Дора Маринова, Клиничен център по белодробни болести, Медицински университет–София
Кореспонденция: Д-р Дора Маринова, дм, Клиничен център по белодробни болести, Медицински университет – София, бул. „Акад. Иван Гешов“ 19, 1431 София
Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) е хронична прогресивна интерстициална белодробна болест (ИББ), характеризираща се със задух и кашлица, двустранни инспираторни хрипове, спад в белодробната функция (БФ) по типа на рестрикция и барабанни пръсти1,2. ИБФ е комплексна болест с вариабилен клиничен ход – от бавно нарастващ задух, последван от бърза прогресия и смърт, до относително стабилна болест с редуващи се периоди на остър спад на БФ, изискващи хоспитализация поради дихателна недостатъчност3,4. Средната преживяемост след диагностицирането е около 3 години5.
Механизмите, стоящи в основата на развитието на ИБФ, остават неясни, но се смята, че в основата са повтарящи се белодробни увреждания, свързани с цигарен дим, индустриални прахове, гастроезофагеален рефлукс, вирусна инфекция и др.1,2,6,7. Това води до пролиферация и активиране на мезенхимните клетки, образуването на фибробластни огнища с абнормно натрупване на извънклетъчен матрикс и до прогресивна фиброза в белите дробове. Отвъд тези клетъчни и тъканни промени има доказателства за участието на различни растежни фактори – растежен фактор, произлизащ от тромбоцити (PDGF), фибробластен растежен фактор (FGF) и съдов ендотелен растежен фактор (VEGF)8,9. Не всички индивиди, изложени на тези увреждащи фактори, развиват ИБФ, което предполага предразположеност към състоянието, свързано с генетични аномалии и стареене.
Важна стъпка към подобряване на прогнозата на пациентите беше публикуването на международни насоки за диагнозата и поведението при ИБФ, формирани на базата на доказателства, както и въвеждането на нови лекарства с доказана ефикасност и поносимост. Настоящият обзор има за цел да насочи вниманието на клиницистите към диагностицирането на ИБФ, като покаже значението на ранната диагностика за лечението и съответно за подобрената преживяемост на болните.
Фиг.1. Схематично представяне на възможния ход на развитие на идиопатична белодробна фиброза (ИФП). В началото има субклиничен период, в който могат да се наблюдават само рентгенографски промени, последвани от симптоматичен период, състоящ се от клинични фази преди поставяне на диагнозата и след това. Скоростта на спад и прогресия до смърт могат да бъдат бързи (линия А), бавни (линии С и D) или смесени (крива В), като периодите на относителна стабилност се редуват с периоди на остър спад (звезда)3
Защо е важна ранната диагноза на ИБФ?
Ранната диагноза на ИБФ е от все по-голямо значение поради наличието на лечение, което забавя прогресията. Колкото по-рано се започне лечение, толкова по-добри са резултатите от него (фиг. 1)3. Забавената диагноза на ИБФ е свързана с повишени разходи за изследвания, по-ниска преживяемост, независимо от тежестта на болестта или свързаните с това прогностични фактори (фиг. 2)10,11. Забавяне в поставяне на диагнозата може да произлезе от двусмислените диагностични критерии.
