Използвани съкращения:
БАЛ – бронхоалвеоларен лаваж
ДБК - дребноклетъчен белодробен карцином
ИП - имуномедииран пневмонит
НДБК - недребноклетъчен белодробен карцином
НЛР - нежелани лекарствени реакции
КТ - компютърна томография
ALK - пренарeждане при анапластичната лимфом киназа
EGFR - епидермален растежен фактор
irAE - имунно-свързани нежелани реакции
Днес ракът се възприема като социално значимо заболяване, важен глобален проблем с висока заболяемост и смъртност, който продължава да бъде значително бреме за почти всяка здравна система в света. Предвид дискутабилния успех на различните подходи в лечението на онкологичните заболявания (особено на тези в напреднал стадий), в това число на стандартната цитостатична химиотерапия, лъчетерапията или хирургията, прилагането на иновативни методи е все по-търсена и желана цел. Имунотерапията утвърждава през последните години своето място именно като вариант за решение на този казус. Първоначално прилагана във втора и последваща линия на лечение, днес имунотерапията се прилага в първа линия, адювантно, като поддържаща терапия, а защо не и неоадювантно. Съответно, чрез имунотерапията се предоставя нова глобална полза в лечението и логично всеки един пациент по света би искал да се възползва от този нов терапевтичен път.
Ракът на белия дроб е водещата причина за смърт от онкологично заболяване по света.1 Повече от 80% от злокачествените тумори на белия дроб се класифицират като недребноклетъчен белодробен карцином (НДБК). Въпреки че таргетните терапии предефинират възможностите за лечение на пациенти с молекулярно дефиниран НДБК (напр. активиращи мутации на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR), пренарeждане при анапластичната лимфом киназа (ALK)), тези терапии са неефективни при пациенти, чиито тумори нямат такива генетични изменения, които реално представляват по-голямата част от пациентите с НДБК. Имунотерапията обаче е намерила своето място в лечението както на тези пациенти, така и на пациентите с дребноклетъчен белодробен карцином (ДБК), което от своя страна води до подобрения в преживяемостта и качеството на живот.
Имунотерапия в лечението на белодробния карцином: факти
При пациентите с напреднал и метастатичен НДБК лечението е в палиативен аспект, като основна цел е да се удължи преживяемостта и да се запази качеството на живот възможно най-дълго, като същевременно се минимизират страничните ефекти, дължащи се на самата терапия. Чекпойнт инхибиторите, насочени или към PD-1, PD-L1 или anti-CTL4, са станали рутинна част от клиничното поведение при НДБК. Факторите, които влияят върху избора на лечение при НДБК при липса на активиращи мутации, включват нивото на експресия на PD-L1, стадия на заболяването и хистологията2:
- На пациенти с експресия на PD-L1 ≥ 50 процента се предлага или монотерапия с чекпойнт инхибитор, или химиотерапия с платинен дублет плюс чекпойнт инхибитор.
- За пациенти с експресия на PD-L1 < 50 процента, комбинацията от химиотерапия с платинен дублет и чекпойнт инхибитор се приема за стандарт.
- За избора на химиотерапия значение има хистологията на тумора.
