Клиничен случай на усложнена тропическа малария и остра миеломонобластна левкемия

Повишената температура е един от най-честите поводи, по който се търси медицинска помощ¹. От патофизиологична гледна точка причините за повишена телесна температура могат да бъдат систематизирани в две групи: инфекциозни и неинфекциозни². Повишението е резултат от въздействието на пирогенните вещества – екзогенни и ендогенни върху центъра на терморегулацията – предния хипоталамус, водещо до промяна на генетично зададеното ниво на телесна температура (set point)³.

Екзогенните пирогени са две основни групи. В първата група се включват продукти (или структури) на микроорганизми, микробни токсини, както и цели микроорганизми. Те предизвикват треска чрез стимулиране на редица клетки в организма – моноцити, макрофаги, ендотелни клетки, купферови клетки и други клетки, които имат рецептори за микробни продукти. Свързването на екзогенен пироген със съответния рецептор води до два основни ефекта^3-5:

Стимулиране на продукцията на цитокини, като интерлевкини (IL-1, IL-6) туморнекротизиращ фактор алфа (TNF-α), гама интерферон (IFN-γ), макрофагеален инфламаторен протеин бета 1 (MIP β1), които са ендогенни пирогени, повишаващи зададеното ниво на телесна температура чрез повлияване на централната терморегулаторна система^4,5.

Активирането на купферовите клетки в черния дроб стимулира аферентните нервни влакна в състава на блуждаещия нерв. Генерираният пирогенен сигнал се предава директно чрез вентрално норадренергично снопче в преоптичната и хипоталамичните зони на централната терморегулаторна система, където подобно на ендогенните пирогени, повишава зададеното ниво на телесната температура⁵.

Някои екзогенни пирогени (микробни токсини) могат да повлияват и директно на терморегулаторните центрове без посредничеството на ендогенни пирогени или на нервни влияния. Това се осъществява посредством свързване с toll-like рецептор в хипоталамичния ендотел⁴.

Втората група екзогенни пирогени включва вещества, които не произлизат от микроорганизмите. Те се образуват при възпаление, тъканно-некротични процеси (травма, инфаркт, изгаряне), злокачествени тумори, имунни нарушения. Механизмът им на действие също се осъществява чрез активиране на макрофаги, моноцити, ендотелни клетки и продукция на ендогенни пирогени⁴.

Ендогенните пирогени, известни още като пирогенни цитокини, са с кратък полуживот в кръвообращението и висока активност, дори и в ниски концентрации. Към тях спадат споменатите интерлевкини (IL-1, IL-6), TNF-α, IFN-γ и MIP β1. Свързването им със специфични рецептори в преоптичната област има два главни ефекта – активиране на фосфолипаза А2, водещо до повишено образуване на арахидонова киселина и повишена експресия на циклооксигеназата, в резултат на което се повишава продукцията на простагландин Е2. Отделянето на цикличен аденозин монофосфат повлиява невроните в терморегулаторната система, като повишава зададеното ниво на телесната температура^4,5.

Повишението на телесната температура е симптом, наблюдаван при много болестни състояния. Това прави неговата диференциална диагноза обширна. Тя включва 3 големи групи болести – инфекциозни, неопластични, ревматологични¹. Изясняването на причините за едно фебрилно състояние често е дълъг, трудоемък и изразходващ финансови средства процес, в който мултидисциплинарният подход е задължителен.

