Ку-треска (Q-fever)

Ку-треската (Query Fever, Кланична треска, Куинсландска треска, Балкански грип) е високо инфекциозна зооантропоноза, разпространена повсеместно, но най-вече в Европа, Канада и Австралия. Причинител на заболяването е Coxiella burnetii – вид вътреклетъчна патогенна бактерия. Дълги години този микроорганизъм беше причисляван към рода Rickettsiae (семейство Rickettsiaceae). В действителност в резултат на филогенетични изследвания стана ясно, че родът Coxiella (от семейство Coxiellaceae), към който понастоящем е причислен видът, е морфологично подобен на рикетсиите, но има известни физиологични и генетични различия. Такива са например способността му да преживява извън гостоприемника и възможността (макар и рядка) за трансмисия на болестта от човек на човек по аерогенен път^{1, 3, 6, 10}. За първи път инфекцията е идентифицирана в Queensland, Австралия, през 1937 г. от Едуард Дерик. Заболяването е описано като ендемична треска при работници в кланици. То бива наречено от него с името Ку-треска (Q-fever) (от query, англ. въпрос, тъй като по това време причинителят не е бил известен). Франк Бърнет и неговият сътрудник Мейвис Фрийман изолират микроорганизма от кръв и го причисляват към рода Rickettsiae. Важна стъпка към уточняване на методите на трансмисия на болест­та е изолирането на микроорганизма от кърлежи от Хералд Кокс и Гордън Дейвис през 1938 г. Кокс и Дейвис предлагат микроорганизмът да се нарече Rickettsia diaporica, което на старогръцки означава който има способността да минава, тъй като е установено, че той принадлежи към групата на филтруемите микроорганизми. В същото време Дерик предлага името Rickettsia Burnetii в чест на Бърнет, който имал сериозен принос в намирането на организма. По-късно става ясно, че видът се различава от останалите рикетсии и това налага отделянето му в отделен подрод, наречен на Кокс – Coxiella. През 1948 г. Корнелиус Филип отделя подрода в отделен род²⁰.

C. Burnetii e малка Грам-отрицателна бактерия, която може да съществува в две морфологични форми. Първата от тях е дребноклетъчен вариант (small cell variant), прилича на спора и притежава способността да издържа при неблагоприятни условия. Втората е едроклетъчен вариант (large cell variant) и е способна да преживява във фаголизозомите на моноцити и макрофаги. Тя променя имунния отговор на организма и прави възможно персистирането на болестта при хроничните случаи^8,10,14,20. C. Burnetii е устойчива на обикновените дезинфектанти и на много други въздействия на външната среда. В сухи фекалии на инфектирани кърлежи се запазва до година и половина, във вълна и мляко – до 1 година, в меса и вода – до 150 дни. При варене загива за 10 минути. Микроорганизмът отделя ендотоксин. Култивира се на тъканни култури и кокоши ембриони^{1, 9, 20}. Поради малките размери на спорната форма на Coxiella Burnetii и нейната висока устойчивост дори 1-10 организми могат да предизвикат инфекция. Това качество е причина Ку-треската да бъде включена в арсенала на биологичното оръжие. Тя е категоризирана като агент от категория В, т.е. не предизвиква масова смърт, но предизвиква масово заболяване. Изчислено е, че при използването на 50 kg C. Burnetii по продължението на двукилометрова ивица от общо 500000 население ще загинат 150 човека, 125000 ще развият остра болест, а 9000 – хронична⁹.

Над 80 вида домашни и диви бозайници и над 60 вида птици са носители на болестта. Основен вектор за поддържане и циркулация в природата са над 40 вида кърлежи, които предават инфекцията чрез ухапване. Основният резервоар на заболяване са домашните животни: говеда, овце, кози, по-рядко котки, коне, кучета, водоплаващи и кокошеви домашни птици. Причинителят се отделя чрез мляко, фекалии, урина и околоплодна течност при раждане. Клинически при животни инфекцията много често протича безсимптомно или се демонстрира с преждевременно раждане и аборт на плода и метрит с последващо безплодие при майката. Особено висок е броят на микроорганизмите в плацентата – тя може да съдържа 10⁹ коксиели на грам тъкан. По време на раждане те попадат в почвата и се запазват там в продължение на няколко месеца. В последствие инхалирането на прах, контаминиран с микроорганизма, може да предизвика развитие на пневмония у човека^{12, 13, 20}. Ето защо Ку-треската най-често се  асоциира с определени професии: животновъди и други селскостопански работници, работещи в месопреработвателната и млечната промишленост, ветеринари, лаборанти и др.