Имунотерапия: предизвикателства
Въпреки важните клинични ползи, чекпойнт инхибиторите се асоциират и с уникален спектър от странични ефекти, известни като имунносвързани нежелани реакции (irAE). IrAE включват дерматологични, стомашно-чревни, чернодробни, ендокринни, пулмологични и други по-рядко срещани възпалителни състояния. Смята се, че IrAE възникват от общо имунологично усилване и временната имуносупресия с глюкокортикоиди, антагонисти на тумор некрозис фактора алфа или други сходни средства, може да бъде ефективно лечение на тези състояния в повечето случаи. Макар и рядко, може да се наблюдава и фулминантна, дори фатална токсичност2. При все повече пациенти ще се наблюдава имунномедиирана токсичност поради разширяване на индикациите за клинично приложение, нарастващия брой пациенти, лекувани с чек-пойнт инхибитори, настоящи и бъдещи комбинирани режими (комбинирана имунотерапия, химио-имунотерапия, химио-таргетна терапия и др.), разработване на нови молекули, таргетиращи други точки: LAC-3, SETDB1 и др. Съответната клинична полза на чекпойнт инхибиторите се съпровожда от тези клас-специфични имунно-медиирани токсичности (irAE), които могат да се проявят в различна степен и по различно време в хода на лечението. Честотата на изява достига до 72% от всяка степен и до 24% високостепенна токсичност при лечение с Anti-CTLA-4 инхибитори, до 26,8% от всяка степен и до 6,1% високостепенна токсичност при лечение с PD-1/PD-L1 агенти, до 96% от всяка степен и до 59% високостепенна токсичност при комбинирани режими.4-6 Фатален изход е наблюдаван в 0,36% при анти PD-1, 0,38% при анти PD-L1, 1,08% при анти-CTLA-4, 1,23% при комбинация PD-1/PD-L1/CTLA‑43. Следователно бързото разпознаване и управление на irAE е от изключителна важност. На фиг. 1 е представена стандартната схема на развитие на имунномедиираните нежелани лекарствени реакции при анти-PD-1/PD-L1 спрямо времето им на изява (в седмици), като прави впечатление, че най-рано около втора седмица от приложението на чекпойнт инхибиторите се развиват кожните токсичности (обрив), последвани от чернодробните токсичности, ендокринопатиите и пневмонитите към десета седмица.
Фиг. 1. Имуномедиирани НЛР при приложение на анти-PD-1/PD-L1 спрямо времето на изява на симптомите (по Fusi, ESMO Immunotherapy preceptorship 2015)
На фиг. 2 са представени съответните имунномедиирани НЛР, наблюдавани при лечението с anti-CTLA-4 инхибитори, съответно отново най-ранна е изявата на кожната токсичност под формата на обрив, последвана от гастроинтестиналната, чернодробна токсичност, както и ендокринологичната.
Фиг. 2. Имунномедиирани НЛР при приложение на анти-CTLA-4 инхибитори спрямо времето на изява на симптомите (в седмици) (WeberJSetal. JCO 2012; 30:2691 –2697)
Пневмонит
Пневмонитът е необичайно, но потенциално тежко или фатално усложнение на лечението с чекпойнт инхибитори, с обща честота от приблизително 5%. Честотата на имунномедиирания пневмонит (ИП) е по-ниска при пациенти, лекувани с анти-PD-1 или анти-PD-L1 моноклонални антитела (3%) в сравнение с тези, лекувани с комбинация, която включва анти-CTLA-4 антитяло (10%).7 ИП също се наблюдава по-често при пациенти с рак на белия дроб, отколкото при пациенти с други солидни тумори, лекувани с имунотерапия8.
Пациентите с ИП най-често проявяват симптоми на диспнея и кашлица (съотв. 53% и 35%), но приблизително 1/3 от пациентите са асимптоматични7. Повечето пациенти с ИП са с клинични симптоми от степен 1 или степен 2 (табл. 1).
Табл. 1. Спепени на токсичност при пневмонит ( на база Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0, National Institutes of Health, National Cancer Institute.)
Имунномедиирана НЛР |
Пневмонит |
Степен 1 | Асимптомен, само клинични или образни данни, не са необходими допълнителни интервенции |
Степен 2 | Симптомен, необходима е медицинска интервенция, ограничени ежедневни дейности |
Степен 3 | Тежки симптоми, ограничаване на възможността за самостоятелна грижа за себе си, нарушени ежедневни активности, необходимост от кислород |
Степен 4 | Животозастрашаващ респираторен арест; показана спешна интервенция (напр. трахеостомия или интубация) |
Степен 5 | смърт |
Повече от половината пациенти с ИП могат също така да развият и друга имунносвързана нежелана лекарствена реакция, като колит, дерматит или тиреоидит. Времето между инициирането на имунотерапията и развитието на ИП варира от 2,8 месеца (диапазон от 9 дни до 19 месеца) и настъпва по-рано при тези, лекувани с комбинирана имунотерапия, а не с моноимунотерапия (2,7 спрямо 4,6 месеца).7 При някои обстоятелства пневмонитът може също да се прояви като забавена имунномедиирана токсичност и да се манифестира повече от една година след започване на терапията9. Имунномедиираната белодробна токсичност може също да се прояви като радиационен пневмонит, ограничен до облъчени преди това области на белия дроб10. Той може да се наблюдава в обема на облъчените зони, когато имунотерапията е инициирана години след проведената лъчетерапия.