Белодробното засягане при малария не е нетипично. Стари класификации от началото на миналия век разделят клинично белодробната малария на: бронхитна, пневмонична и бронхопневмонична^6,7. Appelbaum и Shrager разграничават три категории на белодробно ангажиране: самоограничаващ се, атипичен, вирусен пневмонит с лош отговор към антималарийни препарати; бактериална пневмония; малариен пневмонит с добър отговор към антималарийни препарати⁸. При малария са наблюдавани белодробен оток и остро белодробно увреждане/остър респираторен дистрес синдром^9-11. Припокриването на малария и пневмония в клинична среда е описано в проучване на деца от Гамбия, хоспитализирани с клинични данни за пневмония (кашлица, тахипнея и затруднено дишане), в периоди с ниска и висока трансмисия на малария. По време на сезоните с висока трансмисия (влажни периоди) 33% от децата имали рентгенологични белези на пневмония (20% изолирана пневмония и 13% пневмония в съчетание с малария). През сухите сезони този процент бил 48% (43% имали изолирана пневмония, а 5% – пневмония в съчетание с малария). Макар че някои обективни белези (напр. кашлица, аускултаторни белези за консолидация) са били по-чести при рентгенологично потвърдена пневмония, не са установени такива, които да изключат със сигурност малария, особено през влажните сезони¹².

Патогенетични механизми на връзката малария-злокачествени хемопатии-лимфопролиферативни болести

Маларията често се съпътства от хематологични промени – анемия, тромбоцитопения, спленомегалия, лека до умерена атипична лимфоцитоза и по-рядко синдром на дисеминирана вътресъдова коагулация, левкоцитоза, левкопения^13-20. Други съобщени хематологични промени при малария включват неутропения, еозинофилия, неутрофилия и моноцитоза^22,21. Продължителността на хематологичните промени при маларийна инфекция зависи от нивото на маларийната ендемичност, подлежащата хемоглобинопатия, хранителния режим, демографски фактори, имунитета спрямо малария^18,22,23. Според Akhtar et al. левкопенията и неутропенията главно отразяват степента на хиперспленизма, наблюдаван при малария²⁴.

Счита се, че анемията при малария е резултат на комбинация от хемолиза на опаразитените еритроцити, ускорено унищожаване на опаразитените и неопаразитените еритроцити, потисната и неефективна еритропоеза с дисеритропоетични промени, както и анемия при хронични болести^13,14,25. Други фактори, допринасящи за развитието на анемия при малария, включват намалена деформируемост на еритроцитите, фагоцитоза и/или натрупване в слезката, като по този начин се увеличава скоростта на отделянето им от циркулацията²⁶. В процеса учавства и TNF-α, който причинява неефективна еритропоеза^13,25.

Хематологичните нарушения са по-изразени при инфекция, причинена от Pl. falciparum, вероятно поради по-високото ниво на паразитемията, установена при тези пациенти^13,27,28. От друга страна, Shetty и Akhtar et al. установяват по-голяма честота на левкопения при пациенти с Pl. vivax инфекция, сравнено с пациентите с Pl. falciparum инфекция – 7.69%^24,29,.

Хематологичните промени, наблюдавани при малария, според редица изследователи се дължат на потискане на костния мозък от отделените инфламаторни цитокини. Jootar et al. в свое изследване с култури от костен мозък от 21 възрастни пациенти, инфектирани с Pl. falciparum, установяват, че двата възможни механизма на потискане на костния мозък са намаление на еритропоетина (ЕРО) или повишена продукция на TNF-α по време на маларийната инфекция³⁰.

Мононуклеарните клетки, които се активират от плазмодиите при маларийна атака, произвеждат инфламаторни цитокини като TNF-α, IL-1, IL-6. Те стимулират чернодробната синтеза на острофазови протеини като CRP, чието ниво е повишено при малария²⁸. Маларийните паразити произвеждат гликозилфосфоинозитол (ГФИ), нов клас гликолипидни токсини, които заместват ендогенните инозитолгликан-базирани сигнални пътища в гостоприемника. ГФИ стимулира отделянето на високи нива на TNF-α и IL-1, произведени от макрофагите³¹.