Заразяване

Става по следните начини: (1) аерогенно – това е основният път на заразяване на човека; инфекцията се пренася чрез инхалиране на контаминирани с Coxiella Burnetii  аерозолни капчици или прах, заразен с екскрети на заболели животни (урина, фекалии), околоплодни води, плацента, мляко; промишленото отглеждане на животни в затворени, запрашени и пренаселени помещения създава благоприятни условия за аерогенното пренасяне на инфекцията; (2) орално – посредством консумиране на замърсена храна,  непастьоризирано мляко от инфектирани животни  или други млечни продукти, които не са претърпели достатъчна термична обработка; (3) транскутанно – посредством ухапване от кърлежи; при кръвосмучене на иксодови кърлежи се отделя слюнка, съдържаща причинителя на болестта; тя попада в гостоприемника и по този начин паразитиращото членестоного инокулира заразния агент; (4) съществуват и други по-редки начини на заразяване – конюнктивално или по въздушно-капков път от човек на човек^{3, 18, 20, 21}.

В Европа Ку-треската е описана за първи път на Балканите и в Италия по време на Втората световна война. Болестта, наречена балкански грип, причинява сериозни проблеми в здравословното състояние на двете воюващи страни. След войната случаи на заболяване биват регистрирани последователно в почти всички европейски страни, а в България са описани за пръв път през 1949 г. Най-големият взрив до момента в нашата страна е регистриран към края на 1992 г. и началото на 1993 г. в гр. Панагюрище с повече от 1000 случая. Повечето от пациентите не са били заети в селското стопанство или в преработката на животински продукти¹⁹.

Инфекцята с C. Burnetii често протича безсимптомно или с грипоподобна симптоматика, поради което данни за действителното разпространение не могат да се получат. Клиничните изяви зависят и от географското разположение: например пневмонията е доминираща в Северна Америка, а хепатитът – в Европа. Инкубационният период е между 7 и 30 дни (според други автори от 3 до 42 дни), но най-често е около 20 дни, като продължителността му зависи от инфектиращата доза, начина на заразяване, възрастта и имунното състояние на организма^{1, 3, 8,14, 17, 20}. Имунният отговор към C. Burnetii е както клетъчен, така и хуморален, но клетъчно-медиираният имунитет е водещ в борбата с микроорганизма.

Клиника

Разграничават се два начина на протичане: остро и хронично протичаща Ку-треска.

Остра Ку-треска. Тя е сравнително леко заболяване, като повече от половината от пациентите са асимптомни, само 2-4% се нуждаят от хоспитализация, а смъртността е под 1%^{5, 20}. Най-типичната изява на острата Ку-треска е грипоподобна болест. Други чести изяви са атипична пневмония и грануломатозен хепатит.

Грипоподобна болест. Започва остро, продължава обикновено между 2-14 дни. Основните симптоми са висок фебрилитет (обикновено до 39-40^оС през целия ден), втрисане,  гадене (понякога повръщане и диария), изразена астеноадинамия, силно главоболие (най-често фронтално), фотофобия, миалгия, обилно изпотяване, безапетитие и редукция на тегло. При около една четвърт от болните са налице кашлица и болки в гърдите. При нетретирани случаи фебрилитетът продължава дълго време, има описани случаи до два месеца. При адекватно антибиотично лечение температурата бързо се нормализира (в рамките на 48 часа), симптоматиката се овладява обикновено за около десет дни, но понякога отпадналостта персистира дълго време (до няколко месеца)^{2, 10, 11, 13,14}.

Пневмония. Причинената от C. Burnetii пневмония може да бъде както лека и самоограничаваща се, така и тежка, с развитие на усложнения и налагаща механична вентилация. Тя обикновено протича със суха кашлица, бодежи в гърдите, температура, втрисане, астеноадинамия. Главоболието е чест симптом и обикновено е силно. Рядко се срещат гадене, повръщане, диария, гърлобол и обрив^{4, 6, 11, 15, 16}. Физикалната находка е в зависимост от големината на засегнатия участък (лобарно, сегментно или субсегментно ангажиране). В около 50% от случаите с пневмония се доловят дребни влажни хрипове, при ангажиране на плеврата и съпътстващ плеврален излив се установява съответната находка. При 5% се установява хепатоспленомегалия^{6, 18, 20}. Рентгенологично се установяват най-често инфилтративни засенчвания. Те могат да заемат цял сегмент или лоб. Понякога се установява усилен белодробен рисунък, ивицести сенки или ателектаза. Макар и рядко, с компютърна томография се визуализират уголемени вътре гръдни лимфни възли.  Пневмонията може да се представи и с окръглени засенчвания – единични или множествени (според някои автори, в около половината от случаите). Наличието на плеврален излив не е честа находка. Абсцедиране на пневмонията е рядко усложнение, най-вече при имунокомпрометирани болни^{4, 8, 9, 14, 15, 16, 22}. Белите дробове се ангажират по-често едностранно и базално, което може да помогне за отдиференциране от други атипични пневмонии, които по-често са двустранно разположени²². В около 10% при фасова рентгенография не се открива абнормна находка⁹. Усложненията са редки и могат да бъдат енцефалит, бъбречна, сърдечна или дихателна недостатъчност, миокардит. Смъртността е под 3%, обикновено при болни с предхождащи хронични сърдечни или белодробни заболявания²⁰.

