Инфекции на долните дихателни пътища

 Обзор върху някои нови публикации

Респираторният тракт е отворена система, която свободно контактува с околната среда. Обичайно фарингеалната мукоза е колонизирана от микроби, които в повечето случаи не предизвикват възпалителна реакция. Долните дихателни пътища (ДДП) нормално са стерилни, въпреки че в някои случаи могат да се открият непатогенни микроби.

Разпознавателни рецептори. Първият елемент на имунната система на респираторния тракт са т.нар. разпознавателни рецептори (PRR). Те включват бариерни рецептори (TLR), цитозолни NOD рецептори (NLR), RIG-I рецептори (RLR) и ДНК сенсори. Тези рецептори се експресират в алвеоларните макрофаги, епителните клетки, интраепителните дендритни клетки, ендотелните и стромните клетки, както и в някои други имунни клетки, които участват в защитната верига на по-късен етап. Различните типове разпознавателни рецептори участват в отговора на организма при микробни инфекции, клетъчна увреда, причинена от ендогенни молекули, както и след инхалиране на частици, напр. азбестови влакна.¹

Нива на защита по време на инфекция от патогенни микроорганизми. По време на инфекция трахеобронхиалната мукоцилиарна система има бариерна защитна функция, като изнася частиците и микробите извън ДДП. Съществена роля в тази първична защитна бариера играят и фактори като антимикробни пептиди, лизозим и сърфактантни протеини. Понякога към тях се включват и колонизиращите бактерии от фаринкса, които изместват патогенните видове.^{1, 2, 3}

Следващото ниво на защита се определя от вродения и от адаптивния имунен отговор. Тяхната сила и адекватност зависят много от разпознавателната дейност, извършвана от PRR. Те разпознават типови микробни молекули, наричани патоген-асоциирани молекулярни типове (РАМР). След разпознаване и активиране PRR задействат продукцията на инфламаторни цитокини, интерферони и хемокини на транскрипционно и на посттранслационно ниво. Тези активни молекули, от своя страна, активират околните клетки и допълнително привличат макрофаги и неутрофили (Фиг.1).^{1, 2, 3}

Фигура 1. Роля на разпознавателните рецептори (PRR) като част от вродения имунен отговор по време на инфекция в алвеолите. Повърхностните и екстрацелуларните PRR, експресирани в различни клетки (в случая е представен макрофаг в алвеола), разпознават патогените. Това стимулира продукцията на антимикробни пептиди (AMP), както и на инфламаторни медиатори като TNFα, IL-1β, IL-8 и IFNβ. IL-1β и TNF-α допълнително стимулират епителните клетки да продуцират инфламаторни медиатори, докато хемокини като IL-8 привличат левкоцити. IFN-β активира експресията на стотици стимулирани от IFN гени по автокринен/паракринен начин и така осъществява антимикробна функиция. PRR в дендритните клетки подават сигнал за активиране на Т-клетъчния отговор (по Opitz et al.).

Разпознавателните рецептори в дендритните клетки и макрофагите задължително сигнализират Т-клетките и определят техния отговор. По този начин РRR играят водеща роля при остри инфекции на дихателните пътища, като бронхит и пневмония и екзацербации на ХОББ, причинени от инфекция. ^{2, 3, 4, 5} Някои от разпознавателните рецептори участват в отговора спрямо по-големи частици, като азбестови влакна или силициеви кристали, и вероятно по този начин се включват в патогенезата на пневмокониозите (Фиг. 2).

Фигура 2. Схематично представяне на участието на различните типове PRR в поддържането на хомеостазата в белите дробове, както и при инфекциозни и неинфекциозни процеси (по Opitz et al.).

