Интерстициална белодробна фиброза и карцином на белия дроб – рани, които не зарастват

При някои интерстициални белодробни болести, като интерстициална белодробна фиброза (ИБФ), системна склероза, азбестоза, и др. има повишен риск за развитието на белодробен карцином (БК).

ИБФ е рядка болест с неизвестна етиология. Основни рискови фактори за развитието й са мъжки пол, тютюнопушене, възраст, като те са същите и за развитие на БК. Асоциацията на ИБФ с БК поставя някои интересни въпроси относно прилики в патогенезата, затруднена диагностика и липсата на ефективно лечение.

Промени на клетъчно и на молекулярно ниво. Според различни проучвания съществува значима връзка на клетъчно и молекулярно ниво между БК и ИБФ. Някои резултати предполагат, че белодробната фиброза е пренеопластична лезия, което повишава риска за БК, а според други – показват прилики помежду си, което предполага обща патогенеза. Основните проучвания показват промени в клетъчната пролиферация, генетика, онкогенни пътища, клетъчна комуникация и тъканна инвазия.

Ракът се дефинира като неконтролирана клетъчна пролиферация и инвазия. Белодробната фиброза също се характеризира с повишена клетъчна пролиферация. В клетъчни култури фибробласти от пациенти с ИБФ се наблюдава повишената им пролиферация¹. Това е във връзка с автокринна продукция на TGF-beta и понижена секреция на анти-фибротичния PgE2. TNF-alpha 1 рецепторът е медиатор на клетъчната смърт и потиска растежа на фибробластите. Фибробластите при ИБФ показват намалена експресия на този рецептор, което води до повишена пролиферация и намалено разграждане на колагена².

При ИБФ се наблюдават и промени в клетъчната апоп­тоза. Апоптозата е от значение за  поддържане равновесието на тъканната хомеостаза. Тя играе основна роля по време на оздравителната фаза при отговор към увреждане, като така се отстраняват възпалителните и мезенхимните клетки³. При ИБФ се наблюдава повишена апоптоза на пневмоцити II-ри тип и резистентност към апоптоза на миофибробластите, т.нар. „апоптозен парадокс” ³. Korfei et al. установяват, че 70-80% от пневмоцити II-ри тип показват признаци на апоптоза при ИБФ⁴. Счита се, че тази повишена апоптоза е важен фактор в патогенезата на ИБФ⁵. Според патологични проучвания при фибробластите не се наблюдава апоп­тоза⁶. Причините свързани с тази понижена апоптоза вероятно включват промени в концентрацията на медиатори, които я активират или предотвратяват, промени в експресията на клетъчни рецептори и промени във взаимодействието с екстрацелуларния матрикс^7,8.

Цитогенетичните промени са ключов фактор за развитието и прогресията на много видове карцином, включително и на БК. Някои от най-често променените гени са туморсупресорни гени, участващи в контрола на пролиферацията и апоптозата на нормалните клетки, като р53, KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) и FHIT⁹. Тези гени са променени и при ИБФ, особено в зоните на измененията тип „пчелна пита“^10‑12. Микросателитната нестабилност и загубата на хетерозиготност, които са характерни за БК, се наблюдават и при пациентите с ИБФ¹³.

Тютюнопушенето се свързва с повишен риск за развитие на ИБФ и БК. Генетичните промени, дължащи се на тютюнопушенето, включват дисрегулация на гените, свързани със стареенето, и скъсяване на теломерите в епителните клетки на малките дихателни пътища¹⁴.

При фамилните форми на ИБФ, както и при значителна част от пациентите с не-фамилна ИБФ се наблюдават промени в теломеразите – ензимите, подсигуряващи целостта на теломерите. При БК също е наблюдавана зависимост между дължината на теломерите, експресията на теломеразите и риска и прогнозата за болестта^15,16.

Епигенетичните промени включват метилиране на туморсупресорни гени и хипометилиране на онкогени¹⁷. При ИБФ повишената резистентност на фибробластите към апоптозата също се дължи на епигенетични промени¹⁸.

