La cosa nostra progressiva – наброски за фамилната белодробна фиброза

Брой № 4 (72) / септември 2023, Идиопатична белодробна фиброза и прогресивна белодробна фиброза

Използвани съкращения:

ИББ – интерстициална белодробна болест

ИБФ – идиопатична белодробна фиброза

НСИП – неспецифична интерстициална пневмония 

ОИП – обикновена интерстициална пневмония

ССГ – сърфактант-свързани гени

ТСГ – теломер-свързани гени

ФБФ – фамилна белодробна фиброза

ФВК – форсиран витален капацитет

DLco – дифузионен капацитет за СО

ERS – European Respiratory Society

 

 

 

Фамилия е група от хора, свързани с кръвна, т.е. чрез раждане, или некръвна, т.е. чрез брак или други взаимоотношения, връзка. Фамилията е в основата на обществения живот. Тя предлага предвидимост, структура и безопасност. При болестите, за съжаление, не винаги е точно така. Да, те са част от нечия фамилия и заедно с нейните наследници се предават през поколенията, но от друга страна – те не са нито предвидими, нито ясно дефинирани, а много често са прогресиращи и фатални.

 

През настоящата 2023 година European Respiratory Society (ERS) създаде интернационална, мултидисциплинарна работна група и вследствие на нейната работа публикува становище за т.нар. „фамилна белодробна фиброза“ (ФБФ)1. В настоящия текст разглеждаме най-важните акценти от този документ.

 

 

Прощавай на враговете си, но никога не забравяй имената им

 

ФБФ е фиброзна интерстициална белодробна болест (ИББ) при човек, който има роднинска връзка с друг, който също има фиброзна ИББ. Според работната група на ERS тя е фиброзираща ИББ при наличие на поне двама кръвни роднини от първа и втора линия с подобен проблем. Поради наличието на несимптоматично носителство на генетични варианти на ФБФ, т.е. наличие на предполагаема фамилна фиброза без известни болни от такава болест във фамилията, се използва и терминът „генетична“ белодробна фиброза, т.е. такава, при която болният има и генетични промени, за които е известно, че повишават риска от фиброзираща ИББ1.

Спектърът на изява на ФБФ варира в широки граници, като измененията в белите дробове могат да бъдат по модела на неспецифична интерстициална пневмония (НСИП), хиперсензитивен пневмонит и ИББ, свързана с ревматоиден артрит, но не непременно с типичните за тях морфологични промени, дори по-често са неопределени и имат смесен характер. Много по-чест в тези случаи е потенциално прогресиращият ход на фиброзния процес1-3.

 

 

Обичам да слушам лъжи, когато знам истината

 

Мутациите, които се предполага, че най-често водят до ФБФ, засягат т.нар. „теломер-свързани гени“ (ТСГ) и т.нар. „сърфактант-свързани гени“ (ССГ), които осигуряват хомеостазата на теломерите и сърфактанта. Най-често регистрираните ТСГ са TERT (15 – 22%), TERT (2 – 5%), RTEL1 (5 – 10%), PARN (1 – 5%). Най-честите ССГ са SFTPA1, SFTPA2, SFTPAC, които се срещат в под 5% от случаите и често се наблюдават при карцинома на белите дробове1,4,5. Подчертаната фамилност в предаването на тези генни мутации и връзката им с ФБФ показва, че ИББ при тези пациенти е моногенна болест, т.е. такава, която се развива следствие на мутация в един ген. В тази връзка някои препоръки насърчават генетично секвениране при пациенти с фиброзна ИББ, която се предава по родствена линия. Изследванията за т.нар. ФБФ-генен панел включват цялостно екзомно секвениране, цялостно геномно секвениране и нова генерация секвениращ панел. Те се правят на проби от периферна кръв1,6.

 

Насоки за това кои пациенти трябва да бъдат изследвани генетично дава работната група на ERS в своето становище1:

  • Всеки пациент с 1 или повече роднини от първа или втора линия с фиброзираща ИББ.
  • Носители на патогенни или вероятно патогенни варианти на гени, за които се предполага, че водят до ФБФ.
  • Пациенти с предполагаем синдром на скъсените теломери (белодробна фиброза, чернодробни промени, хематологични промени, ранно посивяване на косата преди 30-годишна възраст и/или dyskeratosis congenita).