Диагнозата пневмонит вследствие проведена имунотерапия трябва да се подозира при пациенти на активно лечение с чекпойнт инхибитори, които се оплакват от нова или влошаваща се кашлица, задух, диспнея при усилие и/или нужда от кислород. В диференциална диагноза влиза медикаментозният пневмонит. Пациентите със съмнение за ИП трябва да бъдат оценени и за алтернативни диагнози като белодробна емболия, инфекция (вкл. коронавирусна [COVID-19], която може да имитира ИП), злокачествена белодробна инфилтрация, застойна сърдечна недостатъчност и ХОББ, особено при пациентите с анамнеза за тютюнопушене (табл. 2).
Табл. 2. Степени на имуномедиирана токсичност (пневмонит) и терапевтично поведение
Степен на имуномедиирана токсичност (пневмонит) | Клинично поведение |
G1: Безсимптомен; ограничен до един дял на белия дроб или < 25% от белодробния паренхим; само клинични или диагностични данни. | Задържане временно на терапията с чекпойнт инхибитори или продължаване при внимателно наблюдение.Ежеседмично наблюдение на пациентите – анамнеза и физикален преглед, пулсова оксиметрия; в съображение влиза образна диагностика (рентгенография, КТ) при несигурна диагноза и/или за проследяване на развитието.Повтаряне на образното изследване на гръдния кош след 3 до 4 седмици или по-рано, ако пациентът стане симптоматичен.При пациенти, които са имали базово изследване, може да се предложи повторна спирометрия или DLCO след 3 до 4 седмици.Може да се поднови имунотерапията при рентгенологични доказателства за подобрение или при задържане на състоянието. Ако няма подобрение, трябва да се третира като G2 |
G2: Симптоматичен; включва повече от един дял на белия дроб или 25 до 50% от белодробния паренхим; показана медицинска намеса; ограничаване ежедневните дейности. | Временно спиране на имунотерапията до клинично подобрение до ≤ G1.Кортикостероиди 1 до 2 mg/kg/ден с постепенно намаляване за 4 до 6 седмици.В съображение влиза бронхоскопия с BAL ± трансбронхиална биопсия.Емпирични антибиотици, ако инфекцията остава в диференциалната диагноза след прегледа.Мониториране поне веднъж седмично с анамнеза и физикален преглед, пулсова оксиметрия, образни изследвания; ако няма клинично подобрение след 48 до 72 часа кортикостероид (преднизолон), третиран е като степен 3.Консултация за белодробни и инфекциозни заболявания. |
G3: Тежки симптоми; необходима хоспитализация: обхваща всички белодробни дялове или >50% от белодробния паренхим; ограничаване на самообслужването и ежедневните дейности; показан кислород. | Трайно се преустановява имунотерапията.Могат да се обмислят емпирични антибиотици.Кортикостероиди (Метилпреднизолон) венозно 1 до 2 mg/kg/ден.Ако няма подобрение след 48 часа, може да се добави имуносупресивен агент. Възможностите включват инфликсимаб или микофенолатмофетил венозно или циклофосфамид.Намаляване на кортикостероидите за 4 до 6 седмици според състоянието на пациента.Консултация за белодробни и инфекциозни заболявания.Може да се обмисли бронхоскопия с БАЛ ± трансбронхиална биопсия, ако пациентът може да понесе. |
G4: Животозастрашаващо респираторно състояние; показана спешна интервенция (интубация). | Аналогично на тези при G3. |
За всички пациенти със симптоми на ИП първоначалната диагностична оценка включва физикален преглед и пулсоксиметрия. При пациенти с леки (степен 2 или по-ниска) симптоми първоначално се започва с провеждане на рентгенография на гръдния кош. Това е бърз и достъпен метод и пациентите с нормални образни находки без съмнения за пневмонит могат да продължат с лечението си. При пациенти, при които има суспектни данни за пневмонит (напр. персистиращи или прогресиращи симптоми), се предлага клинично проследяване с кратък интервал и компютърна томография (КT) на гръдния кош с контраст за преоценка за лека или развиваща се форма на пневмонит.