Според Angus et al. TNF-α може да предизвика неефективна еритропоеза²⁶. По данни на Wickramasinghe и Abdalla костно-мозъчната супресия при малария се свързва с ненормално високи нива на TNF-α²³. Предполага се, че потискането на костния мозък е следствие на директния ефект на TNF-α, който е повишен при малария²⁵. Пациентите с тежка маларийна анемия имат повишено съотношение между проинфламаторния цитокин TNF-α и антиинфламаторния цитокин интерлевкин IL-10³². IL-10 потиска TNF-α, който допринася за костномозъчната супресия и деструкцията на еритроцитите³³. Според Akanmori et al. възможно е цитокинните нарушения при маларийна анемия да водят до липса на контрол върху паразитите, което поддържа инфекцията и по този начин индиректно се причинява потискане на костния мозък³⁴.

Потискане на костния мозък се наблюдава и при миелодиспластичните синдроми (МДС). Те представляват хетерогенна група хематологични злокачествени болести, засягащи предимно лица на средна възраст и по-възрастни^35-37. Мнозинството от засегнатите пациенти умират в рамките на 1 до 2 години поради изявена левкемична трансформация или усложнения от цитопениите³⁸. Те представляват клонални хемопоетични нарушения, характеризиращи се с клинични симптоми на периферна цитопения, въпреки нормо- или хиперцелуларния костен мозък. Счита се, че функционалната недостатъчност на костния мозък се дължи на неефективна хемопоеза, вероятно свързана с повишена апоптоза, вътремедуларна преждевременна смърт на клетките^39,40.

Нормалната хемопоетична пролиферация и диференциация се регулират от сложните взаимодействия между стимулиращите и инхибиращите цитокини, произвеждани от заобикалящата костния мозък микросреда и мононуклеарните кръвни клетки – Т-лимфоцити, моноцити и макрофаги. Стимулиращите сигнали включват хемопоетичните растежни фактори (гранулоцито/макрофагеален и гранулоцитен колония стимулиращ фактор, GM-CSF, G-CSF), IL-α1, IL-3, IL-6, ЕРО и др., докато TNF-α, TGF-α и интерфероните имат инхибиращи ефекти^41,42. Raza et al. са показали в свое изследване, че при пациентите с МДС нивата на TNF-α са високи, а според Symeonidis et al. високите нива са с предиктивна стойност по отношение на прехода към остра левкемия^43,44. Според Guilloton et al. TNF-α участва индиректно в патогенезата на МДС и ОМЛ, като превръща злокачествените клетки в токсични за нормалните хемопоетични клетки и по този начин засилва намалението на нормалните миелоидни клетки⁴⁵. Според Stifter et al. TNF-α вероятно допринася за увеличената костно-мозъчна ангиогенеза, която се счита като съществен допълнителен фактор за прогресията на МДС към ОМЛ⁴⁶. Oster et al. покават, че бластните клетки на ОМЛ произвеждат биологично активни IL-6, TNF-α и IL-1β. Произведеният от клетките на ОМЛ TNF-α има капацитета да предизвиква синтез на GM-CSF, G-CSF от ендотелните клетки и следователно подкрепя левкемичния растеж по паракринни пътища, докато отделеният от клетките на ОМЛ IL-6 е костимулатор за пролиферацията на автономните колония образуващи клетки⁴⁷.

От представения кратък литературен обзор е видно, че връзка между маларийната инфекция, хематологичните промени при малария и злокачествените болести на бялата кръвна редица съществува и тази роля много вероятно се изпълнява от TNF-α. Така например, според Patel et al. е налице силна асоциация между Бъркитовия лимфом и маларията. Прогресията на Epstein-Barr вирусната инфекция в В-лимфоцитите е контролирана от вирус-специфични цитотоксични Т-клетки. По време на маларийна инфекция този отговор е значително намален, което може да предразположи към развититето на малигнена трансформация³³.

Асоциацията между лимфопролиферативните болести и маларията не е новост. В литературата има съобщения за съвместното им протичане.

Thapliyal et al. представят случай на 35-годишна жена с обща слабост с давност от 1 година, фебрилитет с втрисания от 1 месец. При прегледа се установяват данни за анемия и умерена хепатоспленомегалия. Поради клинични съмнения за малария е била изследвана кръвна проба, в която освен данни за левкемия, са установени трофозоитни форми на Pl. vivax. Поставена е диагноза хронична миелоидна левкемия (ХМЛ), усложнена с Pl. vivax малария⁴⁸. Tapper et al. съобщават за два случая на ОМЛ, инфектирана с Pl. vivax след кръвопреливане⁴⁹.