Например, според най-съвременните препоръки, ако компютърната томография с висока разделителна способност (КТВРС, high resolution computed tomography, HRCT) покаже модел, който предполага ИБФ, т.е. диагнозата ИБФ е възможна, пациентът ще се нуждае от хирургична белодробна биопсия, която да потвърди, че има сигурна ИБФ12. Пациентите с ИБФ обикновено са възрастни, с множество придружаващи болести и често неподходящи за хирургична белодробна биопсия. Без такава биопсия диагнозата остава предполагаема и съответно не се започва лечение. Решението може да е в приемането на препоръки, подобни на тези на Националния институт за високи постижения в здравето и грижите на Обединеното кралство (the National Institute for Health and Care Excellence, NICE)13. Според NICE високо ниво на подозрение за ИБФ има при пациенти с типични характеристики, като „велкро“ крепитации (наречени на звука при отлепване на Velcro® лепенка) при аускултация на гръдния кош и барабанни пръсти. NICE препоръчва лекарите от първичната медицинска помощ да бъдат запознати със симптомите на болестта, за да се гарантира, че пациентите имат достъп до КТВРС (HRCT) и специалисти, така че да може да се постави бързо диагноза и да се стартира подходящо лечение за предполагаема ИБФ. Пациентите с ИБФ често могат да имат нормална БФ, особено в ранните стадии на болестта. С разработването и одобряването на нови лечения за ИБФ, скрининговите програми са ключови за по-ранната диагностика. Понастоящем съществуват два реалистични подхода за по-ранно идентифициране на ИБФ: 1) обучение на лекари от първичната помощ за разпознаване на велкро крепитациите при белодробна аускултация; и 2) популяризиране на скрининга за ИБФ с нискодозов КТВРС на бял дроб, подобно на този, който се извършва за белодробен карцином (БК) при активни и бивши пушачи14.
Как да поставим диагнозата ИБФ?
Клинични белези
ИБФ трябва да се има предвид при всички възрастни пациенти с необяснима хронична диспнея при усилие. Обикновено тя се съпътства от кашлица, двустранни инспираторни хрипове и барабанни пръсти15. Клинични белези, подозрителни за ИБФ, са: възраст над 50 г., персистираща диспнея при усилие, персистираща кашлица, двустранни инспираторни хрипове на аускултация, барабанни пръсти, нормална спирометрия или с леки рестриктивни нарушения13.
Разпознаване на „велкро“ крепитации за ранна диагностика на ИБФ
Въпреки че не са специфични за ИБФ, велкро крепитациите са един от ключовите елементи за ранна диагноза и често присъстват дълго преди да се постави диагнозата. Регистрирането им подобрява ранната диагноза на ИБФ. Фините крепитации са лесно разпознаваеми от клиницистите и са характерни за ИБФ. Ако двустранните фини крепитации са налични през цялото време на вдишването, продължават след няколко дълбоки вдишвания и персистират няколко седмици при пациент на възраст над 60 години, пораждат подозрение за ИБФ и налагат да се проведе КТВРС16. Парадоксално е, че по-ранното изпращане на пациент с предполагаема ИБФ на КТВРС повдига въпроса за преразглеждане на КТВРС-критериите за сигурна ИБФ, които изискват наличието на т. нар. „пчелна пита“, която се среща при вече напреднала болест12. Cordier и Cottin предлагат при пациенти със съмнение за ИБФ в ранен стадий да се прави белодробна биопсия по време на „медения месец“ на ИБФ, т.е. когато при аускултация се чуват велкро крепитации и преди появата на „пчелна пита“ на КТВРС17. Необходими са добре разработени, проспективни проучвания, които да преоценят стойността на аускултаторната находка за ранна диагноза на ИБФ14.
Рентгенологични и хистопатологични характеристики
Златният стандарт за диагноза на предполагаема ИБФ е КТВРС. Новите международни диагностични рентгенологични и хистопатологични критерии са поточни от предишните версии и включват три рентгенологични категории: обикновена интерстициална пневмония (ОИП), възможна ОИП и несъответстваща с ОИП, както и четири хистологични категории: ОИП, вероятна ОИП, възможна ОИП и не-ОИП (табл. 1 и 2)1,15. КТВРС може да се окаже недостатъчна за поставяне на диагнозата, ако са налични само промени тип „пчелна пита“ с или без тракционни бронхиектазии, или ако се наблюдават характеристики на възможна ОИП и/ или непокриващи ОИП15. Само по себе си наличието на рентгенологичен и/или хистологичен модел на ОИП не е достатъчно, за да се постави диагнозата ИБФ. Трябва да се изключат и други известни причини за ИББ. Има достатъчно доказателства, че ИБФ може да бъде точно диагностицирана и без хирургична белодробна биопсия. Всъщност, в около две трети от случаите не е необходима биопсия и е възможно окончателна диагноза на ИБФ да се постави въз основа само на данните от КТВРС (табл. 3)18.