За пациенти с по-тежки (степен 3 или по-висока) симптоми или такива с необичайни находки при първоначалната рентгенография, пациентите се насочват в спешен порядък за провеждане на КТ на гръдния кош с контраст. КТ на гръден кош може да демонстрира няколко рентгенографски модела, свързани с имуномедииран пневмонит, въпреки че няма една характерна образна характеристика за това състояние. КТ с контраст може също така да различи други потенциални диагнози, като белодробна емболия, злокачествена белодробна инфилтрация или инфекция. Проведените обсервационни проучвания сочат, че рентгенографията не открива нови радиографски отклонения при приблизително една четвърт от пациентите с ИП7.
Обичайно бронхоскопията не е абсолютно необходима за диагностицирането на ИП, приложението ѝ е запазено за пациенти с пневмонит от степен 2 или по-висока (табл. 2), чиято диагноза остава неясна след първоначална оценка или чиито симптоми не се повлияват от приложението на кортикостероиди. Бронхоскопията може да се използва за оценка на инфекцията и, ако е необходимо, за получаване на белодробна биопсия за изясняване на диагнозата11. Въпреки това, патологичните характеристики на ИП са разнообразни и няма специфична патогномична находка. В обсервационно проучване, включващо пациенти с ИП, 27 са подложени на белодробна биопсия, а хистопатологичните находки включват клетъчен интерстициален пневмонит; организирана пневмония; дифузно алвеоларно увреждане; или липса на отклонения.7 Интерстициалните възпалителни инфилтрати включват лошо оформени грануломи или еозинофили.
Лечението на ИП е обобщено в табл. 2, но към момента няма проспективни клинични изпитвания за определяне на оптималното поведение. При асимптоматичен ИП от степен 1 се спира приложението на имунотерапията за 2 до 4 седмици с внимателно проследяване на състоянието на пациента. Ако се появят симптоми или има рентгенографска прогресия, се инициира кортикостероидна терапия. При пациенти с пневмонит от степен 2 или по-висока трябва да се спре имунотерапията и да се лекуват с кортикостероиди с внимателно проследяване. Допълнителна имуносупресия може да се използва при пациенти с влошаване на пневмонита.
Резултатите от споменатото вече обсервационно проучване на 43 пациенти, диагностицирани с ИП, дават известна представа за оптималното лечение на това усложнение.7 Като цяло, 15 от 17 асимптомни пациенти (степен 1) са били успешно лекувани чрез временно спиране на имунотерапията, докато 2 от асимптомните 17 и всичките 14 с пневмонит от степен 2 са били успешно лекувани с глюкокортикоиди. Всичките 12 пациенти с пневмонит от степен 3 или по-висока първоначално са лекувани с кортикостероиди. Петима пациенти в тази група са се нуждаели от допълнителна имуносупресия (инфликсимаб с или без циклофосфамид), но и петимата не са отговорили на терапията и са починали. Средната начална доза преднизон е 50 mg, а средната необходима продължителност на лечението е 68 дни (диапазон от 20 до 154 дни). За пациенти, които са имали нужда от глюкокортикоиди или друга имуносупресивна терапия, наличните данни предполагат, че ефективността на имунотерапията не е повлияна12. Въпреки това има проучвания, които предполагат, че или ранното използване на кортикостероиди (в рамките на два месеца), или втора линия имуносупресивна терапия (в допълнение към кортикостероидите) е свързано с влошени резултати за преживяемост13. Освен това, за пациенти, при които се обмисля повторно лечение с имунотерапия след прекарана имуномедиирана токсичност, едновременната употреба на имуносупресивна терапия е свързана с намалена ефективност на имунотерапията.
Съществуват и данни за връзка между токсичността на имунотерапията и нейната ефективност. Повечето данни предполагат, че имуномедиираните НЛР са свързани или с подобрена ефикасност на имунотерапията (като благоприятен отговор и удължена преживяемост), или сходна ефективност в сравнение с тези без имуномедиирана токсичност14,15. Въпреки че повечето клиницисти обикновено свързват имуномедиираните НЛР с лекарствена токсичност, наличието на имуномедиирани НЛР също е знак, че имунната система е достатъчно активирана, за да се надяваме допълнително да се насочи към злокачествения тумор на пациента. Следователно, поведението при имуномедиираните НЛР трябва да включва минималното количество имуносупресия, необходимо за контролиране на симптомите и в определени случаи временно отлагане на терапията без започване на имуносупресия (напр. избрани при имуномедиирани ендокринопатии; асимптоматичен хепатит или панкреатит).
