когато се изписват с цел имуномодулация при редица повтарящи се или хронифициращи инфекциозни състояния, тези имуномодулатори се приемат по индивидуална схема в зависимост от имунния статус на конкретния пациент. Основното им действие е свързано със стимулиране на Т лимфоцитите и увеличаване продукцията на провъзпалителни цитокини, като IL-1, IL-2, IFN-γ, стимулиране на В лимфоцитите и увеличено производство на IgG,  потенциране функциите на NK клетките, неутрофилите, моноцитите, както и основните функции на макрофагите – хемотаксис и фагоцитоза7,8.

 

Предклинични и клинични проучвания посочват, че приложението на средства, съдържащи inosine acedoben dimepranol води до намаление на броя на често повтарящите се инфекции на дихателните пътища с 81.2% годишно (т.е. 5.31 пъти по-рядко се развиват инфекции, спрямо хората, които не приемат тези имуномодулатори), честотата на влошаване на инфекциите се понижава с 60.3% (2.52 пъти), намалява броят на антибиотичните курсове и курсовете с други лекарства годишно с 93.5% (15.3 пъти), намалява продължителността на заболяванията с 88.2% (8.44 пъти), понижава се общият индекс на клиничните симптоми със 72.5% (3.64 пъти)9.

 

Друга група имуномодулатори са тези от бактериален произход. Показания за тяхното приложение са чести бактериални инфекции на дихателната система и инфекциозни обостряния на хроничните бронхити при деца и възрастни. Те съдържат лиофилизирани бактериални лизати от най-често срещаните бактериални причинители на дихателни инфекции, като Haemophilus influenzae (тип b), Streptococcus pneumoniae (тип 1, тип 2, тип 3 и тип 47), Klebsiella pneumoniae, subsp. pneumoniae (2 щама), Klebsiella pneumoniae, subsp. ozaenae, Staphylococcus aureus (6 щама), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (няколко щама), Neisseria (Branhaamella) catarrhalis (няколко щама) и други. Този тип препарати оказват имуномодулиращ ефект чрез стимулиране на Т-хелпърните клетки тип 1 (Th1) и В лимфоцитите за производство на антитела. Техният механизъм на действие е подобен на ваксина – подготвят имунната система предварително за среща с най-честите бактерии, които причиняват заболявания на горни и долни дихателни пътища, като могат да се използват както за профилактика, така и за терапия. Интересно е да отбележим, че имуномодулаторите от бактериален произход обикновено първо са регистрирани като хранителни добавки, а след преминаване на клинични проучвания – и като лекарствени средства. Също така е важно да се има предвид, че постигането на ефектите от приложение на тези имуномодулатори изисква време, за да се „напрегне“ имунната система10.

 

Голяма група имуномодулатори – хранителни добавки са тези, съдържащи в състава си природни продукти. Различни съставки като бета глюкани, коластра, ехинацея, женшен, арабиногалактан, инозитол, туя, черен бъз, алое вера, спирулина, хумусна киселина, слез, куркумин, прополис, ресвератрол, кверцетин, гъби шийтаке, чага, бъзак, хумусна киселина, андрографис, андрографолид и други имат имуномодулиращи свойства, доказани предимно чрез in vitro изследвания.

 

Имунопрофилактиката включва и други имуномодулатори, като ваксините. За предотвратяване на някои инфекции ваксинацията е най-ефективната имуномодулираща техника, особено при деца и възрастни с хронични заболявания и други състояния, които ги правят по-възприемчиви към инфекции. Най-добре проучена като безопасност и ефективност е ваксина срещу сезонен грип.

 

 

Актуални въпроси при приложение на имуномодулацията

 

Актуален проблем в момента е регулацията, свързана с регистрация на хранителни добавки с ефекти върху имунната система, която регулация е несравнимо по-лесна, отколкото одобрението и регистрация на лекарствата. Предимствата на лекарствените продукти са несъмнено свързани с преминаване на предклинични и клинични изпитвания. Нещо повече, чрез механизми на постоянен контрол и следенето му се доказва безопасността на дадения медикамент, от една страна, а от друга, се следят неговите ползи при употреба от реални пациенти, а не само в конкретните строги условия на клиничните изпитвания. От друга страна, хранителните добавки рядко са изпитвани клинично, макар да са натоварени с различни твърдения по отношение на имунната система – помага за „силна и здрава имунна система“, „подсилва имунитета“, „подкрепя имунитета“, „увеличава имунитета“ и т.н. Само малка част от компаниите, които разработват хранителни добавки, инвестират в тяхното клинично изпитване, което е все още голям проблем. Агенцията по храните и лекарствата в САЩ (FDA) вече е предприела съответните действия за прилагане на по-строги регулации при регистрация на хранителните добавки, за да се повиши безопасността им и да се гарантира тяхната ефективност11.

 

Освен употребата на хранителни добавки с ефекти върху имунната система, често се коментира и дали суплементацията с витамини като възможна имуномодулация. Ролята на витамините като имуномодулатори е добре проучена. Тъй като витамините са жизненоважни за основни функции на клетките в организма, те са ключови за работата на имунните клетки, но те не „подсилват“ имунитета. Ако съществуват липси на витамини и/или храненето е лошо, то добавките с витамини може да са от полза, включително за оптимална работа на имунната система12. Въпреки това, имунната система е сложна система, която зависи от много фактори и няма как само витамини или друг единичен аспект да създаде „перфектен имунитет“.

