Легионерска болест, усложнена с развитие на остър респираторен дистрес синдром и пневмоторакс

Станислав Коцев¹, Искра Томова², Димитър Иванов³, Милена Карамишева¹, Иван Иванов¹, Георги Стоилов⁴, Мария Пишмишева-Пелева¹

 

РЕЗЮМЕ: Легионерската болест е остра инфекциозна болест, протичаща с токси-инфекциозен синдром и тежка пневмония, която често води до дихателна недостатъчност и остър респираторен дистрес синдром. Причинява се от бактерии от род Legionella, най-често Legionella pneumophila, серогрупа 1.

Поставянето на етиологична диагноза е трудно само по клинични и параклинични признаци. Златен стандарт за диагностицирането на Легионерска болест е изолирането на легионели от биологичен материал, но по-често диагноза се поставя след доказване на легионелен антиген в урина (Legionella pneumophila от серогрупа 1) чрез директна имунофлуоресценция и различни серологични методи като ELISA и IFA. Лечението се провежда с антимикробни препарати – макролиди, тетрациклини, респираторни флуорохинолони.

Представяме клиничен случай на 53 год. мъж с Легионерска болест. Заболяването протече с тежка пневмония, остра дихателна недостатъчност и остър респираторен дистрес синдром. При параклиничните изследвания не се установяват описваните като характерни за Легионерската болест отклонения – левкоцитоза и хипонатриемия. Лечението е проведено в Инфекциозно отделение и Отделение по анестезиология, реанимация и интензивно лечение на МБАЛ „Пазарджик”АД. Месец след изписването пациентът е хоспитализиран отново по повод на диспнея и астеноадинамия.

При КТ изследване е установен тотален пневмоторакс вляво. След извършена торакоцентеза белият дроб е разгънат и болният се възстанови.

Ключови думи: Легионерска болест, пневмония, дихателна недостатъчност, ARDS, пневмоторакс

 

¹Инфекциозно отделение – МБАЛ „Пазарджик” АД

²НР Лаборатория по особено опасни инфекции, НЦЗПБ, гр. София

³Отделение по анестезиология, реанимация и интензивно лечение – МБАЛ „Пазарджик” АД

⁴Хирургично отделение – МБАЛ „Пазарджик” АД Кореспонденция: Станислав Василев Коцев, лекар-специализант по инфекциозни болести, Инфекциозно отделение, МБАЛ „Пазарджик” АД, гр. Пазарджик 4400, ул. „Болнична“ № 15, kotsevstanislav@gmail.com, kotsev.st@abv.bg

 

LEGIONNAIRES’ DISEASE COMPLICATED WITH PROGRESSION OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME AND PNEUMOTHORAX

 

CASE REPORT

 

Stanislav Kotsev¹, Iskra Tomova² , Dimitar Ivanov³ , Milena Karamisheva¹ , Ivan Ivanov¹ , Georgi Stoilov⁴ , Maria Pishmisheva- Peleva¹

1Infectious Diseases Department, General Hospital Pazardzhik

2NRL for Special Bacterial Pathogens, NCIPD, Sofia

3Anaesthesiology, Reanimation and Intensive Treatment Department,

General Hospital Pazardzhik

4Surgery Department, General Hospital Pazardzhik

 

ABSTRACT: Legionnaires’ disease is an acute infectious disease that occurs with toxiinfectious syndrome and severe pneumonia often leading to respiratory failure and acute respiratory distress syndrome. It is caused by a bacteriа of genus Legionella, most commonly Legionella pneumophila, serogroup 1.

Etiological diagnosis based on clinical signs and laboratory tests only is difficult to be established. The isolation of the Legionella bacteria from a biological material is the gold standard for diagnosis of Legionnaires’ disease, although the diagnosis is usually based on a positive Legionella antigen urinary test (antigen of Legionella pneumophila Serogroup 1), direct immunofluorescence or other serological tests such as IFA and ELISA. The treatment involves antimicrobial agents such as macrolides, tetracyclines and respiratory fluoroquinolones.

We present a medical case report of a 53-year old man, diagnosed with Legionnaires’ disease. The patient presented with severe pneumonia, respiratory failure and acute respiratory distress syndrome. Leucocytosis and hyponatremia were not registered during the treatment, despite being characteristic laboratory abnormalities of Legionnaires’ disease. The patient underwent treatment at The Infectious Diseases Department and Anaesthesiology, Reanimation and Intensive Treatment Department of General Hospital Pazardzhik. A month after recovery, the patient was hospitalized again with dyspnea and asthenia-adynamia. CT scan of the thorax showed total left pneumothorax. A thoracocentesis was performed which led to successful expansion of the left lung and full recovery of the patient.