Хепатит. Той може да протече безсимптомно и да се демонстрира само с абнормни чернодробни показатели. Често е налице хепатоспленомегалия, но иктер рядко се среща. Има описани редки случаи на масивна деструкция на чернодробната тъкан, довеждаща до чернодробна кома и смърт⁹.

Неврологичен синдром. Развива се средно в около 4% от случаите на остра Ку-треска. Най-често се касае за менингоенцефалит, менингит и миелит. Пациентите могат да се представят с промени в поведението, дезориентация, гърчове или огнищна мозъчна симптоматика. Други неврологични изяви са синдром на Guillain-Barre, церебрална атаксия, ектрапирамидна симптоматика, ангажиране на някои черепномозъчни нерви. Повечето от пациентите се възстановяват напълно, смъртните случаи са редки²⁰.

Други по-редки презентации на остра Ку-треска. Това са миокардит, перикардит, тиреоидит, хемолитична анемия, медиастинална лимфаденопатия, гастроентерит, панкреатит, гломерулонефрит, макулопапулозни обриви или пурпура, еритема нодозум, увеит, орхит, епидидимит и др.

Честа параклинична находка при остра Ку-треска са повишените трансаминази и алкална фосфатаза (2-3 пъти над нормата), но без хипербилирубинемия, ускорена СУЕ, тромбоцитопения, последвана от реактивна тромбоцитоза в реконвалесцентния стадий. При 70-90% от болните левкоцитите са в референтни граници. Може да се регистрират антифосфолипидни или антигладкомускулни антитела²⁰.

Хронична Ку-треска. Тя се развива при пациенти, които са инфектирани за повече от 6 месеца и не са третирани адекватно (описани са и случаи с диапазон от един месец до няколко години след инфекция). Среща се при около 1% от пациентите и класическата ù изява е под форма на ендокардит. Ето защо с най-висок риск са пациенти с предхождащо клапно увреждане или изкуствена клапа. При този контингент наличието на ендокардит с отрицателна хемокултура е силно подозрителен за хронична Ку-треска. Рискова група са и болни с  нарушен клетъчномедииран имунитет или бременни жени, при които инфекцията може да предизвика аборт или преждевременно раждане. Хроничната инфекция може също да се прояви  като хроничен хепатит и синдром на хронична умора, както и с  други по-редки изяви^{2, 5,18, 20}.

Ендокардит. Среща се при 60-70% от пациентите с хронична инфекция и обикновено засяга аортната и митралната клапа. Представя се с фебрилитет и другите белези на интоксикация, както и белези на сърдечна недостатъчност. Възможно е установяване на хепатоспленомегалия и пурпура. Клапни вегетации са доловими ехокардиографски само при 12% от пациентите. Емболични инциденти настъпват при 20%. Ендокардитът при Ку-треска се развива по-бавно, отколкото другите ендокардити и е свързан с чести рецидиви, независимо от провежданото антибиотично лечение. От голямо значение за прогнозата на ендокардита е своевременното му диагностициране. При адекватна терапия смъртността е под 10%²⁰.

Хепатит. Ангажирането на черния дроб при хронична инфекция обикновено е свързано с ендокардит, но има и редки случаи на изолиран хроничен хепатит без сърдечно засягане.

Синдром на хронична умора. Представя се с умора, миалгия, артралгия, задух при физически усилия, замъглено виждане, нощни изпотявания, уголемени и болезнени лимфни възли, промени в настроението и съня. Някои проучвания показват, че този синдром по-често се открива в реконвалесцентния стадий на остра Ку-треска. Такива пациенти се оплакват основно от умора, обилно изпотяване, замъглено зрение и задух при физически усилия, като тези симптоми понякога продължават с години^{2, 9, 20}.