 

 

Дръж болните с ИББ близо, тези с ФБФ още по-близо

 

Клиничнната изява на ФБФ по отношение на симптоми, рентгенови и хистологични промени в белите дробове не се различава от стандартните случаи на фиброзираща ИББ, макар че генетичния фон ù придава обикновено по-агресивен ход и по-ранна изява. Смята се, че всеки случай на фиброзираща ИББ при пациенти под 30-годишна възраст е суспектен за наличие на ТСГ и ССГ мутация. ТСГ мутациите са свързани и с много други проблеми, които могат да разграничат един спорадичен случай на белодробна фиброза от  такъв с ФБФ, например4-13:

  • анемия – 17 – 27%;
  • макроцитоза – 24 – 41%;
  • тромбоцитопения – 8 – 54%;
  • повишени чернодробни ензими – 5 – 27%;
  • криптогенна цироза;
  • вродена дискератоза;
  • ранно посивяване на косата – 15 – 40%;
  • първичен имунен дефицит;
  • болести на ретината;
  • неврологични болести.

 

Пациентите с ФБФ изявяват типичните за фиброзираща ИББ симптоми: задух, кашлица, крепитации при аускултация и т.нар. „барабанни пръсти“. Промените на компютърната томография са по модела „обикновена интерстициална пневмония“ (ОИП) в повече от половината от случаите. Необичайни за фиброзираща ИББ образни промени при ФБФ се наблюдават в до 20% от пациентите и включват: засягане на горните отдели на белите дробове, засягане на перибронховаскуларните зони или модел на плевро-паренхимна фиброеластоза2,4,8.

 

Хистопатологичният модел на ФБФ също е ОИП, но смесени промени, наподобяващи НСИП, организираща пневмония, алвеоларна протеиноза или десквамативна интерстициална пневмония, също се срещат14.

 

 

Хората се спъват в камъни, не в скали

 

Функционални показатели при ФБФ

Newton et al. правят проучване на промените във форсираният витален капацитет (ФВК) и дифузионния капацитет за СО (DLco) сред пациенти с фиброзираща ИББ и различни ТСГ-мутации. Средният спад на ФВК е 300 мл/година (260 – 350 мл/год. в различните групи с мутация). Средният спад на DLco в същото проучване е 1.7 мл/мин/mmHg/година. Разликите между различните генни варианти и пациентите с различна форма на ИББ не се оказва статистически значима2. Пациентите с ФБФ показват спад във ФВК с 0.028% на ден, съответно 4.94% на 6 месеца и 9.88% на година в сравнение с 0.014%/дневно, 2.48%/6 месеца и 4.96%/годишно при тези със спорадична идиопатична белодробна фиброза (ИБФ), сочат данните от проучване на Krauss et al. Въпреки наглед по-бързия спад на ФВК при болните с ФБФ, авторите на проучването отбелязват, че разликата при двете форми на ИББ не е статистически значима. За разлика от тези данни, проследяването на функцията при 46 пациенти от 30 фамилии в друго проучване показва голяма разлика в спада на всички функционални параметри в зависимост от типа ОИП, където различават сигурна, възможна и несигурна. При пациентите със сигурна ОИП се наблюдава спад на ФВК с 211.8 ± 229.7 мл (8.8 ± 10.8%) и DLco с 0.38 ± 0.57 mmol/min/kPa (8.6 ± 13.5%) в рамките на 1 година проследяване15,16.

 

Преживяемост при ФБФ

Според Cutting et al. фамилната предистория е свързана с по-лоша преживяемост при фиброзиращиге ИББ. От 1262 включени пациенти в тяхното проучване 534 (42%) са били с ИБФ, а 728 (58%) с друга фибротична ИББ, напр. следствие на съединително-тъканна болест (18.5%), хроничен хиперсензитивен пневмонит (15.6%) и други (23.5%). ФБФ е потвърдена в 25.1% от техните случаи на ИБФ и в 12.4% при тези с друга фиброзираща ИББ. Пациентите с фамилна ИБФ показали 80% по-висок риск от смърт или трансплантация в сравнение с тези със спорадична ИБФ, а пациентите с фамилна ИББ, без ИБФ – 2 пъти по-висок риск от смърт в сравнение със спорадичния им еквивалент. Според някои други ретроспективни проучвания обаче не се установява разлика между спорадичната фибротична ИББ и ФБФ14,17-19.