Пациентите с подозрение за ИБФ (задух и/или кашлица, рентгенологични данни за ИББ) трябва внимателно да се оценят за наличие на причина за ИББ. Ако такава не се открие и на КТВРС се наблюдават характеристики на ОИП, то тогава може да се постави диагноза ИБФ. Ако на КТВРС липсват типичните характеристики на ОИП, то тогава диагнозата се поставя чрез комбиниране на рентгенологични и хистоморфологични характеристики19,20. Според международните препоръки тези случаи трябва да се обсъждат от мултидисциплинарен екип от специалисти в областта.
През последните години намалява значението на хирургичната биопсия за диагностиката на ИБФ поради високата специфичност на КТВРС. Постепенно навлиза и т.нар. трансбронхиална белодробна криобиопсия, при която биопсиите са достатъчни по големина, но е по-малко инвазивна и съответно по-малко рискова от отворената хирургична биопсия21,22. Някои автори считат, че криобиопсията трябва да е първият диагностичен подход, а хирургичната биопсия остава на заден план – за случаи, в които криобиопсията не е била диагностична23. Необходими са проучвания за безопасността на този вид биопсия, както и сравнителни проучвания, които да установят диагностичната ѝ стойност. Усложнения от криобиопсията са пневмоторакс и масивно кървене – в около 5% от случаите24,25.
Скрининг за ИБФ с нискодозов КТВРС (HRCT)
За скрининг за БК се използва нискодозов КТВРС и в тази схема може да се включи и скрининг за ИБФ, тъй като групите пациенти са с едни и същи рискови фактори – тютюнопушене и възраст. При проведен такъв скрининг интерстициални белодробни изменения са наблюдавани при 9,7% от пациентите и 2,1% от тях са фиброзни изменения. При двугодишното проследяване фиброзните изменения са прогресирали при 37% от пациентите, като дори са наблюдавали типичния модел на ОИП/ИБФ26. Въпреки че проучването изследва пациенти за БК, то изтъква потенциала на такива скринингови стратегии за откриване на ранна ИБФ като страничен ефект на скрининг за БК27.
Други диагностични методи
Бронхоалвеоларният лаваж се използва за изключване на други интерстициални белодробни заболявания, като хиперсензитивен пневмонит, саркоидоза или съединително-тъканни болести.
Трансбронхиалната белодробна биопсия е полезна за изключване на саркоидоза, БК или възпаление, но не е достатъчно диагностична и не се препоръчва при ИБФ28.
Серологични тестове за изключване на болести на съединителната тъкан се препоръчват в рутинната диагностика на ИБФ и включват ревматоиден фактор, антицикличен цитрулиниран белтък (anti-CCP), титър на антинуклеарни антитела (ANA)29.
В момента се проучват и множество потенциални биомаркери за диагностика на ИБФ30,31.
Защо често диагнозата закъснява?
Диагнозата ИБФ често се поставя в напредналата фаза на болестта поради различни причини – пациентът се представя пред клинициста с неспецифични оплаквания, като суха кашлица, задух при усилие, погрешно диагностицирани като астма или ХОББ18. Понякога до достигане на правилната диагноза минават от 1 до 5 години от началото на оплакванията32. В проучване на пациентите с ИБФ в 5 европейски държави се установява, че 58% са диагностицирани след повече от 1 година, а 55% са се консултирали с най-малко трима клиницисти33. Причините за забавяне на диагнозата може да са: 1) от страна на пациента – непризнаване на здравословен проблем, заседнал начин на живот; 2) от страна на болестта – бавна прогресия; 3) от страна на лекарите – неразпознаване на болестта.