РБД се свързва с промени в експресията на някои микро-РНК, играещи роля на онкогени или туморсупресорни гени¹⁹. В проучване с пациенти с ИБФ е установено, че около 10% от белодробните проби съдържат променени микро-РНК²⁰. При пациенти с ИБФ и БК са установени завишени нива на свободно циркулираща ДНК, която се счита за потенциален биомаркер за двете болести^21,22.

Променената експресия на активни по време на развитието сигнални пътища е важен компонент в патогенезата на БК²³. Два от тези пътища – wnt (wingless-type protein)/β-Catenin и PI3K (phosphatidylinositol-4,5-biphosphate 3-kinase)/AKT са променени и при ИБФ. Сигналният път на wnt се трансферира в клетъчното ядро чрез β-catenin, което се наблюдава при ускорена карциногенеза. В бели дробове, засегнати от ИБФ, е наблюдавано повишение на β-catenin, което говори за активиране на този сигнален път. Стимулиращият фиброзата тъканен растежен фактор β (tissue growth factor-β, TGF-β) може да активира сигналния път wnt чрез фосфорилиране на екстрацелуларната сигнал-регулираща киназа 1/2, което потиска фосфорилирането на гликоген синтаза-киназа-3. Ефектите на TGF-β върху фибробластната пролиферация зависят от активирането на сигналния път PI3K, което представлява нова възможност за лечение на болестта²⁴. В проучване е установена експресия на свързаните с БК молекулни пътища р-mTOR, р-met и р-ERM във фибробластните фокуси на ИБФ.

Порестите връзки (gap junctions) са пътища за междуклетъчна комуникация, играещи ключова роля в тъканната хомеостаза, регулирането на митозата, диференциацията и апоптозата. Те представляват мембранни канали, образувани от агрегати от протеини, наречени конексини²⁵. Най-важният конексин за фибробластите в човешкия бял дроб е конексин 43 (СХ43) ²⁶. Счита се, че подобно на другите видове карцином, БК също се характеризира с дефицит на порести връзки²⁷. Намалена експресия на СХ43 е установена във фибробласти от пациенти с ИБФ, както и в различни клетъчни линии от БК^26,28.

Фибробластите, асоциирани с тумора, се наричат „свързани с карцинома фибробласти“ (cancer-associated fibroblasts, CAF) ²⁹. CAF играят роля в стартирането на туморния процес, туморно-стимулиращото възпаление, растежа, ангиогенезата, метаболизма, метастатичния процес, отговора на лекарственото лечение и имунния отговор³⁰. CAF вероятно произхождат от резидентните фибробласти в белия дроб, от костно-мозъчните стволови клетки или от епителните клетки³¹. TGF-β е основният медиатор, отговорен за диференцирането на резидентните клетки в CAF.

Фибробластите са ключови модулатори на белодробната фиброза. При ИБФ те се струпват в зоните с нормална тъкан и се трансформират в миофибробласти, като образуват т.нар. фибробластни фокуси. Те са изходна точка за свръх натрупване на екстрацелуларен матрикс, което води до прогресивна деструкция на тъканната архитектура, което е характерен белег за ИБФ³².

Данните в литературата за честотата на БК при пациентите с ИБФ се различават значително – между 4,8% и 48%, но те показват, че пациентите с ИБФ са високорискови за развитие на белодробен карцином.^33,34

Рискови фактори. Тютюнопушенето е може би най-важният рисков фактор за развитието на БК при пациентите с ИБФ, както и за самите болести поотделно.

Мъжкият пол (съотношение мъже : жени 7 : 1) и въз­раст­та също са рискови фактори за развитие на ИБФ и БК.

