Клиничен случай на паранеопластичен хормонален синдром при дребноклетъчен белодробен карцином

Брой № 3(7) / септември 2009, Бял дроб и бъбреци

Представя се клиничен случай на паранеопластичен хормонален синдром (ПХС) при 26-годишен пациент, постъпил в Клиника по нефрология и диализа по повод на оточен синдром. Проведените лабораторни, инструментални и морфологични изследвания доказаха наличие на дребноклетъчен белодробен карцином (ДКБК), чиято клинична изява е свързана с ектопична секреция на АСТН. Вероятно ектопична продукция на ACTH имат още феохромоцитомът, медуларният карцином на щитовидната жлеза, тимомът, панкреасният карциноид. Генната експресия на пептида проопиомеланокортин (POMC) и вазопресин-3 рецептори (V3R) в нехипофизарната туморна тъкан изглежда играят основна роля в развитието на ектопичния ACTH синдром. Познаването на паранеопластичната симтоматика и насоченото диагностично мислене могат да доведат до ранно откриване и своевременно лечение на онкологичното заболяване.

Ключови думи: Паранеопластичен хормонален синдром (ПХС), ектопичен АСTH синдром (ЕАС), дребноклетъчен белодробен карцином (ДКБК), проопиомеланокортин (POMC), вазопресин-3 рецептори (V3R), кортикотропен рилизинг хормон (CRH)

А Patient with Paraneoplastic Hormonal Syndrome in Small Cell Lung Cancer – A Case Report

In this report we present a clinic case of a paraneoplastic hormonal syndrome in a 26 -year -old man who was referred to the Nephrology Department with edema. Upon evaluation of laboratory and imaging findings, invasive diagnostic testing and morphological examination, small cell lung cancer (SCLC) diagnosis was established. The dominant clinical features were associated with ectopic adrenocorticotropic hormon (ACTH) secretion. Other tumors associated with probable ectopic ACTH production are phaeochromocytoma, medullar thyroid thyroid carcinoma, thymoma, pancreatic carcinoid. It has been reported that differential expression of the proopiomelanocortin ( POMC ) gene and type 3 vasopressin (V3R)  receptors  and correct process of  POMC – derived peptides in extrapituitary cells appears to play a pivotal role in the development of ectopic ACTH syndrome. It is important to recognise a paraneoplastic hormonal syndrome for it can lead to early diagnosis of a previosly undetected, underlyng malign or bening neoplasia and prompt treatment.

Key words: Paraneoplastic hormonal syndrome (PHS), ectopic ACTH syndrome (EAS), small cell lung cancer (SCLC), proopiomelanocortin  (POMC), corticotropic  releasing hormon (CRH)

Correspondence: Valentin Ikonomov, MD, PhD; Department of Nephrology and Dialysis, St. Marina University Hospital, 1 Hristo Smirnenski Blvd., 9010 Varna; Tel: +35852 978311

Паранеопластичните хормонални синдроми (ПХС) са дискретни прояви на доброкачествено или злокачествено протичащи тумори, като тяхната изява може да предшества клиничната картина на туморния процес, да се проявяват заедно с него или да са в резултат на туморни метастази. Паранеопластичните хормонални синдроми варират при различните тумори. Счита се, че развитието на тези синдроми се дължи на свръхпродукция на хормонални пептиди, техни прекурсори или цитокини, както от самия тумор, така и от изолирани невроендокринни клетки. Освободените физиологично активни субстанции действат по ендокринен, паракринен или автокринен път. Паранеопластичните хормонални синдроми може да са резултат на синтез на антитела срещу антигени на нормалните тъкани. Описани са anti Hu att ( ANNA-1) при пациенти с паранеопластична субакутна сензорна невропатия1, 2, anti Ri att (ANNA-2) при опсоклонус-миоклонус синдром3, anti Ma1 и Ma2 att при паранеопластични неврологични синдроми4, 5, anti Yo att при паранеопластична церебеларна дегенерация6, 7.