Key words: Legionnaires’ disease, pneumonia, respiratory failure, ARDS, pneumothorax

 

¹Infectious Diseases Department, General Hospital Pazardzhik

²NRL for Special Bacterial Pathogens, NCIPD, Sofia

³Anaesthesiology, Reanimation and Intensive Treatment Department, General Hospital Pazardzhik

⁴Surgery Department, General Hospital Pazardzhik

 

„Човек вижда това, което знае.“

Johann Wolfgang von Goethe

 

Легионерска болест (ЛБ) и Понтиак треска са двете клинични форми на инфекциозна болест с етиологичен причинител бактерии от семейство Legionellaceae^1,2.

Понтиак треската е остро самоограничаващо се заболяване с доброкачествен ход, което протича с грипоподобни прояви без пневмония.

Легионерската болест се характеризира с развитие на пневмония и дихателна недостатъчност (ДН), наблюдават се и извънбелодробни прояви, а изходът не винаги е благоприятен^{1, 2}.

Легионелите са патогени с важно значение за възникване на придобити в обществото пневмонии и на нозокомиални инфекции, особено при имунокомпрометирани пациенти^1,3.

ЛБ е описана през 1976 г. във Филаделфия по време на конгрес на Американския легион. Заболяват 221 делегати и 34 умират. Източникът на инфекцията са климатичните инсталации. Новата болест е наречена

Легионерска болест, а една година по-късно е открит и причинителят, впоследствие наречен Legionellа^1,4,5.

Легионелите са отрицателни по Грам (Gram /-/), неспорообразуващи полиморфни аеробни бактерии. Отделят ендо- и екзотоксин. Размножават се в алвеоларните макрофаги и моноцити и потискат фаголизозомната фузия, което определя тяхната патогенност. В над 90% от случаите етиологичен агент е Legionellа pneumophilа, серогрупа 1 (Sg1) 6,7. Легионелите са широко разпространени водни сапрофити. Естествените водоизточници (най-често сладководни басейни) рядко са източник на инфекция. По-голямо значение имат изкуствените водни съоръжения, които създават добри условия за преживяване и трансмисия на легионелите¹.

Бактериите са устойчиви във външната среда. Те могат да преживяват в някои протозои (свободно живеещи амеби). Запазват се живи във влажна среда при температура до 60° С, дори при наличие на хлор^1-4.

Легионелите са сред първите 4 причинители на придобита в обществото пневмония (community-acquired pneumonia, CAP). Причиняват 2-15% от тези пневмонии¹.

Заразяване на човек става най-често при вдишване на воден аерозол, съдържащ легионели, но болест може да възникне и при използване на заразена вода за респира торни манипулации. Най-голямо значение имат охладителни системи, душове, овлажнители, вани, тангентори, машини за лед, джакузи и др. Възможно е и заразяване на новороденото по време на раждане във водна среда^1-4.

Доскоро се считаше, че болестта се среща сред лица от крайните възрасти, такива на имуносупресивни медикаменти, с хронични белодробни болести, захарен диабет, хронична бъбречна недостатъчност и пушачи^1,3. Описаните взривове сред млади и здрави военнослужex`щи може би ще доведе до преоценка на това становище⁸.

И ЛБ, и Понтиак треската са повсеместно разпространени. Болестта протича най-често спорадично. В Европа най-много случаи са съобщени през 2002 г. (10.1/1 милион население) и 2004 г. (8.24/1 милион), но се счита, че реалният брой заболели е два пъти по-висок. Описани са и няколко по-големи взрива: през 1999 г. в Холандия – 200 заболели и 32 починали, 2002 г. в Англия – 172 заболели и 7 починали, 2001 г. в Испания – над 800 суспектни за болестта лица, а 696 са оценени като болни. Съобщава се и за вътреболнични инфекции сред имунокомпрометирани болни. За възникването им е допринесло наличието на легионели в кранове и по повърхности, както и в оборудването за дихателна терапия^3-5,9.