Симптоми. ИБФ се характеризира с прогресивен задух при физически усилия, суха кашлица с неусетно начало и влошаване на симптомите през деня³⁵. Като се има предвид високата честота на придружаващите болести, включително БК, е наложително пациентите с ИБФ с влошаващ се задух или кашлица, фебрилитет, кръвохрак или пръсти тип „барабанни палки“ да се скринират за белодробен карцином. Пръстите тип „барабанна палка“ се срещат по-често при пациенти с ИБФ и БК, отколкото само с ИБФ³⁶.

КАТ промени. Поставянето на диагнозата ИБФ се основава на откриването на белезите на обикновената интерстициална пневмония на високорезолютивен скенер. Те включват субплеврални ретикуларни промени с предимно базална локализация, септално задебеляване и образуване на изменения тип „пчелна пита“ с или без формиране на тракционни бронхиектазии при напредване на болестта. Образуването на изменения тип „матово стъкло“ е рядко и се наблюдават само в ранните стадии на болестта³⁵. При пациенти с тези белези поставянето на диагноза БК е трудно, особено в началните стадии на болестта, когато БК се представя като солиден нодул или изменения тип „матово стъкло“ със звездовидна или лентовидна форма, смесваща се с фибротични промени. Всичко това може да забави поставянето на диагнозата³⁷. Въпреки че БК често придружава ИБФ, понастоящем рутинното скриниране на тези пациенти с високорезолютивен скенер или нискодозова компютърна томография не се препоръчва³⁵.

Анатомично лезиите при БК най-често са локализирани периферно и базално в зоните на ИБФ^36-38. В проучване е установено, че БК възниква на границата между зоните с изменения тип „пчелна пита“ и зоните без фиброза.

Хистология. Първоначално се е считало, че аденокарциномът е асоцииран с ИБФ, което е било в подкрепа с тезата за „скар карцином“³⁹. В последствие е установено, че плоскоклетъчният карцином преобладава при пациенти с ИБФ, а аденокарциномът е на второ място, освен при жените^34,40.

Лечението и на двете болести е проблем. Възможен подход е предоставянето на най-доброто лечение за всяка болест поотделно в зависимост от физиологичното състояние и стадия на болестта.

ИБФ е с прогресивен характер, с лоша прогноза без ефективно  лечение, водещо до пълно излекуване. За леката и умерената болест понастоящем са одобрени два нови медикамента – нинтеданиб и пирфенидон⁴¹. И двата медикамента намаляват спада на белодробната функция, което означава забавяне на прогресията на болестта^42,43. Приложението на кортикостероиди, други потискащи имунната система средства и N-ацетилцистеин е показало противоречиви резултати и понастоящем се предписват на малка група пациенти³⁵.

При БК се използва мултимодално лечение, включващо хирургия, химиотерапия, лъчетерапия в зависимост от състоянието на пациента и стадия на болестта.

Хирургично лечение. Хирургичната резекция на БК при пациенти с ИБФ е най-добрата възможност в ранния стадий на болестта. Същевременно, при пациентите с ИБФ оперативното лечение се свързва със значителна постоперативна болестност и смъртност, защото причинява нежелани събития като остра екзацербация на ИБФ, пневмония, бронхо-плеврални фистули. Пулмонектомията и лобектомията са с най-висок риск за смъртен изход при пациентите с ИБФ, в сравнение с контролната група⁴⁴.

Химиотерапия. Химиотерапия при пациентите с ИБФ и БК е изследвана в малко проучвания. Комбинирана цитотоксична терапия с платина (цисплатина или карбоплатина) е стандартна комбинация за първа линия на лечение на недребноклетъчен БК. Нинтеданиб наскоро е одобрен за лечение на ИБФ, асоцииран с аденокарцином⁴⁵.

Лъчетерапия. Въпреки широкото приложение на лъчетерапията за лечение на БК, при пациентите с ИБФ тя не е подходяща заради развитието на радиационен пневмонит, водещ до фиброзни изменения и развитието на инфекциозни усложнения⁴⁰.

Като цяло и ИБФ, и БК са болести с лоша прогноза, а когато протичат едновременно у един пациент, крайният изход е още по-лош, независимо от фактори като възраст, пол, хистологичен вид, стадий на болестта^38,46.