Трети механизъм, в който участват РRR, са случаите, в които те се активират от нормални интрацелуларни молекули, които се освобождават при клетъчна увреда. Тези ендогенни молекули се наричат „свързани с опасност молекулярни типове (DAMP)”. Разпознаването на DAMP от PRR включва инфламаторни отговори при всички случаи на неинфекциозна увреда на белия дроб.^1,4,5 Следователно РRR са ключов елемент в защитата на респираторния тракт. Освен това, натрупани в последните години данни показват, че когато бъдат стимулирани от микроби, инхалирани частици, DAMP, тютюнев дим и други агенти, те участват в деструкцията и ремоделирането на белодробния паренхим с краен резултат белодорбен емфизем или интерстициална фиброза. Вероятно по подобни механизми те се включват и в патогенезата на алергични и грануломатозни болести като астма и саркоидоза. Видно е, че става дума за едно начално стъпало с разпознавателна и регулираща роля с цел запазване на хомеостазата и формиране на адекватен отговор спрямо инвазиращи агенти от външната или от вътрешната среда. Тепърва в експериментални условия ще се търсят възможности за повлияване в благоприятна за организма посока на възпалителния отговор.

В края на 2009 г. реномираното списание Thorax публикува последния осъвременен вариант на насоките за лечение на пневмония, придобита в обществото (ППО), изготвени от респектиращ екип британски експерти в областта на респираторната медицина, инфекциите, микробиологията и епидемиологията. Накратко ще се опитам да обобщя най-важните и интересни за българския пулмолог моменти от тези насоки. Тези насоки са изработени въз основа на богат материал публикувани данни след издаване на последните насоки (от август 2003 г. до август 2008 г.). Те касаят случаи само на пневмония при възрастни, без да включват остър бронхит, екзацербация на ХОББ или респираторни инфекции при рак или имуносупресирани пациенти.⁶ Тези насоки са предназначени за приложение в британската здравна система. Конкретно би трябвало да ползват работещите в болница лекари, третиращи пациенти с ППО, ОПЛ и преподаватели, обучаващи лекари и студенти.

Използвани са две дефиниции за ППО – едната за амбулаторните пациенти (поне един системен признак, като втрисане, болки и/или температура над 38⁰С, симптоми на остра болест на долните дихателни пътища, новооткрита находка при физикалния статус). Прави впечатление препоръката към общопрактикуващите лекари (ОПЛ) диагнозата ППО да се поставя основно върху клинични данни, като не се препоръчва извършването на рентгенография в амбулаторни условия. Другата дефиниция е за хоспитализираните пациенти с ППО (симптоми и признаци за остра инфекция на дол­ните дихателни пътища с новопоявило се рентгеново засенчване – тук рентгенографията е необходимо условие). Уточнява се, че терминът атипична пневмония има вече историческо значение и не се препоръчва използуването му. Все пак се цитират „атипичните патогени” – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci и Coxiella burnetii. Legionella spp не се приема за „атипичен патоген”, заради това, че включва различни видове, които могат да се придобият както в обществото, така и в болница.

Промени спрямо варианта от 2004 г.

1. Зачестили случаи на респираторни инфекции, причинени от здравни грижи, особено появата в обществото на метицилин-резистентни Staphylococcus aureus (MRSA) и Clostridium difficile. Причината най-вероятно е честото и неподходящото антибиотично лечение.

2. Зачестила употреба на респираторни хинолони (levofloxacin и moxifloxacin) за лечение на ППО, довела до инфекции, причинени от посочените в т.1 два причинителя.

3. Антибактериална резистентност на Streptococcus pneumoniae, която в последните пет години за щастие е започнала да спада, като честотата на пеницилин-резистентните пневмококи във Великобритания е под 4%.

4. Увеличен с 34% прием в болница за лечение на ППО, както и подобната тенденция за прием в отделенията за интензивно лечение (ОИЛ).

5. Възникнала необходимост в болниците лечението да се води от често сменящи се екипи лекари, особено такива с по-малък клиничен опит.

6. Въведено изискване за започване на антибиотичното лечение до 4-ти час след приемането е довело до увеличаване на употребата на антибиотици, без да има показания за това (ППО се е оказала непотвърдена диагноза).

7. Поява на нови микробиологични тестове за откриване на причинители на респираторни инфекции, като например техни уринни антигени.