Предвид гореизложеното, все по-усилено се търси маркер, който да предскаже токсичност от имунотерапия. Оптималният биомаркер за предсказване на риска от имуномедиираните НЛР и като помощ при ранното идентифициране на такива усложнения остава да бъде дефиниран. В ретроспективни обсервационни проучвания биомаркерите, свързани с по-висок риск от развитие на имуномедиираните НЛР, включват клинични характеристики (напр. женски пол, генетични характеристики, специфичен състав на микробиома и циркулиращи биомаркери16-18.
Противоречия: финансовата токсичност на имунотерапията
На фона на терапевтичните резултати от приложението на чекпойнт инхибиторите все по-наболял въпрос за здравните системи по целия свят става ефективността на разходите за имунотерапия при онкологичните заболявания. Важно е да се отбележи, че не всички имунотерапевтични лекарства са скъпи или технически трудни за разработване. Ваксинирането срещу онкогенни вируси като HPV предлага рентабилно решение за предотвратяване на самото онкологично заболяване в голяма степен в условия с ограничени ресурси. Няколко проучвания от африкански страни с ниски доходи потвърдиха рентабилността на ваксинирането на момичета срещу HPV. Превенцията от развитие на рак е от изключително значение в страни без организирани програми за скрининг на рак на маточната шийка. В допълнение към страните с ниски доходи, развитите страни, които осигуряват достъп както до скрининг, така и до терапевтични програми за рак на маточната шийка, се възползват от HPV ваксинацията. Разходната ефективност на профилактиката на рака в такава среда подчертава значението на първичната превенция. По този начин както здравната система, така и хората ще се възползват. По отношение на белодробния карцином несъмнено скрининга и превенцията са финансово по-изгодни от лечението на напредналия или метастатичен белодробен карцином. От друга страна, имунотерапията, насочена към лечение на вече напредналото онкологично заболяване, обикновено е скъпа. Все пак трябва да се има предвид, че скъпоструващите терапии освен възможност за терапевтични постижения, предразполагат пациентите и към животозастрашаващи странични ефекти. Имунотерапията дава надежди на пациенти, без отговор на други лекарствени подходи в метастатичен или напреднал стадий на болестта. Това предполага, че имунотерапията за лечение на пациенти с рак е малко вероятно да бъде рентабилна, но е единствената надежда на редица пациенти (сред които и тези с белодробен карцином) да живеят един ден повече.
Послания за клиничната практика
- Имунотерапията промени терапевтичния алгоритъм в лечението на белодробния карцином. Макар да предостави на клиницистите обещаващи резултати, тя предложи и нови предизвикателства пред лекари, пациенти и здравни системи. Такова предизвикателство са имуномедиираните токсичности, в частност имуномедиирания пневмонит.
- Лечението на умерени или тежки имуносвързани нежелани събития изисква прекъсване на имунотерапията и имуносупресия с кортикостероиди. Затова пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на лечението за първоначални данни за нежелани събития от степен 1.
- Лечението се базира на тежестта на наблюдаваната токсичност. Пациентите, които ще имат полза от кортикостероиди, обикновено го правят в рамките на дни до седмица. Ако симптомите не се подобрят ясно или се влошат от стероидите, подходът е приложение на допълнителен имуносупресивен агент.
- На фона на забележителните резултати по отношение на преживяемостта от иновативните терапии, остава и още едно предизвикателство за здравните системи по света – финансовата „токсичност“.
Литература
- Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209 – 249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338.
- Hanna NH, Schneider BJ, Temin S, et al. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update. J Clin Oncol. 2020 May 10;38(14):1608 – 1632. doi: 10.1200/JCO.19.03022. Epub 2020 Jan 28. PMID: 31990617.
- Naidoo J, Page DB, Li BT, et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol. 2015 Dec;26(12):2375-91. doi: 10.1093/annonc/mdv383. Epub 2015 Sep 14. Erratum in: Ann Oncol. 2016 Jul;27(7):1362. PMID: 26371282; PMCID: PMC6267867.