Nirmala et al. съобщават за няколко случая на лекарствено резистентна Pl. falciparum малария, усложняваща злокачествени болести, вкл. левкемии и лимфоми. Те съобщават 31 случая на хематологични злокачествени болести, при които при микроскопско изследване се установява инфекция с Pl. falciparum⁴⁹.

Rapoport et al. съобщават за 3 случая на малария, усложняващи Ходжкинов и не-Ходжкинов лимфом и остра лимфобластна левкемия, като и трите случая са били с неутропения⁵⁰. Представеният от Thapliyal et al. случай на ХМЛ показва значителна пролиферация на миелоидни клетки от всички нива на зрелост, като зрелите неутрофили са към долната граница на нормата⁴⁸. По литературни данни неутрофилите при ХМЛ са функционално дефектни, което прави пациентите податливи към развитие на инфекции⁵¹.

При злокачествените хематологични болести са нарушени неутрофилната фагоцитоза, производството на антитела и клетъчния имунитет. Потиснатият клетъчно-медииран имунитет причинява нарушена функция на Th1CD4+ лимфоцитите и макрофагите, което води до повишен риск от инфекции от вътреклетъчни бактерии, гъби, паразити и вируси⁵¹.

Предполага се, че маларията може да се счита за възможна причина или усложняващ фактор на фебрилитет с хепатоспленомегалия при пациенти със злокачествена болест, особено в ендемични маларийни райони⁴⁸.

В настоящата статия представяме клиничен случай на тропическа малария при млада жена, бременна в VI г.с., усложнена с остра миеломонобластна левкемия (ОМЛ). Преди настоящия прием пациентката е била лекувана няколкократно с диагноза пневмония и след всеки антибиотичен курс рентгенографски е установена резорбция на белодробните инфилтрати.

При приемането в клиниката пациентката се представя с оплаквания от периодичен фебрилитет до 39°С, придружен с втрисания, болки по тялото и обща отпадналост и с рентгенологични данни за възпалителни инфилтрати в белия дроб. Фебрилните периоди са последвани от афебрилни със средна продължителност 1,5-2 месеца. Болестта се развива на фона на установена по време на първата ѝ бременност (преди 6 г.) нормохромна, нормоцитна анемия и хепатит В с периодично покачващи се трансаминази. Проведените кръвни изследвания показват изразена бицитопения (левкопения и анемия, без данни за лимфоцитоза и за засягане на тромбоцитите), повлияващи се добре от хемотрансфузия и лечение с растежни фактори (Neulasta® (pegfilgrastim) и Zarzio® (filgrastim). От прегледа се установява хепатоспленомегалия, потвърдена и чрез ехографско изследване на коремните органи. В диференциално-диагностичен план с оглед честите пневмонии в рамките на по-малко от година са обсъждани МДС, ОМЛ, инфекциозен ендокардит и септично състояние. Проведените преди приемането в клиниката костномозъчни пункции и ЕхоКГ отхвърлят хематологичните болести и ендокардита. При пациентката са проведени няколко антибиотични курса на лечение с levofloxacin, vancomycin, azithromycin, clindamycin, при които се постига бърз контрол на възпалението (нормализиране на CRP в рамките на дни), което не говори и в полза на сепсис.

Анамнестичните данни, съобщени при нас (четвърто пролежаване в болница), за чести пътувания в тропически райони наложиха провеждането на паразитологични изследвания (отрицателни за чревни паразити), вкл. и за малария. В препарата по Гимза се откриха маларийни плазмодии (Plasmodium malariae), след което се проведе лечение с Resochin® по схема. При пациентката бяха налични фактори, обуславящи по-тежкото протичане на маларийната инфекция – подлежаща нормохромна, нормоцитна анемия, бременност, посещение на маларийни райони без провеждане на хининова профилактика. Данните от литературната справка показват, че четирикратно регистрираните рентгенографски възпалителни инфилтрати в белия дроб на пациентката може да се дължат на маларийната инфекция.