В световен мащаб ракът на белия дроб заема водещо място по разпостранение и смъртност – 1.35 милиона нови случаи годишно и 1.18 милиона смъртни случаи8. В страните от Източна Европа най-висока е смъртността сред мъжете, докато в Северна Европа и САЩ – при жените9. Хистоморфологично се различават два типа на белодробен карцином – недребноклетъчен (80%) и дребноклетъчен (приблизително 20%)10. Дребноклетъчният белодробен карцином е един от туморите, които най-често се асооциират с развитието на ПХС11.  При част от болните се откриват завишени нива на АСТН като pro-АСТН.

Описание на клиничен случай

Представяме пациент С.Й.Д. на 26 години, постъпил в Клиника по нефрология и диализа по повод оток по лицето и подбедриците, обща отпадналост, безсилие, болки в областта на кръста. От 5-6 месеца е с повишени стойности на артериално налягане до 200/100 mm Hg, амбулаторно провеждал антихипертензивно лечение с atenolol, caotopril, diuretidin. Лабораторните изследвания при постъпването са в референтни граници. Минали заболявания – апендектомия, през 2002 г. суициден опит с nifedipin. Фамилна обремененост – отрича. Рискови фактори – пушач до 5-6 цигари дневно.

Обективно състояние. Мъж в средно увредено общо състояние, авто- и алоориентиран. Кожа – мургава, видими лигавици – розови, периферни лимфни възли – неувеличени, лице и клепачи – изразени отоци, език – обложен с белезникав налеп. Костно-мускулна система – изразена мускулна хипотрофия. Силно изразена спонтанна и палпаторна болка в областта на лумбалните прешлени. В двете хълбочни области – розово-ливидни стрии. Дихателна система – отслабено везикуларно дишане в двете белодробни основи. Сърдечносъдова система – ритмична нормофреквентна сърдечна дейност, ясни сьрдечни тонове, без шумове, АН – 180/110 mm Hg. Корем – дифузно болезнен при палпация, черен дроб на 1 cm под ребрена дъга, палпаторно болезнен; слезка неувеличена. Отделителна система – сукусио реналис двустранно отрицателно. Крайници – отоци по подбедриците, кожна лезия на дясна подбедрица с кафеникаво зърниста повърхност.

Лабораторни изследвания. СУЕ – 5/10, Нв – 156 g/L, Нt – 0.46, левк. – 10.3 G/L, еритр. – 4.31T/L, ДКК – пръчкоядрени – 0.08, сегментоядрени – 0.66, еозинофили – 0.01, лимфоцити – 0.21, моноцити – 0.04, тромбоцити – 191 G/L, ASAT – 54 IU/L, ALAT – 233 IU/L, GGTP – 332 IU/L, AP – 726 IU/L, липаза – 19.5 IU/L, алфа амилаза – 49 IU/L, серумно желязо – 7.2 mmol/l, МСV – 95 fl, MCH – 31.3 pg, кр. захар – 12.7 mmol/L, урея – 5.65 mmol/L, креатинин – 83µmol/L, креатининов клирънс – 69.9 ml/min, пик. киселина – 244 µmol/L, Na+ – 135 mmol/L, K+ – 2.8 mmol/L, Cl– – 102 mmol/L, Ca++ – 1.82 mmol/L, P+ – 0.97 mmol/L, Mg++ – 0.752 mmol/L, общ белтък – 60.4 g/L; протеинограма: албумин – 0.49, алфа-1 глобулин – 0.085, алфа-2 глобулин – 0.09, бета-глобулин – 0.089, гама-глобулин – 0.235; ПИ – 107%; КАП – неколкократно установена метаболитна алкалоза; хемокултури – трикратно стерилни; урина – белтьк (+), захар (+), кетотела (–), билирубин (–), уробилиноген – неувеличен, седимент – 1-2 левкоцита, единични калциеви оксалати; урокултури – четирикратно стерилни, еднократно Enterobacter (вероятна контаминация); ритъм на кортизола: 8 h – над 1000 nmol/L, 22 h – над 1000 nmol/L; Т3 – 1.5 nmol/L, T4 – 68 nmol/L, TSH – 3.1 ml/L; HIV – отр.; HbsAg – положителен; хемокултури – трикратно отрицателни; имунен статус – АГМА, АMБА, АМА, АСА, ANF, ANA, анти-ДНК-антитела – отрицателни; КМИ – анергия; по технически причини не бяха изследвани алдостерон, АСТН, ренин, паратхормон.