Мъжете боледуват три пъти по-често от жените, а най-засегнатата възраст е над 50 г. Болестта се среща най-често от късна пролет до есента.^1,3

Входна врата на инфекцията са най-често лигавиците на дихателните пътища (ДП). Легионелите достигат долните ДП чрез аспириране, инхалиране или инстилиране на контаминирана вода. Те навлизат в алвеоларните макрофаги, размножават се в тях и ги разрушават. За елиминиране на инфекцията решаваща роля играе клетъчният имунитет. Хуморалният имунитет има второстепенно значение^1,3,6,7.

Пневмонията е основна проява на ЛБ. Бързо се развива ДН, хипоксемия и ацидоза. Може да се развие и остър респираторен дистрес синдром (ОРДС). Ранен симптом е диспнеята. Нерядко се наблюдават симптоми и от други органи и системи: сърдечно-съдова система с относителна брадикардия и хипотония; храносмилателна система – 25-50% от болните имат болки в корема, диария, хепатомегалия; нервна система – развитие на депресия, нарушена концентрация, емоционална лабилност, а при тежките форми – енцефалопатия, рядко гърчове и парализа на черепномозъчни нерви. При имуносупресирани болни е възможно да настъпи дисеминация с полиорганни прояви и развитие на абсцеси, синуит, перикардит, панкреатит и др.

В кръвта на болните се установяват левкоцитоза с неутрофилилия и олевяване и ускорена СУЕ. Хипонатриемия се среща по-често, отколкото при други пневмонии. Нивата на феритина и на креатинфосфокиназата (КФК) са повишени, а на фосфатите – понижено. С-реактивният протеин (CRP) e силно повишен^1,3,4.

Етиологична диагноза е трудна само по клинични белези. Изолирането на легионели е златен стандарт в диагностиката на ЛБ. Те са много взискателни и трудни за култивиране, относително бавнорастящи (3-10 дни). Изискват специални хранителни среди и култивиране при 37° С, в атмосфера с 3% CO2 и влажност 80%¹⁰.

Изследват се храчка, трахеален аспират, плеврален пунктат, материал от бронхо–алвеоларен лаваж (извършен с дестилирана вода, защото NaCl убива легионелите), биопсичен материал от бял дроб^3,4,6.

Доказването на легионелен антиген в урината е бърз, нескъп и лесен за изпълнение тест. Доказва само L. pneumophila, Sg1 – антиген. Антигенурията се появява от 3-ти ден след началото на симптоматиката, а времето за получаване на резултата – от 15 минути до 2 часа. Това е най-бързото възможно (дори до леглото на болния) диагностично изследване. Ограниченията на те ста са малко – анурични болни, инфекция с други легионелни бактерии или редки субтипове. Проследяването на антигенурия не може да се използва за контрол на ефикасността на терапията, тъй като може да се отделя дълго (месеци) след клинично оздравяване10. Директната имунофлуоресценция е бърз и полезен метод за идентификация и серотипизиране на легионели.

Тестове за установяване на антитела (ELISA, IFA) са широко застъпени в клиничната практика. Затруднение за поставяне на диагноза чрез серологично изследване е необходимостта от повторна проба, взета поне 14 дни след първата. Резултатът има ретроспективна стойност. Антитялообразуването може да се забави поради имуносупресия или антибиотична терапия. От друга страна, е възможно да се получи и фалшиво положителен серологичен резултат поради кръстосани реакции с други бактерии или поради кумулация на антилегионелни антитела при честа среща с причинителя¹⁰.

Останалите възможни микробиологични изследвания като директна имунофлуоресценция, доказване на легионелна нуклеинова киселина в подходящ материал или наличие на единичен висок титър на антитела са критерии за вероятна диагноза и изискват потвърждение с посочените по-горе методи^10,11. Оптимални материали, които трябва да се изпращат за диагностика на ЛБ, се приема комбинацията урина и материал от ДП¹⁰.

Критерии за поставяне на диагнозата ЛБ са пациенти с пневмония и поне един от следните три критерия^10-12:

・ Изолиране на Legionella spp.

・ Доказване на антиген на L. pneumophila Sg1 в урина.

・ Доказване на специфичен антитяло-отговор към L. pneumophila Sg1 в двойна серумна проба.

Диагнозата може да се докаже, само ако клиницистите мислят за нея!

Лечението на ЛБ е комплексно: етиологично, патогенетично, а при тежките форми с развитие на дихателна недостатъчност – апаратна вентилация.

