Пулмоналната артериална хипертония (ПАХ) се характеризира с прогресиращо повишаване на белодробното съдово съпротивление (БСС), развитие на десностранна сърдечна недостатъчност и смърт1,2. Най-често е идиопатична (наричана също първична пулмонална хипертония) или е усложнение на други болести и състояния, като склеродермия, системен еритематоден лупус, хроничен рецидивиращ белодробен тромбоемболизъм и др.
Основно място в лечебния алгоритъм на ПАХ през последните години заемат антагонистите на ендотелиновите рецептори (АЕТР). Настоящият обзор разглежда биологията на ендотелиновата система, значението на ендотелина (ЕТ) и ендотелиновите рецептори (ЕТР) в патогенезата на ПАХ и представя съвременни клинични данни за медикаментите, регистрирани за лечение.
Ендотелинова система – структура и функция
Ендотелинът е пептид, съдържащ 21 аминокиселини. Открит е през 1988 г. Продуцира се предимно от съдовия ендотел, но също така и от гладкомускулните клетки в белодробните артерии и белодробните фибробласти. Синтезата на ЕТ се стимулира от фактори като хипоксия, растежни фактори, цитокини, съдов стрес, тромбин и ангиотензин II. Инхибиращ ефект имат азотният окис (NO) и простациклинът3, 4, 5.
Ендотелинат първоначално съществува под формата на прекурсор – про-ЕТ, съдържащ 39 аминокиселини, наричан голям ендотелин. Под въздействието на ензими, разположени в белия дроб, настъпва хидролиза и оформяне на зрял ендотелин. Белите дробове служат не само като синтезиращ орган, но също извличат ЕТ от циркулацията, като при едно преминаване през дробовете се изчистват 47% от наличния в плазмата ЕТ.
Познати са три изоформи на ЕТ, наречени ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3, които се кодират от три различни гена. Приема се, че от патофизиологична гледна точка ЕТ-1 е най-важната форма6.
Съществуват два различни рецептора за ендотелин (ЕТР) – ЕТАР и ЕТВР. Те се експресират едновременно върху всички клетки с едно изключение – върху ендотелните клетки се експресира само ЕТВР. Известно е, че ЕТАР има еднакъв афинитет към всички ЕТ изоформи, докато ЕТВР е по-чувствителен към въздействието на ЕТ-3. В периферните части на белия дроб съотношението ЕТАР към ЕТВР е 30/70. В човешките белодробни артерии ЕТАР преобладава в по-големите съдове, докато ЕТВР е предимно в дисталните белодробни артерии4.
Ендотелинът е мощен вазоконстриктор в белите дробове. Този ефект се медиира чрез двата описани рецептора. Има данни за комуникация между рецепторите, тъй като комбинираната блокада и на двата вида рецептори води до по-голямо инхибиране на вазоконстрикцията, отколкото блокирането на само един рецептор2, 6.
Ендотелинът е мек вазодилататор на белодробните съдове. Стимулирането на ендотелните ЕТВР води до освобождаване на вазодилататори, като NO и простациклин. Изглежда, че при нормални условия ендотелните ЕТВР не променят значимо съдовия тонус. В условията на пулмонална хипертония (ПХ) вазодилататорната роля на ЕТВР се проявява чрез селективното им стимулиране с ниски концентрации ЕТ-1 или чрез селективната им блокада. При по-високи концентрации на ЕТ настъпва мощна вазоконстрикция2.
Ендотелините участват в ремоделиране на белодробните съдове и интерстициума чрез стимулиране на пролиферация на гладкомускулните клетки, съдържащи се в белодробната артерия. Причинява също активиране, пролиферация и контракция на фибробласти и отлагане на екстрацелуларен матрикс3, 4.
Антагонисти на ендотелиновите рецептори
Разработени са много АЕТР, като те имат различен афинитет към двата вида рецептори. Разрешени за лечение са само три медикамента.
Bosentan е първият от тях, одобрен през 2001 г. Има еднакъв афинитет към двата вида рецептори. Sitaxsentan, одобрен през 2006 г., се смята за селективен блокер на ЕТАР. Ambrisentan е също селективен ЕТАР блокер2 (Фигура 1, 2 и 3).
Фигура 1. Структура на bosentan.
Фигура 2. Структура на sitaxsentan.
Фигура 3. Структура на ambrisentan.