- Bertrand A, Kostine M, Barnetcheet al. Immune related adverse events associated with anti-CTLA-4 antibodies: systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2015 Sep 4
- Wang PF, Chen Y, Song SY, et al. Immune-Related Adverse Events Associated with Anti-PD-1/PD-L1 Treatment for Malignancies: A Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2017 Oct
- Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018 Dec 1
- Naidoo J, Wang X, Woo KM, et al. Pneumonitis in Patients Treated With Anti-Programmed Death-1/Programmed Death Ligand 1 Therapy. J Clin Oncol. 2017 Mar;35(7):709 – 717. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2005. Epub 2016 Sep 30. Erratum in: J Clin Oncol. 2017 Aug 1;35(22):2590. PMID: 27646942; PMCID: PMC5559901.
- Atchley WT, Alvarez C, Saxena-Beem S, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Pneumonitis in Lung Cancer: Real-World Incidence, Risk Factors, and Management Practices Across Six Health Care Centers in North Carolina. Chest. 2021 Aug;160(2):731 – 742. doi: 10.1016/j.chest.2021.02.032. Epub 2021 Feb 20. PMID: 33621599; PMCID: PMC8411447.
- Owen CN, Bai X, Quah T, et al. Delayed immune-related adverse events with anti-PD-1-based immunotherapy in melanoma. Ann Oncol. 2021 Jul; 32(7):917 – 925. doi: 10.1016/j.annonc.2021.03.204. Epub 2021 Mar 30. PMID: 33798657.
- Shibaki R, Akamatsu H, Fujimoto M, etal. Nivolumab induced radiation recall pneumonitis after two years of radiotherapy. Ann Oncol. 2017 Jun 1;28(6):1404 – 1405. doi: 10.1093/annonc/mdx115. PMID: 28383674.
- Marin-Acevedo JA, Chirila RM, Dronca RS. Immune Checkpoint Inhibitor Toxicities. Mayo Clin Proc. 2019 Jul;94(7):1321 – 1329. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.03.012. PMID: 31272574.
- Horvat TZ, Adel NG, Dang TO, et al. Immune-Related Adverse Events, Need for Systemic Immunosuppression, and Effects on Survival and Time to Treatment Failure in Patients With Melanoma Treated With Ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol. 2015 Oct 1;33(28):3193-8. doi: 10.1200/JCO.2015.60.8448. Epub 2015 Aug 17. PMID: 26282644; PMCID: PMC5087335.
- Bai X, Hu J, Betof Warner A, Quach HT, et al. Early Use of High-Dose Glucocorticoid for the Management of irAE Is Associated with Poorer Survival in Patients with Advanced Melanoma Treated with Anti-PD-1 Monotherapy. Clin Cancer Res. 2021 Nov 1;27(21):5993-6000. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1283. Epub 2021 Aug 10. PMID: 34376536; PMCID: PMC9401488.
- Maher VE, Fernandes LL, Weinstock C, et al. Analysis of the Association Between Adverse Events and Outcome in Patients Receiving a Programmed Death Protein 1 or Programmed Death Ligand 1 Antibody. J Clin Oncol. 2019 Oct 20;37(30):2730 – 2737. doi: 10.1200/JCO.19.00318. Epub 2019 May 22. PMID: 31116675.
- Nigro O, Pinotti G, De Galitiis F, et al. Late immune-related adverse events in long-term responders to PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors: A multicentre study. Eur J Cancer. 2020 Jul;134:19 – 28. doi: 10.1016/j.ejca.2020.04.025. Epub 2020 May 23. PMID: 32454395.
- Unger JM, Vaidya R, Albain KS, et al. Sex Differences in Risk of Severe Adverse Events in Patients Receiving Immunotherapy, Targeted Therapy, or Chemotherapy in Cancer Clinical Trials. J Clin Oncol. 2022 May 1;40(13):1474 – 1486. doi: 10.1200/JCO.21.02377. Epub 2022 Feb 4. PMID: 35119908; PMCID: PMC9061143.
- McCulloch JA, Davar D, Rodrigues RR, et al. Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1. Nat Med. 2022 Mar;28(3):545-556. doi: 10.1038/s41591-022-01698-2. Epub 2022 Feb 28. PMID: 35228752; PMCID: PMC10246505.
- Smithy JW, Faleck DM, Postow MA. Facts and Hopes in Prediction, Diagnosis, and Treatment of Immune-Related Adverse Events. Clin Cancer Res. 2022 Apr 1;28(7):1250-1257. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1240. PMID: 34921018; PMCID: PMC8976709.