Хронична белодробна инфекция. Среща се рядко и се представя като белодробна фиброза или псевдотумор. Последният вариант много наподобява неоплазия и понякога води до белодробна резекция. По данни на Raoult от проследени общо 200 пациента с хронична Ку-треска при 1% заболяването се е изявило с картината на псевдотумор на белия дроб²⁰.

Други редки изяви. Остеомиелит, септичен артрит, инфектиране на аневризма или съдов графт могат да бъдат редки прояви на заболяването. Костно ангажиране от инфекция с Coxiella Burnetii се среща по-често при деца с предшестващ коксит или спондилодисцит. При възрастни са наблюдавани единични случаи при пациенти с изкуствена става или имунокомпрометирани.^{9, 20}.

Параклиника

Най-често се характеризира с ускорена СУЕ, повишение на гама-глобулини, позитивен ревматоиден фактор, анемичен синдром, повишен серумен креатинин²⁰.

Диагноза

Тъй като Coxiella Burnetii е облигатен вътреклетъчен микроорганизъм, той не може да се отглежда върху хранителни среди. Заболяването се доказва със серологични изследвания. Индиректната имунофлуоресценция е най-точният метод за диагностика на Ку-треската. Антителата могат да бъдат доказани 10-15 дни след началото на болестта. Тестът трябва да се осъществи както в острия, така и в реконвалесцентния стадий. Тази методика е подходяща и за разграничаване на остра от хронична инфекция. При хора имунният отговор е насочен към фаза І и фаза ІІ антигените на Coxiella Burnetii. Пациенти с остра Ку-треска обикновено продуцират антитела предимно към фаза ІІ антиген, докато при хронична Ку-треска обикновено се произвеждат антитела към фаза І антиген. Реакция за свързване на комплемента (РСК) също е подходящ метод, но е с по-малка чувствителност и специфичност. Показателно е четирикратното повишение на титъра на серумните антитела на втората проба спрямо първата (обикновено през 10 дни). Възможни са както фалшиво отрицателни, така и фалшиво положителни резултати. С PCR (Polymerase Chain Reaction) може да се докаже наличието на C. Burnetii в кръв, урина или тъкан. Биопсичен материал може да бъде изследван и с хистохимия. В случай на употреба на C. Burnetii като биологично оръжие се препоръчва скрининг на населението с ELISA тестове^{5, 9, 18, 20}.

Диференциална диагноза. Тя е много широка поради разнообразните начини на изява на инфекцията с Coxiella Burnetii. В съображение идват различни други инфекции – грип, хламидиаза, рикетсиози, легионелна инфекция, Лаймска болест, вирусен хепатит, туларемия, туберкулоза, бруцелоза, лептоспироза, бактериален сепсис, автоимунни заболявания, неоплазии и др.

Лечение

Остра Ку-треска. При навременно диагностициране лечението на Ку-треската е успешно. След излекуване бол­ните придобиват траен имунитет. Тетрациклиновата група антибиотици е група на избор при лечение на острата форма на Ку-треска, като ефектът е най-добър, когато то е започнато през първите три дни от бо­лест­та. Тетрациклини не се дават на деца под 12 години или на бременни и кърмещи жени. В такива случаи се използва Co-trimoxazole⁹.

Флуорохинолоните трябва да се предпочитат при пациенти с неврологична симптоматика поради по-доброто преминаване през хематоенцефалната бариера. За да се постигне добър ефект с тях, е необходимо лечението да продължи 14 до 21 дни. Според някои автори като алтернатива могат да се ползват макролидни антибиотици, напр. Clarithromycin – 2 по 500 mg дневно или Roxithromycin – 2 по 150 mg дневно^5,7. При пациенти с хепатит, които трудно се повлияват от антибиотична терапия,  успешно може да се използват в добавка кортикостериди (prednisolone 0,5 mg/kg/дневно)^{9, 20}.

Хронична Ку-треска. Няма публикувани данни за контролирани клинични проучвания  с лечение на ендокардит при Ку-треска. Дори след явно успешно лекуване може да се получи рецидив при спиране на антибиотичната терапия, поради което някои клиницисти препоръчват доживотен прием на антибиотик. Използват се различни комбинации: lincomycin с tetracyclin, tetracyclin с co-trimoxazole, rifampicine с doxycyclin и doxycyclin с флуорохинолон. Въпреки подобрените резултати при комбинирано лечение 50% от случаите рецидивират, поради което се препоръчва минимум три години лечение. Комбинация от doxycyclin 200 mg дневно и chloroquine  в дозировка, с която се достига плазмено ниво 1 ± 0.2 mcg/ml в продължение на 1.5-3 години намалява процента на случаите с рецидив^{5, 9, 20}.