Честота на ППО. От 5 до 11 случая на 1000 възрастни. Честотата варира според възрастта, като най-много случаи се отбелязват в млада и напреднала възраст. В болница се приемат между 22% и 42% от възрастните с ППО. Стандартизираната по възраст честота на прием в болница се е увеличила с 34% в периода 1998–2005 г. Около 10% от възрастните се лекуват в ОИЛ.

Смъртност при ППО. Сред амбулаторно лекуваните тя е под 1%, сред лекуваните в болница е между 5.7% и 14%, а сред приетите в ОИЛ смъртността е над 30%.

Икономически последици от ППО. Предложени са следните мерки за намаляване на разходите (определени като високи и най-вече дължащи се на болничното лечение) – профилактика на ППО, намаляване на приема в болница и скъсяване на болничния престой.

Сред най-честите причинители в амбулаторни условия са S. pneumoniae (36%) и H. influenzae (10.2%), вируси (13.1%), смесени инфекции (11%). Сред приетите в болница преобладават S. pneumoniae (39%), Chlamydophyla pneumoniae (13.1%), вируси (12.8%), Mycoplasma pneumoniae (10.8%) и др. Най-често изолирани причинители в ОИЛ са S. pneumoniae (21,6%), Legionella spp. (17.8%), вируси (9.7%), S. aureus (8,7%). Ниска е честотата на ППО, причинена от легионела и стафилококи, при амбулаторни и болнични пациенти. При тежко протичаща болест честотата на легионела и стафилококи е по-висока. В тези случаи са важни епидемиологични данни за пътуване в чужбина и предхождащи симптоми на грип. От полза за клинициста е познаването на епидемиологията на микоплазмените инфекции с оглед насоченото лечение. Категорично се заявява, че причинителят на ППО не може да се предвиди по клиничните белези. Представени са клинични данни, които вероятно могат да насочат към специфичен патоген, най-вече в случаите на инфекция с пневмококи, бактериемия с пневмококи, легионела, микоплазма, хламидии, коксиела (Табл.1).

Табл.1 Някои клинични признаци, по-често наблюдавани при специфични патогени:

Рентгенографията като диагностичен метод за ППО. Не се препоръчва извършването й при съмнение за ППО в амбулаторни условия. Изключение от това правило са: необходимостта от диференциална диагноза, незадоволителен резултат от лечението, наличие на риск за белодробен карцином. За пациентите, лекувани в болница, рентгенографията на бял дроб е задължителна и тя трябва да се извърши възможно най-рано, за да се започне антибактериалната терапия до 4-ти час след постъпване. Потвърждава се познатото правило, че рентгеновият образ не може да предскаже кой е причиняващия агент. Компютърната аксиална томография няма място като диагностичен метод за болни с ППО.

Всмукването на рентгеновите промени настъпва винаги след клинично подобрение, като това е особено изразено при легионелна инфекция и пневмококова бактериемия. Рентгеновият образ при ППО, причинен от „атипични” патогени, се нормализира по-бързо. Нормално е да очакваме по-бавно всмукване при по-възрастни пациенти. Авторите на насоките не препоръчват повторна рентгенография преди изписване, при положение че клиничните симптоми сочат подобрение. При персистиране на симптомите или физикалната находка (особено при пушачи и при пациенти над 50 години) рентгенографията трябва да се повтори след 6 седмици. При налични симптоми, физикални признаци и рентгенови промени на 6-а седмица може да се наложи извършване на допълнителни изследвания, включително и бронхоскопия.

Необходимост от допълнителни изследвания. В амбулаторни условия се препоръчва пулсова оксиметрия, особено в центровете за спешна помощ и там, където е възможно подаването на кислород. При приемане в болница са задължителни следните тестове: кислородна сатурация и кръвно-газов анализ, рентгенография на бял дроб, урея и електролити (с оглед оценката на тежестта), С-реактивен протеин, пълна кръвна картина и чернодробни функционални тестове.