 

И един аспект, който също трябва да имаме предвид, за да прилагаме безопасно имуномодулация, това е какво решение да вземем при състояния, при които имунната система е дисфункционална. Да прилагаме ли имуномодулатори при алергии, при автоимунни заболявания, имуно-медиирани състояния, автовъзпалителни болести, имуно-обусловено безплодие, имунодефицити и т.н.?

 

За да отговорим на тези въпроси, основен фактор е какво е заболяването – дали е системно (напр. лупус), или засяга един орган (напр. тиреоидит на Хашимото); дали заболяването е активно в момента или в ремисия. Употребата на добавки (вкл. витамини) или имуностимулиращи медикаменти не води непременно до поява или влошаване на автоимунитета. Причината за автоимунните състояния е наличието на автореактивни имунни клетки, излезли извън контрол. Така че имуномодулиращите лекарства сами по себе си няма да предизвикат автоимунитет. Решението за прилагане на имуномодулатори, които повишават имунитета при системни автоимунни заболявания е в полето на ревматолога или съответния специалист, който проследява пациента.

 

 

Послания за клиничната практика

 

Приложението на имуномодулатори при децата с хронични белодробни болести се базира на механизмите на протичане на тези болести и желанието ни да модулираме имунитета, както и на необходимостта да се повиши устойчивостта на организма, така че да намалим броя и тежестта на инфекциите, които са основен тригер за обостряне на основното състояние.

 

Употребата на имуномодулатори е безопасна и ефективна при различни хронични белодробни състояния при децата, като е необходимо да използваме научните данни и проучвания до момента, както и да познаваме особеностите на детската имунна система.

 

Когато избираме каква имуномодулация да приложим при конкретния пациент, е необходимо да се съобразим с основната му болест, вида нарушение на имунитета и клиничните оплаквания. Нещо повече – добре да избираме имуномодулатори, за които има проведени клинични наблюдения и/или проучвания, за да сме уверени в тяхната клинична полза.

 

 

Литература:

 

  1. Naydenova K, Dimitrov V, Velikova T. Immunological and microRNA Features of Allergic Rhinitis in the Context of United Airway Disease. Sinusitis. 2021; 5(1):45 – 52.
  2. Neslihan Edeer Karaca, Tsvetelina Velikova, Ayşe Aygun, Ozge Yilmaz. Comprehensive ENT. Pediatric Airway Diseases – Contribution: Immunological Defense Mechanisms of the Respiratory System. Springer 2024 In press
  3. Jeong, J., & Lee, H. K. (2021). The Role of CD4+ T Cells and Microbiota in the Pathogenesis of Asthma. International journal of molecular sciences, 22(21), 11822. https://doi.org/10.3390/ijms222111822
  4. Velikova T, Lazova S, et al. Th17 cells in Bulgarian children with chronic obstructive lung diseases. Allergol Immunopathol (Madr). 2019 May-Jun;47(3):227 – 233.
  5. Ahanchian, H., Jones, C. M., Chen, Y. S., & Sly, P. D. (2012). Respiratory viral infections in children with asthma: do they matter and can we prevent them?. BMC pediatrics, 12, 147. https://doi.org/10.1186/1471-2431-12-147
  6. Tsvetelina Velikova, Ekaterina Ivanova-Todorova, „Immunoprophylaxis of Respiratory Infections in Childhood“ ARC Journal of Immunology and Vaccines. 2018; 3(1) : 12 – 15.
  7. Rumel Ahmed, S., Newman, A. S., O‘Daly, J., Duffy, S., Grafton, G., Brady, C. A., John Curnow, S., Barnes, N. M., & Gordon, J. (2017). Inosine Acedoben Dimepranol promotes an early and sustained increase in the natural killer cell component of circulating lymphocytes: A clinical trial supporting anti-viral indications. International immunopharmacology, 42, 108–114. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2016.11.023
  8. Sliva, J., Pantzartzi, C. N., & Votava, M. (2019). Inosine Pranobex: A Key Player in the Game Against a Wide Range of Viral Infections and Non-Infectious Diseases. Advances in therapy, 36(8), 1878–1905. https://doi.org/10.1007/s12325-019-00995-6
  9. Beran, J., Šalapová, E., Špajdel, M., & Isoprinosine Study (EWO ISO-2014/1) Team (2016). Inosine pranobex is safe and effective for the treatment of subjects with confirmed acute respiratory viral infections: analysis and subgroup analysis from a Phase 4, randomised, placebo-controlled, double-blind study. BMC infectious diseases, 16(1), 648. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1965-5
  10. Yin, J., Xu, B., Zeng, X., & Shen, K. (2018). Broncho-Vaxom in pediatric recurrent respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. International immunopharmacology, 54, 198 – 209. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2017.10.032
  11. Li, W., & Wertheimer, A. (2023). Narrative Review: The FDA‘s Perfunctory Approach of Dietary Supplement Regulations Giving Rise to Copious Reports of Adverse Events. Innovations in pharmacy, 14(1), 10.24926/iip.v14i1.4989. https://doi.org/10.24926/iip.v14i1.4989
  12. Mitra, S., Paul, S., Roy, S., Sutradhar, H., Bin Emran, T., Nainu, F., Khandaker, M. U., Almalki, M., Wilairatana, P., & Mubarak, M. S. (2022). Exploring the Immune-Boosting Functions of Vitamins and Minerals as Nutritional Food Bioactive Compounds: A Comprehensive Review. Molecules (Basel, Switzerland)27(2), 555. https://doi.org/10.3390/molecules27020555

 

Вашият коментар