Инструментални изследвания. ЕКГ – синусов ритъм, лява електрическа позиция; рентгенограма на гръдна клетка – висок стоеж на диафрагмалните куполи, свободни косто- диафрагмални синуси, в ляво паракардиално окръглени сенки с резки очертания, суспектни за метастази; в дясна основа – инфилтративно огнище с мултифокална структура; сърдечна сянка – базален размер 19 cm, кардио-торакален индекс – над 50%; разширена медиастинална сянка на ниво аортна дъга. Лицева и профилна рентгенограма на поясни прешлени – остеопоротична структура на прешлените, компресионни фрактури на телата от Th6 до L4, установява се снижаване на вертикалния размер на няколко от по-горе посочените прешлени, дисковете са непроменени и остават релативно широки. Профилна краниограма – нормална костна структура на черепните кости, sella turcica – със запазена форма и големина. Коремна ехоскопия: черен дроб – с хомогенна ехоструктура, жлъчен мехур – в норма, панкреас не се огледа, слезка – хомогенна ехоструктура, неувеличена, десен бъбрек – 100/52/19 mm, със запазена паренхим-пиелонна граница, хиперехогенен паренхим, бъбречен синус – 3-4 конкремента с размер до 9 mm; ляв бъбрек – 111/54/21 mm, заличена паренхим-пиелонна граница, в бъбречния синус 3-4 конкремента с размер до 7 mm; надбъбреци – без патологични отклонения, простата – нормоехогенна, хомогенна. Ректално туше – не се установяват туморни формации, простата – плоска, плътна, без нодули. Ректороманоскопия – до 12 cm не се установят патологични формации. Ехоскопия на плеври – малки плеврални изливи в двата косто-диафрагмални синуси. Ехоскопия на щитовидна жлеза: щитовидна жлеза – симетрична, с нормални размери и неясни граници, в десния лоб каудално зад капсулата се изобразява лезия с елипсовидна форма, хипоехогенна ехоструктура и размер 1.0/0.5 cm; на симетрично място в ляво също се визуализира подобна лезия (възможен мускул). Компютърна томография (КТ) на гръдна клетка: в ляво долно белодробно поле – хиперденсна формация, свързана с левите хилусни лимфни възли; на сагитална проекция находката се разполага пред гръбначния стълб; двустранни инфилтрати базално (въздушна бронхограма), малки плеврални изливи в костодиафрагмалните синуси; заключение – вероятно се касае за туморна формация (инфилтрат). КТ на корем и малък таз: без патологични отклонения, нормални надбъбречни жлези, липсват увеличени лимфни възли. Фибробронхоскопия: ларинкс, трахея, трахеален еперон – в норма; в дясно не се установява бронх за горен дял, вижда се лигавична гънка, започваща от еперона по медиалната стена на главния бронх, липсват стенози и деформации на останалите бронхи двустранно. Сцинтиграфия на кости – при гама-камерно скениране се установи леко повишено натрупване на радионуклид в областта на Th11-12 и  L1, като телата на прешлените са в блок; повишено натрупване се установява и в областта на тазобедрените стави, суспектна лезия на L5; останалият скелет натрупва нормално. Диагностична плеврална пункция: пунктат с хеморагичен характер и биохимични данни за ексудат. Цитология на плеврален пунктат № 508: обилен клетъчен материал, представен от масивни пластове цилиндричен епител, сред който има малки групи от по-дребни клетки с хиперхроматични ядра – феномен на „молдинг”; материалът е с характеристика на дребноклетъчен карцином. Биопсия на кожна лезия от дясна подбедрица – хистологичен резултат № 2073: кожа с гнойно продуктивен възпалителен процес в дермата и епидермиса, наличие на гигантски клетки, мицели и спори; морфологичната картина отговаря на кожна микоза.