Микробиологичното изследване е наложително при болните с умерена и тежка ППО, както и при пациенти с лека ППО, по налични коморбидни фактори, като възраст, предходна антибактериална терапия и др. При микробиологичен изолат на специфичен патоген терапията трябва да бъде насочена спрямо този агент. За амбулаторни пациенти микробиологичните изследвания не се препоръчват рутинно. Изключение правят случаите на изследване на храчка за Mycobacterium tuberculosis, особено при пациенти с персистираща продуктивна кашлица, нощни изпотявания или други рискови фактори за туберкулоза. За хоспитализираните пациенти се препоръчват хемокултури и културелно изследване на храчка (включително антибиограма) при средно тежка и тежка ППО. При всички пациенти със средно тежка и тежка ППО трябва да се извърши изследване на урина за пневмококов антиген. Само при пациентите с тежка ППО и при такива със специфични рискови фактори се изисква изследването на легионелен антиген в урината. При тези пациенти е уместно и културелно изследване на респираторни секрети за легионела. Диагнозата на микоплазмена пневмония се препоръчва чрез извършване на PCR-тест на секрет от респираторния тракт или гърлен смив. Диагнозата на хламидофилна инфекция става чрез изследване на материал от дихателните пътища за търсене на хламидофилен антиген (PCR). Серологичната диагноза е с ниско ниво на достоверност (извършва се теста за фиксация на комплимента). Предпочитан тест за диагноза на респираторните вируси и атипичните патогени е PCR. При пациенти с тежка ППО и липса на микробилогичен причинител от направените изследвания се препоръчва изследване с два серума (с разлика 7-10 дни). Ако началото на симптомите е повече от 10 дни преди приема в болница, се препоръчва еднократно серологично изследване.

Оценка на тежестта. Темата е широко дискутирана. Препоръчва се при всички амбулаторни пациенти да се използува скалата CRB65 (обърканост, дихателна честота, артериално налягане, възраст). При точков сбор 0 рискът от смърт е нисък и обичайно не се налага хоспитализация по клинични причини. При точков сбор 1 или 2 е необходимо (особено при сбор 2) насочване към болничен специалист за консултация. При сбор от 3 и повече рискът от смърт е висок и е необходима спешна хоспитализация. Важна добавка към препоръките е да се вземат предвид социалните условия и желанието на пациента.

Оценката на хоспитализираните пациенти се извършва по скалата CURB65 (добавена е уреята) като допълнение към клиничната оценка. При точков сбор от 0 или 1 рискът от смърт е нисък и е подходящо лечение в домашни условия. Пациентите с точков сбор 2 са подходящи за краткосрочно болнично лечение. Тези със сбор от 3 и повече имат висок риск за смърт, приемат се като пациенти с тежка пневмония и трябва да се консултират от по-опитен специалист. При точков сбор 4 и 5 е необходима преценка за лечение в ОИЛ. Препоръчва се за пациентите с висок риск от смърт (оценени така при постъпване) да се извършва преоценка на тежестта на всеки 12 часа до поява на признаци на подобрение. Приложен е съкратен вариант на ментален тест (при сбор от 8 или по-малко се приема като състояние на ментално объркване).

Общо лечение в амбулаторни условия. Препоръчва се пациентите да приемат обилно течности и да не пушат. За лечение на болката да се прилагат аналгетици като paracetamol. Повторната оценка на пациента в амбулаторни условия е уместна след 48 часа. При липса на подобрение се препоръчва прием в болница.

Общо лечение в болница. За пациенти, приети в болница, общите мерки включват контрол на кислородната сатурация и кислородно лечение за поддържане на кислородна сатурация (пулсов оксиметър) 94-98% и парциално налягане на кислорода в артериална кръв ≥ 8.0 kPa. Препоръчват се интравенозни вливания при дехидратация, профилактика на венозния тромбоемболизъм с нискомолекулни хепарини при обездвижени пациенти, ранно раздвижване (още в първите 24 часа), подпомагане на експекторацията. В случаите на тежка пневмония се препоръчва проследяване на темепературата, дихателната честота, пулса, артериалното налягане, менталния статус, кислородната сатурация и концентрацията на вдишания кислород поне два пъти дневно. Необходим е контрол на С-реактивния протеин, както и повторна рентгенография след тридневно лечение при липса на подобрение.