Клиничните изследвания показват повишен риск за развитие на БК при пациенти с ИБФ, а молекулярните и клетъчните изследвания показват сходство в патогенезата на двете състояния.

Ранното поставяне на диагнозата е необходимо за по-добри крайни резултати от лечението, както при ИБФ, така и при БК. Това може да се осъществи като се определят високорисковите пациенти и биомаркери за развитието на БК при пациентите с ИБФ. Възможни кандидати за биомаркери са микро-РНК от периферната кръв и свободна ДНК в серума.

Литература

1. Raghu G, Chen YY, Rusch V, et al. Differential proliferation of fibroblasts cultured from normal and fibrotic human lungs. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 703–708.
2. Vancheri C, Sortino MA, Tomaselli V, et al. Different expression of TNF-alpha receptors and prostaglandin E(2) production in normal and fibrotic lung fibroblasts: potential implications for the evolution of the inflammatory process. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 628–634.
3. Thannickal VJ, Horowitz JC. Evolving concepts of apoptosis in idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 350–356.
4. Korfei M, Ruppert C, Mahavadi P, et al. Epithelial endoplasmic reticulum stress and apoptosis in sporadic idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 838–846.
5. Gunther A, Korfei M, Mahavadi P, et al. Unravelling the progressive pathophysiology of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev 2012; 21: 152–160.
6. Plataki M, Koutsopoulos AV, Darivianaki K, et al. Expression of apoptotic and antiapoptotic markers in epithelial cells in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005; 127: 266–274.
7. Tanaka T, Yoshimi M, Maeyama T, et al. Resistance to Fas-mediated apoptosis in human lung fibroblast. Eur Respir J 2002; 20: 359–368.
8. Buhling F, Wille A, Rocken C, et al. Altered expression of membrane-bound and soluble CD95/Fas contributes to the resistance of fibrotic lung fibroblasts to FasL induced apoptosis. Respir Res 2005; 6: 37.
9. Rom WN, Hay JG, Lee TC, et al. Molecular and genetic aspects of lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1355–1367.
10. Maeshima AM, Maeshima A, Kawashima O, et al. K-ras gene point mutation in neogenetic lesions of subpleural fibrotic lesions: either an early genetic event in lung cancer development or a non-specific genetic change during the inflammatory reparative process. Pathol Int 1999; 49: 411–418.
11. Hojo S, Fujita J, Yamadori I, et al. Heterogeneous point mutations of the p53 gene in pulmonary fibrosis. Eur Respir J 1998; 12: 1404–1408.
12. Uematsu K, Yoshimura A, Gemma A, et al. Aberrations in the fragile histidine triad (FHIT) gene in idiopathic pulmonary fibrosis. Cancer Res 2001; 61: 8527–8533.
13. Demopoulos K, Arvanitis DA, Vassilakis DA, et al. MYCL1, FHIT, SPARC, p16(INK4) and TP53 genes associated to lung cancer in idiopathic pulmonary fibrosis. J Cell Mol Med 2002; 6: 215–222.
14. Walters MS, De BP, Salit J, et al. Smoking accelerates aging of the small airway epithelium. Respir Res 2014; 15: 94.
15. Cronkhite JT, Xing C, Raghu G, et al. Telomere shortening in familial and sporadic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 729–737.
16. Fernandez-Garcia I, Ortiz-de-Solorzano C, Montuenga LM. Telomeres and telomerase in lung cancer. J Thorac Oncol 2008; 3: 1085–1088.
17. Herceg Z, Vaissiere T. Epigenetic mechanisms and cancer: an interface between the environment and the genome. Epigenetics 2011; 6: 804–819.
18. Huang SK, Scruggs AM, Donaghy J, et al. Histone modifications are responsible for decreased Fas expression and apoptosis resistance in fibrotic lung fibroblasts. Cell Death Dis 2013; 4: e621.
19. Lin PY, Yu SL, Yang PC. MicroRNA in lung cancer. Br J Cancer 2010; 103: 1144–1148.
20. Pandit KV, Corcoran D, Yousef H, et al. Inhibition and role of let-7d in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 220–229.