След обсъждане на горепосочените параклинични, инструментални и морфологични изследвания приехме, че се касае за дребноклетъчен белодробен карцином – T4NxM1 (разпространен стадий) с паранеопластична хормонална продукция на АСТН, дирижираща Кушингоидния синдром и свързаните с него сателитни прояви – оточен синдром, симптоматична артериална хипертония, симптоматичен захарен диабет и диселектролитемия. Картината се развива на фона на силно изразен клетъчно медииран имунен дефицит и се съпътства от хроничен вирусен хепатит HbsAg (+), множествени костни метастази с компресионни фрактури на прешлени, дълбока кожна микоза на дясна подбедрица. В диференциално-диагностичен план обсъдихме синдром на Conn, туберкулозен спондилит, тумор на щитовидна жлеза, надбъбречна жлеза и хипофиза, множествена аденохиперплазия, първичен хиперпаратиреоидизъм, меланом, сарком на Капоши.

Лечение. Проведе се за корекция на водно-електролитните нарушения, обезболяваща терапия с valoron и антихипертензивна терапия с калциев антагонист, която доведе до нормализиране на артериалното налягане. Болката при покой се овладя, но остана да персистира при движение. Предвид новооткрития захарен диабет се включи бързодействащ инсулин в интензифициран режим. Пациентът беше изписан в стабилно общо състояние и насочен за провеждане на антитуморна химиотерапия.

Обсъждане

Интимните механизми за развитието на ПХС и в частност ектопичния ACTH синдром (ЕАС) са били дълго време обект на клинични изследвания12. Проучвани са бронхиални невроендокринни тумори, латентно протичащи карциноиди и дребноклетъчния белодробен карцином (ДКБК). Вероятно ектопична секреция на ACTH имат още феохромоцитомът, медуларният карцином на щитовидната жлеза, тимомът и панкреасният карциноид13. Активно е била изследвана генната експресия на специфичен полипептид – проопиомеланокортин (POMC), който се явява прекурсор на ACTH14. Проопиомеланокортинът се синтезира първично в предния дял на хипофизата и хипоталамуса и е с молекулно тегло 30 кDa. Среща се също в кожата и други периферни тъкани. В зависимост от вида и спецификата на тъканите посредством прохормон-конвертази (PC1, PC2) POMC се разцепва на активни пептиди като ACTH, b-липотропин, ендорфини, меланоцитостимулиращ хормон и др.15. Експресията на POMC-гена от нехипофизните клетки се различава както количествено, така и качествено от клетките на хипофизата16.  Проучвания в областта на молекулярната биология показаха, че карциноидните клетки в своето развитие постигат кортикотрофна диференциация, поради което могат да експресират POMC-гена и да обработват пептида по класически път. Така те освобождават големи количества интактен ACTH. Обратно на това агресивно протичащите тумори, какъвто е дребноклетъчният белодробен карцином, обработват POMC по аберентен път, реализирайки високи концентрации на ACTH-прекурсори и по-малко интактен ACTH в циркулацията17. Все още обаче остава неизяснен пусковият механизъм за транскрипцията на POMC-гена в нехипофизните тумори. Смята се, че при липсата на явен реаранжимент на този ген основна роля играят специфични и неспецифични транс-активиращи фактори18.