Оценката на пациента на 24-ти час преди планираното изписване не трябва да показва повече от един от следните показатели: температура над 37.8^о С, сърдечна честота над 100/min, дихателна честота над 24/min, систолно артериално налягане под 90 mm Hg, кислородна сатурация под 90%, невъзможност за хранене през устата и увреден ментален статус.

За пациентите, приети в ОИЛ, не се препоръчва рутинно извършване на неинвазивна вентилация или вентилация с продължително позитивно налягане (CPAP) за овладяване на развила се дихателна недостатъчност. Тези методи могат да се приложат само на места, където е възможен бърз преход към инвазивна вентилация. Не се препоръчват за рутинна употреба при пациенти с тежка ППО стероиди или фактор, стимулиращ гранулоцитната колония.

Контрол след изписване. Препоръчва се да се извърши 6 седмици след изписване. Контролният преглед се прави от ОПЛ или от лекар в болницата, в която е лекуван пациента.

Антибактериална терапия. Тази глава включва интересни части като: превенция на свръхупотреба на антибиотици при лечение на ППО, антибиотична резистентност на респираторни патогени, нови антибиотици, различия в насоките, изработен в различни страни.

За емпирична терапия в амбулаторни условия препоръчваният антибиотик е amoxicillin 3 пъти дневно по 500 mg. Като алтернатива за пациентите, алергични към пеницилини, се посочват doxycyclin или clarithromycin. Препоръчва се на ОПЛ при застрашаващи живота пневмонии непосредствено преди настаняването в болница да се приложат или penicillin G 1.2 g венозно или amoxicillin 1 g пер ос (Табл. 2 и Табл. 3).

Табл.2 Схеми за първоначално емпирично лечение на ППО при възрастни

*Според препоръките на Европейската Медицинска Агенция (EMEA) от октомври 2008 г. заради съобщенията за повишен риск от странични чернодробни реакции след прием на Moxifloxacin пер ос, последният “трябва да се използва само когато се приеме за неподходящо да се прилагат антибактериални препарати, които обичайно се препоръчват за първоначално лечение на тази инфекция“.

# Внимание – риск от удължаване на QT при комбиниране на макролид с хинолон.

За хоспитализирани пациенти се препоръчва прилагането на антибиотик веднага след потвърждаване на диагнозата ППО, като за повечето пациенти първият прием на антибиотик трябва да става до 4-ти час от настаняване в болница. За хоспитализираните пациенти с лека пневмония (обичайно приети заради коморбидни състояния или социални причини) се препоръчва орална терапия с amoxicillin. При противопоказания изборът за парентерално лечение включва amoxicillin или benzilpenicillin, или clarithromycin венозно. При повечето хоспитализирани пациенти със средно тежка ППО е възможно лечение с орални антибиотици – amoxicillin и макролид (препоръчва се комбинирането на двата антибиотика). При контраиндикации за орална терапия е възможен избор между венозен amoxicillin или benzilpenicillin в комбинация с clarithromycin. При непоносимост към пеницилини или към макролиди е възможно включването на орален doxycyclin (първи избор). Алтернатива на доксициклина са оралните форми на levofloxacin и moxifloxacin.

При хоспитализирани болни с тежка пневмония епиричното антибиотично лечение включва комбинация от co-amoxiclav и макролид (предпочитан е clarithromycin). При болни, алергични към пеницилин, може да се използва цефалоспорин от следните генерации – втора (cefuroxim) или трета (cefotaxim или ceftriaxon), заедно с clarithromycin.