Контролното микроскопско изследване за малария след проведеното лечение бе отрицателно, с данни за ретикулоцитна криза. Пациентката бе изписана афебрилна, със стойности на левкоцитите и еритроцитите в референтни граници и тенденция към нормализиране стойностите на хемоглобина при контролния преглед в края на първия месец след изписването.

В представения случай епидемиологичната анамнеза (посещения в тропически и субртропически райони (Куба, Мексико, Доминиканска република, Обединени арабски емирства, Мароко), периодичните фебрилитети с втрисания, болки по тялото и обща отпадналост и хепатоспленомегалията говорят в полза на маларийната инфекция. Не съвсем типични за маларията са дългите периоди без фебрилитет – средно 1,5-2 месеца, дългия инкубационен период (последно посещение в малариен район през февруари, а началото на симптомите е през август с.г.), който за различните видове плазмодии варира, но най-общо е между 7 и 16 дни⁵². Изолирането на Pl. malariae може да обясни обаче сравнително дългите афебрилни периоди, защото този плазмодий причинява малария, протичаща с високи температури, които рядко са животозастрашаващи, но може да протича и хронично с отдалечени с десетки години едно от друго обостряния⁵³. Установеният тип малария не е рядкост за нашата страна, тъй като регистрираните случаи в страната ни са резултат от внесена отвън малария⁵⁴.

На проведените клинични обсъждания преди поставянето на диагноза „малария“ се прие тезата, че бицитопенията се дължи на продължителния възпалителен процес, причиняващ потискане на костния мозък, като подчертаната бицитопения наложи в диференциално-диагностичен план да се обсъди и възможността за наличен МДС. При пациентката не бе изследвано нивото на ЕРО и TNF-α.

Около 2 месеца след установяване на маларията и проведеното лечение с резохин, пациентката отново бе приета в клиниката с изразен фебрилитет. Кръвните изследвания показаха анемичен синдром с левкопения. Изследването за малария бе негативно. Проведената костномозъчна пункция бе с картината на ОМЛ – нормо до хиперцелуларен костен мозък, инфилтрация до 0,75 от бласти с цитологична характеристика на миелобласти и монобласти в съотношение 1:1. Проведена е флоуцитометрия – 5% лимфоцити, 1% моноцити, 21% гранулоцити, 71% миелобласти с имунофенотипни данни за остра миеломонобластна левкемия с диференциация – ОМЛ-М2. Пациентката бе насочена към хематологично отделение за лечение.

Поставянето на втората диагноза ОМЛ на фона на вече диагностицирана малария поражда следните въпроси: 1/ може ли маларията да протече на фона на злокачествено хематологично заболяване; 2/ може ли маларията да отключи злокачествено хематологично заболяване при евентуална патогенетична връзка между маларийната инфекция и злокачествените хематологични болести, при възможното участие на TNF-α^23,43-45.

Тези въпроси отварят вратата за нашите дискусионни тези.

Възможно ли е при нашата пациентка да се е отключила ОМЛ преди диагностицираната от нас малария? В този случай доброто клинично повлияване на симптомите на ОМЛ и настъпилия продължителен афебрилен период при пациентката може да се обясни с приложението на хининовия препарат Resochin® (chloroquine) и подобна възможност откриваме в резултатите, представени от Sukhai et al. Те представят данни от свое изследване, показващи че mefloquine, хинолинов медикамент, одобрен за лечение и профилактика на малария, е токсичен за клетките на ОМЛ, включително и предшествениците им, като запазва нормалните хемопоетични клетки, третирани със същите дози⁵⁵. Sukhai et al. показват, че антилевкемичните ефекти на mefloquine се осъществяват чрез разкъсване на лизозомите, неоценен по-рано механизъм на действие на това лекарство.