Повечето легионели произвеждат беталактамази. Invitro тестове за чувствителност и проучвания при животни потвърждават активността на макролиди и респираторни флуорохинолони (Levofloxacin и Moxifloxacin),Doxycycline, Rifampin и Co-Trimoxazole (Trimetoprim/Sulfamethoxasole) ^6,13. Флуорохинолоните и Azithromycin са средства на избор за лечение на ЛБ⁶.

В помощ на практиката представяме наблюдаван от нас случай на Легионерска болест.

ЦЕЛ: Цел на настоящето съобщението е да се представят особеностите в протичането на ЛБ при пациент, лекуван в Инфекциозно отделение – МБАЛ – Пазарджик.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ: Използвани са методите на епидемиологично проучване, клинично наблюдение, хематологични и серологични изследвания, молекулярно-биологични (PCR), инструментални и образни диагностични методи.

 

Клиничен случай

Анамнеза: Е. А. С. И.З. № 15713/ 2018. Мъж на възраст 53 години, заболял с изразен токси-инфекциозен синдром – втрисане и повишена до 39°С температура, отпадналост, болки по мускули и стави. Появила се влажна кашлица с отделяне на кърваво-ръждиви храчки. Лекуван амбулаторно с имуномодулатор, антивирусен препарат и антибиотик, но състоянието прогресивно се влошавало и пациентът е хоспитализиран в Инфекциозно отделение.

Минали заболявания: През 2018 г. преболедувал пневмония през месеците януари и май. Епидемиологична анамнеза и рискови фактори: До месец януари 2018 г. поддържа климатичните инсталации на кораб. От месец юни до средата на м. септември 2018 г. е пребивавал в с. Равда, област Бургас.

Болният постъпва на 07.10.2018 г. в увредено общо състояние – интоксикиран, изпотен, напрегнат и уплашен.

Нормостеничен хабитус. Гръден кош с конфигурация по тип pectus excavatus. Бели дробове – двустранно везикуларно дишане с дребни влажни, звънливи и групирани хрипове в лява основа. Не се установяват тахипнея и диспнея. Сърдечно-съдова система – ритмична сърдечна дейност с фреквенция 90 удара в минута при афебрилно състояние, глухи тонове, без патологични шумове, RR 120/80 mmHg. Корем – респираторно подвижен, мек, неболезнен при палпация, без органомегалия. Succusio renalis отрицателно двустранно. Опорно двигателен апарат – без промени. Не се установява патологична неврологична симптоматика. Липсват обриви. Рентгенография на бели дробове при постъпването: данни за левостранна пневмония (фиг. 1).

Започната е антимикробна терапия с Cefoperazone и Levofloxacin в адекватни дози, патогенетично лечение с интравенозни влизания, секретолитици, Methylprednisolone 80 mg/24h. Приложени са симптоматични средства и кислородотерапия.

Лабораторни изследвания: Установява се ускорена СУЕ, нормоцитоза, но с повишен брой сегментоядрени клетки, повишени стойности на фибриногена и CRP (табл.1.).

Биохимичните показатели (азотни деривати, цитолитични ензими, белтък и албумини, йонограма) са в референтни стойности.

В следващите 48 часа състоянието на пациента прогресивно се влошава: температурата се задържа висока (до 39°С), появяват се задух при физически усилия (вкл. И при разговор) и тахипнея с честота до 33/мин. Болният отделя кървави храчки, обилно се изпотява и е с танатофобия.

Белодробната физикална находка се променя – двустранно от върха до основите се аускултират разнокалибрени влажни хрипове. Регистрира се тахикардия – до 110 удара/мин.

От изследване на киселинно-алкално състояние (КАС) – данни за хипоксемия, ниска кислородна сатурация и дихателна алкалоза (табл. 2).

Извършена е компютърна томография (KT) на гръден кош и органи, при която се описват обширни зони на консолидация на паренхима и значително прогресиране на находката (фиг. 2).

Болният е преведен в отделение по анестезиология, реанимация и интензивно лечение (ОАРИЛ) с прояви на ДН и е включен на неинвазивна белодробна вентилация.

Назначени допълнителни изследвания (табл.3).