Налице са доказателства за активирането на ендотелиновата система в патогенезата на ПХ. Експресията на ЕТ-1 в плазмата и белия дроб се повишава при ПХ, като корелира с тежестта на заболяването и степента на ремоделиране. Най-вероятно ЕТ-1 се активира вторично и не е водещ патогенетичен фактор. Белодробна тъкан и белодробни артерии от хора с ПХ проявяват повишена склонност към свързване на ЕТ-1. Капацитетът на тъкани (при експериментални модели) и на човешки бял дроб да изчистват ЕТ-1 от циркулацията е намален при различните типове ПАХ, което предполага намаление на активността на ЕТВР6.
Експериментални данни в предклиничен етап са показали, че АЕТР подобряват хемодинамиката, дяснокамерната хипертрофия и преживяемостта при ПХ. Освен това те предизвикват положително ремоделиране на белодробните артерии, намаляване на белодробната фиброза и подобряване на ендотелната функция на белодробните съдове2, 7 (Фиг. 4).
Фигура 4. Функция на ендотелин 1 (ET-1) при ПАХ.
Легенда: NO – азотен окис; PGI2 – простациклин; TXA2 – тромбоксан A2; + стимулиране; ? – непознат ефект; ЕТА – рецептор; ЕТВ – рецептор.
Клинични данни
Bosentan. Хемодинамични и интервенционални проучвания са показали, че bosentan действа като неселективен вазодилататор. Рандомизирано, плацебо контролирано проучване II фаза при 32 болни с ПАХ е показало значимо подобрение на хемодинамиката в групата с bosentan, като е отчетено намаление на белодробното съдово съпротивление (БСС) след 12-седмично лечение. В плацебо групата е установено повишение на БСС2, 8. Чрез 6-минутния тест с ходене в групата на bosentan е намерено повишение на изминатото разстояние със 76 м. В следващата трета фаза на проучването (BREATHE-1) групата на bosentan, сравнена с плацебо, е имала след 16-седмично лечение повишение на изминатото разстояние с 44 м. Освен това е установено значимо подобрение на задуха (по скалата на Borg), функционалния клас според Световната здравна организация (СЗО) и времето до настъпване на клинично влошаване. Това проучване установява и дозата от 125 mg два пъти дневно, която имащ по-малък хепатотоксичен ефект8, 9 (Фиг. 5, 6 и 7).
Фигура 5. Промяна на тоталното белодробно съпротивление (ТБС) спрямо базисното при болни (a) плацебо/epoprostenol (n = 10) и (b) bosentan/epoprostenol (n =1 9).
Легенда: + средни стойности за всяка група на седмица 16; пунктираната линия показва 30% намаление на ТБС.
Фигура 6. Bosentan подобрява физическия капацитет при болни с ПАХ. На 4-та седмица дозата е променена от 62.5 mg на 125 mg или 250 mg два пъти дневно. След 16-седмично лечение изминатото разстояние за 6-минути се повишава с 36 m в групата на bosentan (комбинирани дози от 125 mg или 250 mg два пъти дневно), докато в групата на плацебо има влошаване с 8 m.
Легенда: • bosentan (n = 144);
■ плацебо (n = 69); p = 0.0002.
Фигура 7. Спрямо плацебо bosentan значимо забавя настъпването на клинично влошаване.
Хепатотоксичността е наблюдавана в продължение на 30 месеца след разрешаване на медикамента в Европа при 4 994 пациента. Годишната честота при повишаване на аминотрансферазите е била 10.1%, а 3.2% от пациентите са прекратили лечението поради тази причина. Повишението на аминотрансферазите е било обратимо без данни за трайна чернодробна увреда. Проучването (BREATHE-1) е включвало само пациенти от III и IV функционални класове. Същевременно то е показало, че 89% от наблюдаваните пациенти са били живи след втората година от лечението. Друг ретроспективен анализ на 105 пациенти с идиопатична ПАХ, лекувани с bosentan, е показало двегодишна преживяемост от 87%2, 8, 9.
Рандомизирано, плацебо контролирано проучване при пациенти с ПАХ с II функционален клас по NYHA е проведено при 185 болни (EARLY). Предварителните данни показват значимо спадане на БСС спрямо плацебо-групата, незначимо повишение на изминатото разстояние и значимо понижение на броя на събитията, свързани с клинично влошаване. На практика това е първото проучване, което доказва необходимостта от ранно лечение при пациенти с II функционален клас, за да се постигне удължаване на периода до клиничното влошаване. Въз основа на тези данни се очаква bosentan да получи одобрение за лечение на пациенти с ПАХ във II функционален клас9,10,11.