Възможно ли е при нашата пациентка да се касае за причинно-следствена връзка между маларийната инфекция и последващо отключване на ОМЛ? В нашия случай, при първото пролежаване на пациентката приемната хематологична консултация и широкия клиничен консилиум отхвърлиха диагнозата ОМЛ. След потвърждаване на маларийната инфекция и бързото, драматично повлияване на хематологичните промени от лечението с резохин (ретикулоцитна криза, нормализиране на хемоглобина, почти мигновенно изчезване на фебрилитета,бързото подобряване на общото състояние и пр.) приехме тезата за наличие на вторични хематологични промени вследствие на продължителната маларийна инфекция.

След така развилите се обстоятелства при второто пролежаване на пациентката, приемаме като хипотеза втората от дискутираните две възможности – продължителната маларийна инфекция е предшественик и възможен инфекциозен тригер за отключване на последвалата остра миеломонобластна левкемия.

Литература:

1. Alan R. Roth, D.O., Gina M. Basello, D.O. Approach to the Adult Patient with Fever of Unknown Origin. Am Fam Physician. 2003; 1;68(11): 2223-2229
2. Мумджиев Н. Диференциална диагноза на детските болести. АРСО София, 2000г.
3. Kirk M Chan-Tack, MD  Medical Officer, Division of Antiviral Products, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration. Fever of Unknown Origin Differential Diagnoses March,14 2014
4. Лолов Р. Митков Д. Патологична физиология АРСО 1999г.
5. Митова Л., Логофетов А. Физиология на човека. АРСО 2006г.
6. Manson-Bahr P. Malaria in the Egyptian expeditionary force. Lancet 1920; 1: 79– 85
7. Falconer AW, Anderson AQ. Clinical types of subtertian malaria. Lancet 1917; 1: 607–10
8. Appelbaum IL, Shrager J. Pneumonitis associated with malaria. Arch Intern Med 1944; 74: 155–62
9. Taylor WRJ, White NJ Malaria and the lung. Clin Chest Med 2002; 23: 457– 468
10. Lee EY , Maguire JH. Acute pulmonary edema complicating ovale malaria . Clin Infect Dis 1999; 29 (3): 697 – 698
11. Descheemaeker PN, Mira JP , Bruneel F., et al. Near-fatal multiple organ dysfunction syndrome induced by Plasmodium malariae . Emerg Infect Dis. 2009; 15(5): 832- 834
12. O’Dempsey TJ, McArdle TF, Laurence BE, Lamont AC, Todd JE, Greenwood BM. Overlap in the clinical features of pneumonia and malaria in African children. Trans R Soc Trop Med Hyg 1993; 87: 662– 5
13. Facer CA. Hematological aspects of malaria. In: Infection and Hematology. Oxford: Butterworth Heinmann Ltd., 1994: 259-94
14. Perrin LH, Mackey LJ, Miescher PA. The hematology of malaria in man. Sem Hematol 1982; 19: 70-81
15. Murphy GS, Oldfield EC. Falciparum malaria. Infect Dis Clin North Am 1996; 10: 747-70
16. Abdalla SH. Peripheral blood and bone marrow leucocytes in Gambian children with malaria: numerical changes and evaluation of phagocytosis. Ann Trop Paediatr 1988; 8: 250-8
17. Vaidya K.A., Vernekar P. total Leukocyte Count and its Diagnostic Utility in Predicting Malarial Infestationin Endemic Area. Adv Lab Med Int 2012; 2(3): 119-122
18. Erhart LM, Yingyuen K, Chuanak N, Buathong N, Laoboonchai A, Miller RS, Meshnick SR, Gasser RA Jr, Wongsrichanalai C: Hematological and clinical indices of malaria in a semi-immune population of Western Thailand. Am J Trop Med Hyg 2004;70:8-14
19. Lathia TB, Joshi R: Can hematological parameters discriminate malaria from non malarious acute febrile illness in the tropics? Indian J Med Sci 2004;58:239-244