В следващите дни състоянието остава тежко, със задълбочаване на ДН и персистиране на фебрилитета. Физикалната находка е богата – двустранно отслабено до липсващо дишане в основите, разнокалибрени влажни хрипове двустранно. При извършената контролна рентгенография са описани двустранни масивни пневмонични засенчвания както при ОРДС (фиг. 3) .

В този период са установени данни за лекостепенна анемия, левкопения с повишен брой сегментоядрени левкоцити, тромбоцитоза, ускорена СУЕ, повишена стойност на CRP, хипопротеинемия и хипоалбуминемия. Стойности на феритин, на натрий, на КФК са в референтни граници.

След установяване на уринен антиген на Legionella pneumophila и поставянето на етиологична диагноза, терапията е преоценена – продължи лечението с респираторен флуорохинолон (Levofloxacin) и се включи макролид – Azythromycin в максимални дози (1g/24h). В следващите дни състоянието бавно започна да се подобрява – нормализира се температурата, субективните оплаквания постепенно намаляват. Физикалната белодробна находка се редуцира. Етиологичното антибиотично лечение продължи 14 дни и при контролното рентгеново изследване на гръдния кош се установи значително обратно развитие на инфилтратите, хомогенно засенчване с резки очертания (фаза на резорбция) вдясно горно белодробно поле, в ляво горно белодробно поле – наличие на меко засенчване с нерезки очертания (фиг. 4).

Болният е изписан в подобрено състояние, с редуцирана белодробна находка, хемодинамично стабилен и с подобрени параклинични показатели. Около месец след дехоспитализацията пациентът отново е със задух, отпадналост, кашлица с експекторация (хемоптое).

Аускултаторно се регистрира отслабено везикуларно дишане вляво и тахикардия при афебрилно състояние. При КТ изследване се установи тотален пневмоторакс вляво със сраствания, уплътнени двустранно аксиларни и диафрагмални плеври, леко изместен медиастинум надясно. Инфилтративните промени в сравнение с предишните графии са с намалена площ и консолидирани. След торакоцентеза – левият бял дроб е разгънат.

Възстановителният период премина гладко.

Към момента пациентът е в задоволително състояние, провежда дихателна гимнастика и е под наблюдение от пулмолог.

 

Обсъждане

Представен е клиничен случай на Легионерска болест с развитие на ДН и ОРДС и усложнена с пневмоторакс. Диагнозата е потвърдена чрез метода ELISA за от криване на Legionella pneumophila Sg1 антиген в термично инактивирана урина, като резултатът е положителен при трикратно изследване (2 проби са изпратени в рамките на 30 дни, а третата- 55 дни след първата). При ELISA за серумен антитяло индекс към Legionella pneumophila Sg 1-6, първата проба, взета в разгара на болестта, е отрицателна, но втората и третата проба са положителни. Трите проби са взети последователно през 15 дни.

След развитието на пневмоторакс е изследван и плеврален пунктат с PCR и култивиране на материала за 10 дни на среда за легионелни бактерии при съответните условия. Резултатите са отрицателни.

Въпреки че не се откриват легионелни бактерии или легионелна нуклеинова киселина при културелно изследване и PCR на плевралния пунктат, при пациента се установява антигенурия на 55. ден след първото изследване на урина.

Впечатление прави, че в хода на лечението не се регистрира брадикардия, не се установява хипонатриемия, нито високи стойности на феритина и КФК, които според данните в литературата се посочват като

характерни за ЛБ. При болния не бе наблюдавана и левкоцитоза, а нормоцитоза и левкопения в периода на разгърнат ОРДС.

 

Заключение

ЛБ е подценявана болест в България. Българските случаи на ЛБ се движат в диапазона 0-10/ годишно (даннина НРЛ ООБИ). Честотата му най-вероятно е по-голяма от съобщаваната¹¹. По данни на Националния център по заразни и паразитни болести през 2013 г. има 1 потвърден случай, през 2014 г. – също 1 случай, завършил летално, а през 2015 г. – 2 случая – единият е свързан с пребиваване на болния на о. Корфу, а другият е местен, с неустановен източник на заразяване^14,15. През същата година са регистрирани и 4 случая при чуждестранни туристи, пребивавали в България. Регистриран е и взрив с 9 заболели чужденци след пребиваване в курортен комплекс на българското Черноморие¹⁶ . През 2016 г. няма регистрира ни случаи, а през 2017 г. – 2 случая^17,18.