Мултидисциплинарен екип – пътят към оптимизиране на диагноза и терапия
Мултидисциплинарният екип е звеното, позволяващо подобряване на диагностиката и лечението на пациентите34,35. В международните препоръки е посочено, че „най-важното за поставяне на правилна диагноза ИБФ е внимателното изключване на алтернативни диагнози чрез мултидисциплинарна дискусия с участието на пулмолог, рентгенолог и патолог с експертиза в областта на ИББ“1. Забавянето на посещение в специализиран център се свързва с повишена смъртност, независимо от тежестта на болестта11. Често първият контакт на пациента е с общопрактикуващия лекар, поради което усилията трябва да се насочат именно към ОПЛ, като се подобри тяхната осведоменост за диагностицирането и лечението на ИБФ.
Послания за клиничната практика
1. Колкото по-рано се диагностицира ИБФ, толкова по-скоро се започва лечението.
2. Колкото по-рано се започне лечението, толкова по-добър е дългосрочният клиничен резултат от това прогресивно и в крайна сметка фатално заболяване.
3. При подозрение за ИБФ мултидисциплинарен екип, включващ пулмолог, рентгенолог и патолог (експерти по ИБФ), подобрява точността на диагнозата.
4. Изпълнението на скринингова програма за ИБФ в клиничната практика е предизвикателство и в бъдеще се изисква валидиране на адекватни диагностични изследвания както в приемането на велкро крепитациите в диагностичния процес, така и в дългосрочната клинична полза за откриване на ранни случаи на ИБФ в широкомащабни скринингови програми за БК с нискодозов КТВРС.
5. Значението на ранната и точна диагноза на ИБФ не трябва да се подценява и всички здравни специалисти трябва да са бдителни към симптомите на ИБФ и да включат мултидисциплинарен екип в диагностицирането и мениджмънта на ИБФ.
Литература:
1. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, Garcia CA, Azuma AA, Behr J, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of the 2011 clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 3-19
2. Meltzer EB, Noble PW. Idiopathic pulmonary fibrosis. Orphanet J Rare Dis 2008; 3(8).
3. Ley B, Collard HR, King TE Jr. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(4): 431-440
4. Ley B, Collard HR. Epidemiology of idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Epidemiol 2013; 25(5): 483-492
5. Raimundo K, Chang E, Broder MS, Alexander K, Zazzali J, Swigris JJ. Clinical and economic burden of idiopathic pulmonary fibrosis: a retrospective cohort study. BMC Pulm Med 2016; 16(1): 2
6. King TE Jr, Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2011; 378(9807): 1949-1961
7. Selman M, King TE, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med 2001; 134(2): 136-151
8. Hostettler KE, Zhong J, Papakonstantinou E, Karakiulakis G, Tamm M, Seidel P, et al. Anti-fibrotic effects of nintedanib in lung fibroblasts derived from patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2014; 15(157)
9. Inomata M, Nishioka Y, Azuma A. Nintedanib: evidence for its therapeutic potential in idiopathic pulmonary fibrosis. Core Evid 2015; 10: 89-98
10. Palfrey S. Daring to practice low-cost medicine in a high-tech era. N Engl J Med 2011; 364: e21
11. Lamas DJ, Kawut SM, Bagiella E, et al. Delayed access and survival in idiopathic pulmonary fibrosis: a cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 842–847
12. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788–824
13. National Institute for Health and Care Excellence. Idiopathic pulmonary fibrosis. The diagnosis and management of suspected idiopathic pulmonary fibrosis. 2013. www.nice.org.uk/nicemedia/live/14183/64124/64124.pdf Date last accessed: October 25, 2013.