20. Beale PJ, Cormack JD, Oldrey TB: Thrombocytopenia in malaria with immunoglobulin (IgM) changes. BMJ 1972;1(5796):345-349
21. Jandl JH. Hemolytic anemias caused by infection of red cells. In: Blood. 2nd edition. New York: Little Brown and Company, 1996: 473-501
22. Price RN, Simpson JA, Nosten F, Luxemburger C, Hkirjaroen , ter Kuile F, Chongsuphajaisiddhi T, White NJ: Factors contributing to anemia after uncomplicated falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg 2001; 65: 614-22
23. Wickramasinghe SN, Abdalla SH: Blood and bone marrow changes in malaria. In Bailliere’s Clin Hematol. Volume 13. Harcourt Pub Ltd; 2000: 277-299
24. Akhtar S., Gumashta R., Mahore S., Maimoon S. Hematological changes in malaria: A comparative study. IOSR J Pharm Biol Sci 2012;2(4):15-19
25. Clark IA, Chaudhri G. Tumour necrosis factor may contribute to the anemia of malaria by causing dyserythropoiesis and erythrophagoytosis. Brit J Haematol 1988; 70: 99-103
26. Angus BJ, Chotivanich K, Silamut K, Ruangveerayuth R, Hardeman MR, et.al. Red blood cell deformability as a predictor of anemia in severe Falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg 1999; 60: 733-7
27. Bashawri L.A.M., Bahnassy A.A. Malaria: Hematological Aspects. Annals of Saudi Medicine, 2002; 22:372-377
28. Maina et al. Impact of Plasmodium falciparum infection on haematological parameters in children living in Western Kenya. Malaria J 2010, 9(Suppl 3):S4
29. Shetty G.M. Leukocyte Count as a Marker of Severity in Malaria. Int J Biomed Res 2012; 3(02):88-90
30. Jootar, S., Chaisiri-Poomkere, W., Pholvicha, P. et al. Suppression of erythroid progenitor cells during malarial infection in Thai adults caused by serum inhibitors. Clin Lab Haematol 1993; 15: 87-92
31. Schofield, L., Vivas,L., Hackett, F. et al. Signal transduction in host cells by a glycosylphosphadityl inositol toxin of malaria parasite. Ann Trop Med Parasitol, 1993; 87: 61 7-26
32. Kurtzhals JA, Adabayeri V, Goka BQ, Akanmori BD, Oliver-Commey JO, Nkrumah FK, Behr C, Hviid L: Low plasma concentrations of interleukin 10 in severe malarial anaemia compared with cerebral and uncomplicated malaria. Lancet 1998; 351: 1768-1772
33. Patel D.N., Pradeep P., Surti M.M., Agarwal S.B. Clinical Manifestations of Complicated Malaria – An Overview. J Ind Acad Clin Med 2003; 4(4): 323-31
34. Akanmori BD, Kurtzhals JA, Goka BQ, Adabayeri V, Ofori MF, Nkrumah FK, Behr C, Hviid L: Distinct patterns of cytokine regulation in discrete clinical forms of Plasmodium falciparum malaria. Eur Cytokine Netw 2000; 11: 113-118
35. Delacretaz F, Schmidt P-M, Piguet D, Bachmann F, Costa J. The FAB classification (proposals) applied to bone marrow biopsy. Am J Clin Pathol 1987; 87: 180–186
36. Jacobs A. Myelodysplastic syndromes: pathogenesis, functional abnormalities, and clinical implications. J Clin Pathol 1985; 38: 1201–1217
37. Kitagawa M, Kamiyama R, Takemura T, Kasuga T. Bone marrow analysis of the myelodysplastic syndromes: histological and immunohistochemical features related to the evolution of overt leukemia. Virchows Arch B 1989; 57: 47–53
38. Kitagawa M., Saito I., Kuwata T., Yoshida S., Yamaguchi S., Takahashi M., Tanizawa T., Kamiyama R., Hirokawa K. Overexpression of tumor necrosis factor (TNF)-α and interferon (IFN)-γ by bone marrow cells from patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 1997;11:2049–2054