Таблица 1. Лечение на остра  Ку-треска⁹.

Профилактика

При животни. При закупуване на животни и отглеждането им в помещения с други е задължително да се провежда карантина с регулярни серологични изследвания и изкъпвания против кърлежи; да се избягва закупуване на животни с неясен произход.

При хора. Работещите в животновъдството трябва да вземат предпазни мерки при работа с животни, особено при раждане или аборт. Плацента и абортирани фетуси трябва да бъдат изгаряни. Необходимо е стриктно спазване на хигиената на млекодобив – помещенията и съдовете редовно трябва да се почистват и дезинфекцират. Млякото да се консумира задължително след термична обработка. Бременни, болни с вродени или придобити клапни увреждания и лица с потиснат имунитет трябва да се изключат от дейности, свързани с възможен контакт с причинителя на Ку-треската. Съществуват и ефективни ваксини, но те не са достъпни в повечето страни. Тяхното приложение се препоръчва при рисковите контингенти – животновъди, ветеринари, роботещи в месопреработвателната и млечната промишленост и др.^{5, 9, 20}.

Литература

1. Генев Г. Q-треска.  Наръчник за лечение на инфекциозно болни, под редакцията на М. Радев, Медицина и физкултура, София, 1988
2. Ayres JG, Flint N, Smith E, et al. Post-infection fatigue syndrome following Q fever. Q J Med 1998; 91: 105–123
3. Babudieri B. Q fever: a zoonosis. Adv Vet Sci 1959; 5: 81
4. Caron F, Meurice JK, Ingrand P, et al. Acute Q fever pneumonia. Chest 1998; 114: 808-813
5. Centers for Disease Control and Prevention. 2002. Q fever: California, Georgia, Pennsylvania and Tennessee Morb Mortal Wkly Rep 2000-2001; 51: 924-927
6. Cutler S, Bouzid М, Cutler R. Q Fever. J Infect 2007; 54(4): 313-318
7. Gikas A, Kafteridis D, Manios A, et al. Newer macrolides as empiric treatment for acute Q fever infection. Antimicr Ag and Chemo 2001; 3644-3646
8. Gordon J, MacKeen A, Marrie T, et al. The radiographic features of epidemic and sporadic Q fever pneumonia. J Can Assoc Radiol 1984; 35: 293–296
9. Hеalth Protection Agency Centre for Infections. Guidelines for Action in the Event of a Deliberate Release: Q fever, Version 1.4, 8 June, 2007
10. Kazar J. Coxiella burnetii infection. Ann N Y Acad Sci 2005; 1063: 105-114
11. Kovakova E, Kazar J. Q fever-still a query and underestimated infectious disease. Acta Viro 2002; 46 (4): 193-210
12. Langley J. Perinatal Q fever: is Coxiella burnetii a human perinatal pathogen? In T. J. Marrie (ed.), Q fever, the disease. 1990, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla.
13. Lawrence A, Curry N, Shaver PH, et al. Q Fever in the Southern California desert: epidemiology, clinical presentation and treatment. Am J Trop Med Hyg 2006; 75(1): 29–32
14. Marrie T. Coxiella burnetii (Q fever) In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Disease. Medicine (Baltimore), 2000; 79(2) : 109-123
15. Marrie T. Coxiella burnetii (Q fever) pneumonia. Clin Infect Dis 1995; 21, Suppl. 3: 253-264
16. Marrie T. Cociella Burnetii pneumonia, Eur Resp J 2003; 21 (4): 713-719
17. Marrie T, Stein A, Raoult J. Route of infection determined the clinical manifestations of acute Q fever. J Infect Dis 1996; 173(2): 484-487
18. Marrie T, Campbell N, McNeil Sh, et al.Q Fever Update, Maritime Canad. Em Inf Dis 2008; 14 (1): 67-69
19. Martinov  S. Contemporary state of the problem Q fever in Bulgaria. Biotechnol & biotechnolol Eq. 2007; 21 (3) : 353-361
20. Maurin M, Raoult D. Q  Fever. Cl   Microb Rev 1999; 12 (4): 518-533
21. Thorns C. Bacterial food-borne zoonoses.  Rev Sci Tech 2000; 19(1): 226-39.

22. Voloudakis A, Kofteridis D, Tritou I, et al. Q Fever pneumonia: CT findings. Radiol 2000; 215: 880-883