Споменатите досега проучвания са включвали пациенти или с идиопатична ПАХ или ПАХ, асоциирана със склеродермия. Едно скорошно рандомизирано, плацебо контролирано проучване при пациенти с ПАХ в следствие на синдром на Eisenmenger (BREATHE-5) показва, че лечението с bosentan води до значимо подобрение на хемодинамиката и изминатото разстояние, подобно на тези при пациенти с идиопатична ПАХ. Подобна ефикасност и безопасност са показали и неконтролирани клинични проучвания при деца с ПАХ, болни с ПАХ, свързани с HIV-инфекция, и при пациенти с порто-пулмонална хипертония12, 13, 14.
Проучено е и прилагане на bosentan при комбинирано лечение на болни с ПАХ: комбинираното приложение на bosentan с интравенозен epoprostenol спрямо самостоятелен epoprostenol (BREATHE-2) (Фиг. 2); добавянето на инхалаторен iloprost към лечение с bosentan (STEP-1, COMBI). Резултатите показват безопасност на комбинацията, а данните за клиничната ефикасност са противоречиви14.
Bosentan може да бъде комбиниран също и със sildenafil, фосфодиестеразен 5 инхибитор, прилаган за лечение на ПАХ. Две неконтролирани проучвания са показали подобрение на физическия капацитет при пациенти с идиопатична ПАХ. Изследователите са се натъкнали обаче на фармакокинетично взаимодействие между двата медикамента, водещо до повишаване на плазмените концентрации на bosentan и намаляване на тези на sildenafil. Проучването COMPASS-1 (bosentan и sildenafil спрямо sildenafil при пациенти с ПАХ) е показало, че добавянето на bosentan не намалява ефикасността на sildenafil 1, 2, 13, 14, 15, 16.
Bosentan е прилаган също и при пациенти с ПАХ в резултат на хроничeн рецидивиращ тромбоемболизъм (проучване BENEFiT). Предварителните резултати показват значимо намаление на БСС в групата с bosentan. Не са провеждани рандомизирани контролирани проучвания за ефекта на bosentan върху ПАХ при болни с ХОББ или интерстициална фиброза2, 12, 15.
Sitaxsentan. Медикаментът е одобрен в Европа през 2006 г. за лечение на болни с III функционален клас. Проучването STRIDE-1 сравнява две дозировки от 100 mg спрямо 300 mg дневно при болни с идиопатична ПАХ и ПАХ в резултат на съединителнотъканна болест и вроден сърдечен порок. По-високата доза показва по-добро усвояване на кислорода. Болните и в двете рамена демонстрират значимо подобрение на изминатото разстояние, както и на хемодинамичните параметри, сърдечния индекс и БСС. Клинично влошаване настъпва при 5% от болните в групата с плацебо, 0% при тези на 100 mg и 2% при тези на 300 mg. При 10% от болните на доза от 300 mg са наблюдавани нарушение на чернодробната функция и при нито един от тези на доза от 100 mg. Проучването STRIDE-2 установява, че доза от 100 mg дневно има най-добро съотношение полза/риск и засега това е препоръчаната доза. Това проучване е имало и рамо от 60 пациенти, лекувани с bosentan 125 mg два пъти дневно, а също и отворено продължение. Резултатите след едногодишно лечение са показали значимо по-нисък процент болни, прекъснали терапията си заради чернодробна увреда в групата на sitaxsentan (1%) спрямо тези на bosentan. Не са установени различия между двете групи по отношение на изминатото разстояние при 6-минутния тест с ходене. Значимо повече са били клиничните влошавания през първата година при пациенти, лекувани с bosentan 17, 18.
Важно е да се знае, че sitaxsentan инхибира чернодробния ензим цитохром Р4502С5. Това налага намаляване на дозата с индиректни коагуланти до 80% с прямо началното ниво след включване на sitaxsentan. Описани са значими взаимодействия между sitaxsentan и sildenafil 2.