Преминаването на перорална терапия в болнични условия е възможно при клинично подобрение и нормализиране на температурата за 24 часа, при липса на противопоказания за орално лечение (Табл. 3 и Табл. 4). При преминаване от парентерални цефалоспорини към орални медикаменти се препоръчва co-amoxiclav 625 mg 3 пъти дневно. В случаите, когато болните са лекувани с венозната комбинация benzilpenicillin плюс levofloxacin, се препоръчва преминаването към орален levofloxacin със или без орален amoxicillin.

Табл.3 Индикации за парентерално и орално антибактериално лечение на възрастни бол­ни с пневмония, придобита в обществото.

Продължителност на антибиотичната терапия. За амбулаторни и за повечето хоспитализирани болни с лека към средно тежка и неусложнена пневмония се препоръчва 7-дневно антибактериално лечение; в случаите на тежка пневмония се предлага 7-10-дневно лечение (по клинична преценка може да се удължи от 14 до 21 дни).

Промяна на емпиричната антибактериална терапия. В случаите на амбулаторно или болнично лечение на лека ППО макролид може да замести или да се добави към монотерапията с amoxicillin. При средно тежка пневмония, когато болните са на комбинирано лечение, е възможно да се добави doxycyclin или респираторен хинолон. При липса на отговор от лечението с комбинацията бата-лактам плюс макролид за болните с тежка ППО е възможно добавянето на респираторен хинолон.

Препоръчва се възможно най-рано деескалация на терапията с преминаване от венозно към орално антибиотично лечение (Табл. 4). Освен това се предлага бързо да се стеснява спектърът на антибактериалната терапия в случаите на изолиране на специфичен патоген.

Табл. 4 Критерии за оценка на отговора на началната емпирична антибактериална терапия и препоръки за орална заместителна терапия.

Антибиотична терапия, насочена към специфични патогени. Легионелна пневмония. При болни с ниска и средно тежка ППО се препоръчва орален респираторен хинолон. При непоносимост е уместно използването на макролид. При тежка легионелна пневмония се препоръчва респираторен хинолон, като е възможно комбинирането му с макролид или rifampicin. Продължителност на терапията – в зависимост от тежестта, от 7 до 21 дни.

Некротизираща пневмония, причинена от щам на S. aureus, продуциращ Panton-Valentine левкоцидин (PVL). Става дума за тежка некротизираща пневмония, налагаща лечение с комбинацията от венозен linezolid 600 mg 2 пъти дневно, clindamycin 1.2 g 4 пъти дневно и rifampicin 600 mg 2 пъти дневно.

Клиничен неуспех. Необходимо е извършване на повторна рентгенография на бял дроб, изследване на С-реактивен протеин, левкоцити и извършване на микробиологични изследвания. Болният трябва да бъде насочен към пулмолог.

По–нататък са разгледани обичайните усложнения при ППО – плеврален излив и емпием на плеврата, белодробен абсцес, метастатични инфекции (менингит, перикардит, ендокардит).

Профилактика. Пневмококовата 23-валентна полизахаридна ваксина се препоръчва при всички пациенти над 65 години, хоспитализирани с ППО и неваксинирани до този момент с такава ваксина. Препоръчва се и ежегодната противогрипна ваксина.

Искам най-сърдечно да благодаря на Ани Андреева
за ценната помощ при изготвянето на този обзор.

Литература

1. Opitz B, V Laak, J Eitel, N Suttorp. Innate immune recognition in infectious and non-infectious diseases of the lung. AJRCCM, published on February 18, 2010 as doi:10.1164/rccm.200909-1427SO.
2. Cosio, M. G., M. Saetta, and A. Agusti. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2009; 360: 2445-2454.
3. Bals, R. and P. S. Hiemstra. Innate immunity in the lung: how epithelial cells fight against respiratory pathogens. Eur Respir J 2004; 23: 327-333.
4. Mizgerd, J. P. 2008. Acute lower respiratory tract infection. N Engl J Med 358:716-727.
5. Sethi, S. and T. F. Murphy. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 2355-2365.

6. W S Lim, S V Baudouin, R C George, et al. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax 2009; 64 (Suppl III).