39. Raza A, Gezer S, Mundle S, et al: Apoptosis in the bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes. Blood 1995; 86: 268-276
40. Raza A, Gregory SA, Preisler HD: The myelodysplastic syndromes in 1996: complex stem cell disorders confounded by dual actions of cytokines. Leuk Res 1996; 20: 881-890
41. Metcalf D: The molecular control of cell division, differentiation commitent and maturation in haemopoietic cells. Nature 1989; 339: 27-30
42. Sachs I: The control of hematopoiesis and leukemia: from basic biology to the clinic Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 4742-4749
43. Raza A, Mundle S, Shetty V, Alvi S, Chopra H, Span L, Parcharidou A, Dar S, Venugopal P, Borok R, Gezer S, Showel J, Loew J, Robin E, Rifkin S, Alston D, Hernandez B, Shar R, Kaizer H, Gregory S. Novel insights into the biology of myelodysplastic syndromes: excessive apoptosis and the role of cytokines. Int J Hematol 1996; 63: 265–278
44. Symeonidis A, Kourakli A, Katevas P, Perraki M, Tiniakou M, Matsouka P, Georgoulias V, Zoumbos N. Immune function parameters at diagnosis in patients with myelodysplastic syndromes: correlation with the FAB classification and prognosis. Eur J Haematol 1991; 47: 277–281
45. Guilloton F., de Thonel A., Jean C., Demur C., Mansat-De Mas V., Laurent G., Quillet-Mary A. TNFα stimulates NKG2D-mediated lytic activity of acute myeloid leukemic cells. Leukemia 2005; 19: 2206–2214
46. Stifter G., Heiss S., Gasti G., Tzankov A., Stauder R. Over-expression of tumor necrosis factor-alpha in bone marrow biopsies from patients with myelodysplastic syndromes: relationship to anemia and prognosis. Eur J Haematol. 2005; 75(6): 485-91
47. Oster W., Cicco N.A., Klein H., Hirano T., Kishimoto T., Lindemann A., Mertelsmann R.H., Herrmann F. Participation of the Cytokines Interleukin 6, Tumor Necrosis Factor-alpha, and Interleukin 1-beta Secreted by Acute Myelogenous Leukemia Blasts in Autocrine and Paracrine Leukemia Growth Control. J Clin Invest 1989; 84: 451-457
48. Thapliyal N., Rawat V., Singh S., Jha R.S. Leukemia with malaria: An unusual presentation. Indian J Cancer, 2011; 48(2): 264-265
49. Nirmala, Kumar A, Kapoor AK, Lal B, Dutta GP, Swaroop A. Plasmodium falciparum: Drug-resistant malaria complicating leukemias and lymphomas in children. Exp Parasitol 1999; 93: 33-7
50. Rapoport BL, Uys A. Malaria parasitemia associated with febrile neutropenia in African patients undergoing chemotherapy for haematological malignancies: A report of three patients. Chemother 2008; 54: 117-9
51. Jagasia MH, Arrowsmith ER. Complications of hematopoietic neoplasms. Greer JP (ed). Wintrobe`s Clinical Hematology. 11 th edition. Baltimore Lippincott Williams & Wilkins, 2003; 1919-21
52. Taylor WRJ, Canon V,  White NJ  Pulmonary manifestations of malaria. Recognition and management. Treat Respir Med 2006; 5 (6): 419-428
53. Marcus BA Deadly Diseases and Epidemics: Malaria, Second Edition. Infobase Publishing, United States of America, 2009
54. Боева-Бангьозова В. Завръща ли се маларията в България? ФОРУМ МЕДИКУС, 2012

55. Sukhai M., Prabha S., Hurren R, et al. Lysosomal disruption preferentially targets acute myeloid leukemia cells and progenitors. J Clin Invest. 2013; 123(1): 315–328