21. Casoni GL, Ulivi P, Mercatali L, et al. Increased levels of free circulating DNA in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Int J Biol Markers 2010; 25: 229–235.
22. Zhang R, Shao F, Wu X, et al. Value of quantitative analysis of circulating cell free DNA as a screening tool for lung cancer: a meta-analysis. Lung Cancer 2010; 69: 225–231.
23. Mazieres J, He B, You L, et al. Wnt signaling in lung cancer. Cancer Lett 2005; 222: 1–10.
24. Conte E, Fruciano M, Fagone E, et al. Inhibition of PI3K prevents the proliferation and differentiation of human lung fibroblasts into myofibroblasts: the role of class I P110 isoforms. PLoS One 2011; 6: e24663.
25. Naus CC, Laird DW. Implications and challenges of connexin connections to cancer. Nat Rev Cancer 2010; 10: 435–441.
26. Trovato-Salinaro A, Trovato-Salinaro E, Failla M, et al. Altered intercellular communication in lung fibroblast cultures from patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2006; 7: 122.
27. King TJ, Bertram JS. Connexins as targets for cancer chemoprevention and chemotherapy. Biochim Biophys Acta 2005; 1719: 146–160.
28. Cesen-Cummings K, Fernstrom MJ, Malkinson AM, et al. Frequent reduction of gap junctional intercellular communication and connexin43 expression in human and mouse lung carcinoma cells. Carcinogenesis 1998; 19: 61–67.
29. Kalluri R, Zeisberg M. Fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer 2006; 6: 392–401.
30. Bhowmick NA, Neilson EG, Moses HL. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression. Nature 2004; 432: 332–337.
31. Madar S, Goldstein I, Rotter V. ‘Cancer associated fibroblasts’ – more than meets the eye. Trends Mol Med 2013; 19: 447–453.
32. King TE Jr, Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2011; 378: 1949–1961.
33. Wells C, Mannino DM. Pulmonary fibrosis and lung cancer in the United States: analysis of the multiple cause of death mortality data, 1979 through 1991. South Med J 1996; 89: 505–510.
34. Aubry MC, Myers JL, Douglas WW, et al. Primary pulmonary carcinoma in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Mayo Clin Proc 2002; 77: 763–770.
35. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788–824.
36. Bouros D, Hatzakis K, Labrakis H, et al. Association of malignancy with diseases causing interstitial pulmonary changes. Chest 2002; 121: 1278–1289.
37. Yoshida R, Arakawa H, Kaji Y. Lung cancer in chronic interstitial pneumonia: early manifestation from serial CT observations. AJR Am J Roentgenol 2012; 199: 85–90.
38. Lee T, Park JY, Lee HY, et al. Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: clinical characteristics and impact on survival. Respir Med 2014; 108: 1549–1555.
39. Kawai T, Yakumaru K, Suzuki M, et al. Diffuse interstitial pulmonary fibrosis and lung cancer. Acta Pathol Jpn 1987; 37: 11–19.
40. Kreuter M, Ehlers-Tenenbaum S, Schaaf M, et al. Treatment and outcome of lung cancer in idiopathic interstitial pneumonias. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2015; 31: 266–274.
41. National Clinical Guideline C. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance. Diagnosis and Management of Suspected Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Idiopathic Pulmonary Fibrosis. London, Royal College of Physicians (UK) National Clinical Guideline Centre, 2013.
42. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2083–2092.
43. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2071–2082.
44. Kumar P, Goldstraw P, Yamada K, et al. Pulmonary fibrosis and lung cancer: risk and benefit analysis of pulmonary resection. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1321–1327.
45. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014; 15: 143–155.
46. Tomassetti S, Gurioli C, Ryu JH, et al. The impact of lung cancer on survival of idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2015; 147: 157–164.