 

Средно времето до настъпването на фатален изход или трансплантация е 2.87 години в проучването на Newton et al., където се изследват пациенти с фиброзираща ИББ и различни ТСГ-мутации. Разлика в преживяемостта между болните с различни мутации няма. Цялостно краткият период до настъпване на смърт в ген-специфичните ИББ кохорти се потвърждава и в редица други проучвания2,4,7,13.

 

 

По време на буря моли се на Господ, но греби към брега 

 

Антифибротична терапия

 

Заключението на мултицентрово ретроспективно проучване в Европа на Justet et al., в което пациенти с ИБФ, лекувани с Pirfenidone или Nintedanibe, са тествани за ТСГ-мутации ретроспективно, гласи: „Наблюдаваме намаляване на спада във ФВК при пациентите с ИБФ и ТСГ-мутации, като не се регистрират неочаквани странични реакции както от антифибротичната терпия като цяло, така и при сравняване на Pirfenidone и Ninetedanibe помежду им.“  В допълнение към това заключение Dressen et al. установяват, че Pirfenidone е ефективен в забавянето на прогресията на ФБФ с ТСГ-мутации, независимо от дължината на теломерите, която е определяща и за тежестта на болестта20,21.

В плацебо-контролирано проучване при деца с фиброзираща ИББ Nintedanibe дава добър профил на безопасност22.

 

 

Имуносупресори

 

В PANTHER-IPF се установява вреден ефект от имуносупресивната комбинация Prednisolone, Azathioprine с добавен N-acetylcysteine при пациентите с ИБФ, но дълго време причината за това остава неизяснена. През 2019 година Post hoc анализ на Newton et al. установява левкоцитни теломерни мутации, които са вероятната причина за това. Така ФБФ предполагаемо ще се повлиява негативно от имуносупресивна терапия. Това показват и данните от друго проучване върху ефекта на mycophenolate mofetil при пациенти с фиброзираща ИББ и скъсени теломери в сравнение с такива с по-дълги теломери23,24.

 

За момента няма проучвания за ефекта на медикаментозното лечение на ФБФ при пациенти със ССГ-мутации1.

 

 

Белодробна трансплантация

 

Белодробната трансплантация е друга опция за лечение при болните с ФБФ, както е и при другите пациенти с фиброзираща ИББ. Това показва данните от проследяването на 9 пациенти с потвърдена ФБФ в група от 83 пациенти с фиброзираща ИББ, проследявани преди и след трансплантация. Краткосрочните и дългосрочните последствия от нея са сравними между болните, независимо от генетичния им статус. Друго проучване показва същата преживяемост при деца. Възрастните с ФБФ, преминали белодробна трансплантация, показват сходни резултати с тези със спорадична ИББ. По тази причина работната група на ERS, изготвила становището на Дружеството по проблема ФБФ, препоръчва ранно насочване и билатерална трансплантация при пациентите с генетични мутации и ИББ1,25-27.

 