14. Cottin V, Richeldi L. Neglected evidence in idiopathic pulmonary fibrosis and the importance of early diagnosis and treatment. Eur Respir Rev 2014; 23(131): 106-10
15. Prasad R, Gupta N, Singh A, Gupta P. Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis: current issues. Intractable Rare Dis Res 2015; 4(2): 65-69
16. Cottin V, Cordier JF. Velcro crackles: the key for early diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2012; 40: 519–521
17. Cordier JF, Cottin V. Neglected evidence in idiopathic pulmonary fibrosis: from history to earlier diagnosis. Eur Respir J 2013; 42: 916–923
18. Collard HR, Tino G, Noble PW, Shreve MA, Michaels M, Carlson B, Schwarz MI. Patient experiences with pulmonary fibrosis. Respir Med 2007; 101(6): 1350-1354
19. Sgalla G, Biffi A, Richeldi L. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis, epidemiology and natural history. Respirology 2016; 21(3): 427-437
20. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174(7): 810-816
21. Tomassetti S, Wells AU, Costabel U, Cavazza A, Colby TV, Rossi G. Bronchoscopic lung cryobiopsy increases diagnostic confidence in the multidisciplinary diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193: 745-752
22. Poletti V, Ravaglia C, Tomassetti S. Transbronchial cryobiopsy in diffuse parenchymal lung diseases. Curr Opin Pulm Med 2016; 3: 289-296
23. Ravaglia C, Bonifazi M, Wells AU, Tomassetti S, Gurioli C, Piciucchi S. Safety and diagnostic yield of transbronchial lung cryobiopsy in diffuse parenchymal lung diseases: a comparative study versus video-assisted thoracoscopic lung biopsy and a systematic review of the literature. Respiration 2016; 9: 215-227
24. Casoni GL, Tomassetti S, Cavazza A, Colby TV, Dubini A, Ryu JH, et al. Transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of fibrotic interstitial lung diseases. PLoS One 2014; 9(2): e86716
25. Johannson KA, Marcoux VS, Ronksley PE, Ryerson CJ. Diagnostic yield and complications of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease. A systematic review and metaanalysis. Ann Am Thorac Soc 2016; 13(10): 1828-1838
26. Jin GY, Lynch D, Chawla A, et al. Interstitial lung abnormalities in a CT lung cancer screening population: prevalence and progression rate. Radiology 2013; 268: 563–571
27. Cordier JF, Cottin V, Khouatra C, et al. Screening for lung cancer and idiopathic pulmonary fibrosis: killing two birds with one stone. Radiology 2014; 270(2): 630-1
28. Kaarteenaho R. The current position of surgical lung biopsy in the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2013; 14-43.
29. Lee JS, Kim EJ, Lynch KL, Elicker B, Ryerson CJ, Katsumoto TR, et al. Prevalence and clinical significance of circulating autoantibodies in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2013; 107: 249-255
30. Kennedy B, Branagan P, Moloney F, Haroon M, O‘Connell OJ, O‘Connor TM, et al. Biomarkers to identify ILD and predict lung function decline in scleroderma lung disease or idiopathic pulmonary fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2015; 32(3): 228-236
31. Schwartz DA. Idiopathic pulmonary fibrosis is a complex genetic disorder. Trans Am Clin Climatol Assoc 2016; 127: 34-45
32. Kim DS, Collard HR, King TE Jr. Classification and natural history of the idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 285-292
33. Schoenheit G, Becattelli I, Cohen AH. Living with idiopathic pulmonary fibrosis: an in-depth qualitative survey of European patients. Chron Respir Dis 2011; 8(4): 225-231
34. Flaherty KR, King TE Jr, Lynch JP 3rd, Colby TV, Travis WD. Idiopathic interstitial pneumonia: what is the effect of a multidisciplinary approach to diagnosis? Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 904-910
35. Flaherty KR, Andrei AC, King TE Jr, Raghu G, Colby TV, Wells A. Idiopathic interstitial pneumonia: do community and academic physicians agree on diagnosis? Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1054-1060