Наред с проопиомеланокортина участие в генезата на ЕАС вероятно имат специфични за хипофизната тъкан вазопресин-3 рецептори (V3 R). Вазопресин-индуцираната ACTH секреция в отговор на стрес е подозирана от дълги години19, 20. Фармакологични21, 22, имунохистохимични и радиологични проучвания23 доказаха експресията на V3R в нехипофизарни тумори. Ето защо присъствието на тези рецептори може да се приеме като маркер, определящ техния кортикотрофен фенотип. Интерес представлява фактът, че при повечето пациенти с ЕАС серумното ниво на кортизола остава непроменено при провеждане на супресионен дексаметазонов тест с големи дози. Не е ясно дали тази първична резистентност се дължи на структурни дефекти на глюкокортикоидните рецептори (GR), на техните ниски нива на експресия или на вътреклетъчни механизми. Изглежда, че ЕАС се развива по два различни механизма: високодиференцирани тумори с високо ниво на хипофизоподобна POMC mRNA, високо ниво на V3R и GR, експресиращи прохормон-конвертази, вероятно предизвикват ектопичен кортикотрофен синдром. Значително по-ниските нива на експресия на V3R при ниско диференцираните тумори, какъвто е дребноклетъчния белодробен карцином, вероятно определят аберентния път на ACTH секрецията16. По-нататъшното изучаване на V3R в нехипофизарни тумори може би ще хвърли допълнителна светлина върху патофизиологичните механизми на ЕАС.

Дългогодишни ретроспективни студии и метаанализи показаха, че 14 от 840 (1.6%) с дребноклетъчен белодробен карцином развиват ЕАС24. Това се дължи предимно на повишена секреция на ACTH и по-рядко – на свръхпродукция на кортико-рилизинг хормон (CRH). От всички случаи на ЕАС приблизително три четвърти се падат на дребноклетъчния белодробен карцином. Най-честа клинична изява е ранно развиващата се артериална хипертония, диселектролитемия, оточен синдром и нарушен глюкозен толеранс. Типичните клинични симтоми, характерни за Кушинг синдром, се срещат значително по-рядко. Причина за това най-вероятно е фактът, че хиперкортизолемията е остро протичаща и ниската преживяемост на болните възпрепятства развитието на характерни кушингоидни белези. Средната преживяемост на болните с дребноклетъчен белодробен карцином и Кушинг синдром е между 3.5-5.5 месеца, поради което се счита, че наличието на ЕАС е лош прогностичен фактор25, 26.

Изводи

Познаването на клиничните изяви на паранеопластичните хормонални синдроми (ПХС) и тяхното насочено търсене е изключително важно за: (1) ранна диагноза и лечение на латентно протичаща неоплазма; (2) проявите на  ПХС могат да доминират в клиничната картина и това да доведе до нежелани диагностични грешки; (3) те могат да служат за проследяване и мониториране еволюцията на туморния процес; (4) могат да отведат пациента при всеки един специалист и да се окажат сложен клиничен казус. Представеният от нас клиничен случай е потвърждение на това как един неспецифичен оточен синдром, довел пациента в клиника по нефрология, крие зад себе си напреднал неопластичен процес и ПХС е водещ в клиничната картина. 