Литература

  1. Borie R, Kannengiesser C, Antoniou K, et al. European Respiratory Society statement on familial pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2023; 61: 2201383
  2. Newton C, Batra K, Torrealba J, et al. Telomere-related lung fibrosis is diagnostically heterogeneous but uniformly progressive. Eur Respir J 2016; 48: 1710–1720.
  3. Legendre M, Butt A, Borie R, et al. Functional assessment and phenotypic heterogeneity of SFTPA1 and SFTPA2 mutations in interstitial lung diseases and lung cancer. Eur Respir J 2020; 56: 2002806.
  4. Borie R, Tabeze L, Thabut G, et al. Prevalence and characteristics of TERT and TERC mutations in suspected genetic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2016; 48: 1721–1731.
  5. Legendre M, Butt A, Borie R, et al. Functional assessment and phenotypic heterogeneity of SFTPA1 and SFTPA2 mutations in interstitial lung diseases and lung cancer. Eur Respir J 2020; 56: 2002806.
  6. Cottin V, Crestani B, Valeyre D, et al. Recommandations pratiques pour le diagnostic et la prise en charge de la fibrose pulmonaire idiopathique. Élaborées par le centre national de référence et les centres de compétence pour les maladies pulmonaires rares sous l’égide de la Société de pneumologie de langue française. [French practical guidelines for the diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis. From the National Reference and the Competence centers for rare diseases and the Societe de Pneumologie de Langue Francaise.] Rev Mal Respir 2013; 30: 879–902.
  7. Borie R, Bouvry D, Cottin V, et al. Regulator of telomere length 1 (RTEL1) mutations are associated with heterogeneous pulmonary and extra-pulmonary phenotypes. Eur Respir J 2019; 53: 1800508.
  8. Diaz de Leon A, Cronkhite JT, Katzenstein AL, et al. Telomere lengths, pulmonary fibrosis and telomerase (TERT) mutations. PLoS One 2010; 5: e10680.
  9. Papiris SA, Tsirigotis P, Kannengiesser C, et al. Myelodysplastic syndromes and idiopathic pulmonary fibrosis: a dangerous liaison. Respir Res 2019; 20: 182.
  10. Parry EM, Alder JK, Qi X, et al. Syndrome complex of bone marrow failure and pulmonary fibrosis predicts germline defects in telomerase. Blood 2011; 117: 5607–5611.
  11. Alder JK, Chen JJ-L, Lancaster L, et al. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 13051–13056.
  12. Gorgy AI, Jonassaint NL, Stanley SE, et al. Hepatopulmonary syndrome is a frequent cause of dyspnea in the short telomere disorders. Chest 2015; 148: 1019–1026.
  13. Diaz de Leon A, Cronkhite JT, Yilmaz C, et al. Subclinical lung disease, macrocytosis, and premature graying in kindreds with telomerase (TERT) mutations. Chest 2011; 140: 753–763.
  14. van Moorsel CH, van Oosterhout MF, Barlo NP, et al. Surfactant protein C mutations are the basis of a significant portion of adult familial pulmonary fibrosis in a Dutch cohort. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 1419–1425.
  15. Krauss E, Gehrken G, Drakopanagiotakis F, et al. Clinical characteristics of patients with familial idiopathic pulmonary fibrosis (f-IPF). BMC Pulm Med 2019; 19: 130.
  16. Bennett D, Mazzei MA, Squitieri NC, et al. Familial pulmonary fibrosis: clinical and radiological characteristics and progression analysis in different high resolution-CT patterns. Respir Med 2017; 126:75–83.
  17. Cutting CC, Bowman WS, Dao N, et al. Family history of pulmonary fibrosis predicts worse survival in patients with interstitial lung disease. Chest 2021: 1913–1921.
  18. Ravaglia C, Tomassetti S, Gurioli C, et al. Features and outcome of familial idiopathic pulmonary fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014; 31: 28–36.
  19. Lee HL, Ryu JH, Wittmer MH, et al. Familial idiopathic pulmonary fibrosis: clinical features and outcome. Chest 2005; 127: 2034–2041.
  20. Justet A, Klay D, Porcher R, et al. Safety and efficacy of pirfenidone and nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and carrying a telomere-related gene mutation. Eur Respir J 2021; 57:2003198.
  21. Dressen A, Abbas AR, Cabanski C, et al. Analysis of protein-altering variants in telomerase genes and their association with MUC5B common variant status in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: a candidate gene sequencing study. Lancet Respir Med 2018; 6: 603–614.
  22. Deterding R, Young LR, DeBoer EM, et al. Nintedanib in children and adolescents with fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir J 2023; 61: 2201512.
  23. Newton CA, Zhang D, Oldham JM, et al. Telomere length and use of immunosuppressive medications in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2019; 200: 336–347.
  24. Adegunsoye A, Morisset J, Newton CA, et al. Leukocyte telomere length and mycophenolate therapy in chronic hypersensitivity pneumonitis. Eur Respir J 2021; 57: 2002872.
  25. Eldridge WB, Zhang Q, Faro A, et al. Outcomes of lung transplantation for infants and children with genetic disorders of surfactant metabolism. J Pediatr 2017; 184: 157–164.
  26. Iablonskii P, Carlens J, Mueller C, et al. Indications and outcome after lung transplantation in children under 12 years of age: a 16-year single center experience. J Heart Lung Transplant 2022; 41: 226–236.
  27. Bennett D, Fossi A, Lanzarone N, et al. Lung transplant in patients with familial pulmonary fibrosis. J Bras Pneumol 2020; 46: e20200032.

 

Вашият коментар