Препоръчваме изследване за ЛБ да се извършва при пациенти с пневмония и бързо развитие на ДН, при болни с пневмонии в летните месеци, пациенти с респираторни болести и наличие на рискови фактори и дейности, както и при имуносупресирани болни с респираторни прояви. Изследването на легионелен антиген в урината е достъпен, бърз и евтин метод, който би подпомогнал етиологичната диагноза, а с това и правилното и навременно лечение на тази инфекция.

 

Литература:

1. Burke A Cunha, Legionnaires ’ Disease. Updated: Aug 24, 2018, MedScape, https://emedicine.medscape.com/article/220163-overview

2. Winn WC Jr. Legionella. Baron’s Medical Microbiology (Baron S et al, eds.) (4th ed. ed.), 1996. University of Texas Medical Branch. ISBN 0-9631172-1-1.

3. World Health Organization 2007. Legionella and the prevention of legionellosis. Geneva, Switzerland: WHO. ISBN 92 4 156297

4. https://www.who.int/water_sanitation_health/emerging/legionella.pdf

5. Павлов П. Легионерска болест, InSpiro, 1 (5), 03-2009, стр. 12-15

6. Fields BS, Benson RF, Besser RE. Legionella and Legionnaires‘ Disease: 25 Years of Investigation. Clinical Microbiology Reviews 2002; 15 (3): 506–526

7. Ryan KJ, Ray CG (editors) (2004). Sherris Medical Microbiology (4th ed. ed.). McGraw Hill. ISBN 0838585299

8. Swanson M, Heuner K (2008). Legionella: Molecular Microbiology. Caister Academic Pr. ISBN 1-904455-26-3.

9. Ambrose J, Hampton L.M., Fleming-Dutra K.e. et al. Large outbreak of Legionnaires’ disease and Pontiac fever at a military base. Epidemiol. Infect. (2014), 142, 2336–2346. Cambridge University Press 2014

10. Spalekova M. Epidemiology of Legionellosis in Europe. Bratisl Lek Listy 2006; 107-221

11. Томова И, Чавдарова Г, Ненова Р, Виденова Р. Бърза и точна диагностика на Легионерска болест: серум vs. урина. MEDICAL magazine 2016, 35/11, 50-52

12. Томова И, Ненова Р. Български случаи на Легионерска болест при пътуванe. MEDICAL magazine 2019, 61/01, 32-36

13. European Centre for Diseases Prevention and control. Legionnaires’disease In: EDCC Annual epidemiological Report for 2016. Stockcholm ECDC 2018

14. Костов, К. Хинолоните – съвременните рицари на антибактериалната терапия, InSpiro, 2 (22), 06-2013: стр.6-11

15. Остри заразни болести в България през 2013 г. (Основни епидемиологични показатели) Кожухарова М., Курчатова А., Пармакова К. и съавт. https://www.ncipd.org/index.php?option=com_docman&view=download&alias=39-ostri-zarazni-bolesti-v-balgariya-prez-2013-g&category_slug=epidemiologiya-i-nadzor&Itemid=1127&lang=bg

16. Остри заразни болести в българия през 2014 г. (Основни епидемиологични показатели) Кожухарова М., Курчатова А., Маринова Л. и съавт. https://www.ncipd.org/index.php?option=com_docman&view=download&alias=36-ostri-zarazni-bolesti-v-balgariya-prez-2014-g&category_slug=epidemiologiya-i-nadzor&Itemid=1127&lang=bg

17. Остри заразни болести в България през 2015 г. (Основни епидемиологични показатели) Маринова Л., Курчатова А., Владимирова Н. и съавт. https://ncipd.org/index.php?option=com_docman&view=document&slug=analiz-cd-balgariya-2015&layout=default&alias=79-analiz-cdbalgariya-2015&category_slug=2015-1&Itemid=1127&lang=bg

18. Остри заразни болести в България през 2016 г. (Основни епидемиологични показатели) Курчатова А., Владимирова Н.,Минкова А. и съавт. https://ncipd.org/index.php?option=com_docman&view=download&alias=121-analiz-cd-balgariya-2016&category_slug=2016&Itemid=1127&lang=bg

19. Остри заразни болести в България през 2017 г. (Основни епидемиологични показатели) Курчатова А., Владимирова Н., Минкова А. и съавт. https://ncipd.org/index.php?ption=com_docman&view=download&alias=128 -analysis-2017&category_slug=analysis-2017&Itemid=1127&lang=bg