Ambrisentan. Медикаментът е одобрен в САЩ през 2007 г. за лечение на болни с ПАХ с II и III функционален клас. Очаква се да бъде одобрен в Европа през 2008 г. Проучването ARIES-1 (фаза III рандомизирано, двойно сляпо, плацебо контролирано проучване за ефикасността на ambrisentan при болни с ПАХ) включва 220 пациенти на две дози ambrisentan – 5 и 10 mg дневно. Предварителните резултати показват значимо повишение на изминатото разстояние (30.6 m в групата на 5 mg и 51.4 m в групата на 10 mg), функционалния клас и качеството на живот след 12-седмично лечение. Проучването ARIES-2 сравнява 2.5 mg и 5 mg дневно спрямо плацебо; предварителните резултати показват значимо подобрение на изминатото разстояние (32.3 m в групата с 2.5 mg и 59.4 m в групата на 5 mg), както и удължаване на времето на следващото клинично влошаване. Нито един от пациентите в двете проучвания не е имал повишаване на трансаминазите. Ambrisentan е прилаган и при болни, които са прекъснали лечението с bosentanили sitaxsentan поради чернодробна токсичност. След едногодишно лечение с ambrisentan всички пациенти продължават лечението. Данните от продължението на двете проучвания ARIES-Е показват, че след една година преживяемостта е 95%. Покачване на аминотрансферазите е наблюдавано при 2.1% (от 383 лекувани болни), като само един пациент е трябвало да спре лечението. Най-честите странични явления са били главоболие или периферен оток, преценени като леки или умерени, без да причиняват прекъсване на лечението. Няма фармакокинетично взаимодействие между ambrisentan и други медикаменти, използвани за лечение на ПАХ – индиректни антикоагуланти и sildenafil 19, 20.
Заключение
Въвеждането на АЕТР за лечение на ПАХ значимо е подобрило прогнозата на тези болни. Публикуваните насоки за лечението на ПАХ препоръчват приложението им при болни с III функционален клас1, 2. Няма единно становище до колко селективността на даден АЕТР има отношение към клиничната ефикасност. Доказването на предимствата на един или друг медикамент изисква провеждането на дълги клинични проучвания и следмаркетингово наблюдение на големи групи болни21, 22. По отношение на чернодробната токсичност, вероятно bosentan причинява по-често повишение на аминотрансферазите в сравнение със sitaxsentan и ambrisentan. Важно е да се отчитат и фармакокинетичните взаимодействия, особено на sitaxsentan с индиректните антикоагуланти и на bosentan със sildenafil. Доказването или отхвърлянето на тези взаимодействия изисква нови клинични данни2.
Литература
1. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25: 2243-2278
2.. Dupuis J, Hoeper MM. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 31: 407-415
3. Markewitz BA, Farrukh IS, Chen Y, Li Y, Michael JR. Regulation of endothelin-1 synthesis in human pulmonary arterial smooth muscle cells. Effects of transforming growth factor-β and hypoxia. Cardiovasc Res 2001; 49: 200-206
4. Shi-Wen X, Chen Y, Denton CP, et al. Endothelin-1 promotes myofibroblast induction through the ETA receptor via a rac/phosphoinositide 3-kinase/Akt-dependent pathway and is essential for the enhanced contractile phenotype of fibrotic fibroblasts. Mol Biol Cell 2004; 15: 2707-2719
5. Davenport AP. International Union of Pharmacology. XXIX. Update on endothelin receptor nomenclature. Pharmacol Rev 2002; 54: 219-226
6. Michel RP, Langleben D, Dupuis J. The endothelin system in pulmonary hypertension. Can J Physiol Pharmacol 2003; 81: 542-554
7. Williamson DJ, Wallman LL, Jones R, et al. Hemodynamic effects of bosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102: 411-418
8. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896-903
9. Humbert M Dual endothelin receptor antagonism: setting standards in PAH. European respiratory review, 2007;16: 13-18
10. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004; 24: 353-359
11. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25: 244-249
12. Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB, et al. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Thorax 2005; 60: 1025-1030
13. Hoeper MM, Halank M, Marx C, et al. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25: 502-508
14. Hoeper MM, Dinh-Xuan AT. Combination therapy for pulmonary arterial hypertension: still more questions than answers. Eur Respir J 2004; 24: 339-340
15. Hoeper MM, Kramm T, Wilkens H, et al. Bosentan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2005; 128: 2363-2367
16. Hoeper MM, Faulenbach C, Golpon H, Winkler J, Welte T, Niedermeyer J. Combination therapy with bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2004; 24: 1007-1010
17. Barst RJ, Rich S, Widlitz A, Horn EM, McLaughlin V, McFarlin J. Clinical efficacy of sitaxsentan, an endothelin-A receptor antagonist, in patients with pulmonary arterial hypertension: open-label pilot study. Chest 2002; 121: 1860-1868
18. Barst RJ, Langleben D, Frost A, et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 441-447
19. Olschewski H, Galle N, Kramer M, Rubin LJ. the ARIES-2 study group. Ambrisentan improves exercise capacity and time to clinical worsening in patients with pulmonary arterial hypertension: results of the ARIES-2 study. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: A728
20. Oudiz RJ, Badesch AB, Rubin LJ. The ARIES Study Group. ARIES-E: Long-term safety and efficacy of Ambrisentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: A300
21. Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS, et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: Suppl. 1: 35S-62S
22. Liu C, Chen J. Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD004434