Литература

  1. Camdessanché J-P, J-C Antoine , J Honnorat  et al. Paraneoplastic peripheral neuropathy associated with anti-Hu antibodies. Brain 2002; 125(1): 166-175
  2. Versehuuren JJ, M Perquin, G ten Veide et al. Anti- Hu antibody titre and brain metastases before and after treatment for small cell lung cancer. JNNP 1999; 67: 353-357
  3. Erlich R, C Morrison, B Kim et al. ANNA-2: An antibody associated with paraneoplastic opsoclonus in a patient with large-cell carcinoma of the lung with neuroendocrine features – correlation of clinical improvement with tumor response. Cancer Investigation 2005; 22: 257-261
  4. Sutton I, JWiner, D Rowlands  et al. Limbic encephalitis and antibodies to Ma2: a paraneoplastic presentation of breast cancer. JNNP 2000; 69: 266-268
  5. Dalmau J, S Gultekin, RVoltz  et al. Ma1, a novel neuron- and testis spesific protein, is recognized by the serum of patients with paraneoplastic neurogical disorders. Brain 1999; 122: 27-39
  6. Brock S, D Ellison, J Frankel J et al. Anti-Yo antibody-positive cerebellar degeneration associated with endometrial carcinoma. Clin Oncol 2001; 13: 476-479
  7. Sutton IJ, CJ Fursdon Davis, MM Esiri et al. Anti-Yo antibodies and cerebellar degeneration in a man with adenocarcinoma of the esophagus. Ann Neurol 2001; 49: 253-257
  8. Parkin DM, F Bray, J Ferlay et al. Global cancer statistics. A Cancer Journal for Clinicians 2002; 55: 74-108
  9. Gender in lung cancer and smoking research. World Health Organization (2004)
  10. 10.     Minna JD. In: Harrison‘ s Principle‘s of Internal Medicine. McGraww-Hill 2004, 506-516.
  11. Rosti G, G Bevilacqua, P Bidoli et al. Small cell lung cancer. Annals of Oncology 2006; 17(Suppl. 2): 5-10
  12. Liddle GW, W Nicholson, D Island et al. Clinical and laboratory studies of ectopic Humoral syndromes. Resent Prog Horm Res 1969; 25: 283-314
  13. Rees LH, JG Ratcliffe. Ectopic hormone production by non-endocrine tumours. Clin Endocrinol 1974; 3: 263-299
  14. de Keyzer, YX Bertagna, F Lenne et al. Altered proopiomelanocortin gene expression in ACTH producing nonpituitary tumours. J Clin Invest 1985; 76: 1892-1898
  15. Seidan NG, R Day, M Marcinkiewicz et al. Mammalian neural and endocrine pro-protein and pro-hormone convertases belonging to the subtilisin family of serine proteinases. Enzyme (Basel) 1991; 45: 271-284
  16. Penezič Z, S Savič, S Vujovič et al. The ectopic ACTH syndrome. Srp Arh Celok Lek 2004; 132: 28-32
  17. Tezolo M, G Reimondo, A Alí et al. Ectopic ACTH syndrome: Molecular bases and clinical heterogeneity. Annals of oncology 2001; 12(Suppl. 1): 83-85
  18. Israel A, SN Cohen. Hormonally mediated negative regulation of human proopiomelanocortin gene expression after transfection into mause L cells. Mol Cell Biol 1985; 5: 2443-2453
  19. Jard S. Vasopressin receptors. Front Horm Res 1985; 13: 89-104
  20. Antoni F. Novel ligand specificity of pituitary vasopressin receptors in the rat. Neuroendocrinolog 1984; 39: 186-188
  21. Antoni FA. Receptors mediating the CRH effects of vasopressin and oxytocin. Ann NY Acad Sci 1988; 512: 195-204
  22. Jard S, G Gaillard, G Guillon et al. Vasopressin antagonists allow demonstration of a novel type of vasopressin receptor in the rat adenohypophysis. Mol Pharmacol 1986; 30: 171-177
  23. Du Pasquier D, F Loup, M Dubois-Dauphin et al. Binding sites for vasopressin in the human pituitary are associated with corticotrophs and may differ from other known vasopressin receptors. J Neuroendocrinol1991; 3:  23
  24. Delisle L, MJ Boyer, D Warr et al. Ectopic corticotrophin syndrome and small-cell carcinoma of the lung: Clinical features, outcome and complications. Arch Intern Med 1993; 153: 746-752
  25. Lokich JJ. The frequency and clinical biology of the ectopic hormone syndromes of small cell carcinoma. Cance 1982; 50: 2111-2114
  1. Shepherd FA, J Laskey, WK Evans et al. Cushing`s syndrome associated with ectopic corticotrophin production and small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 21-27
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.
 

Вашият коментар