Имуномодулираща терапия в респираторната медицина или изкуството на войната с респираторните инфекции

„Ако познаваш враговете си и познаваш себе си,

можеш да влезеш без страх в стотици битки”

                                                       Сун Дзъ

В хаоса на ежедневното си съществуване човешкият организъм се превръща в сцена на безброй постановки, а в белия дроб тяхната комплексност и мащаб наподобяват театър на абсурда. В края на всяко дълбоко вдишване, зад плевралните „завеси” 80% от белите дробове се изпълват с въздух, 10% с кръв и едва 10% са „чисти” белодробни тъкани. Тъй като толкова малко биологична маса се разпростира върху толкова голяма площ (почти с размера на тенис корт), тъканната рамка на белите дробове трябва да е изключително деликатна. Невероятно е как белодробната материя успява да задържи своя интегритет в авангарда на войната с вредностите от външната среда, натоварена от природата със сложната мисия – да поддържа въздуха и кръвта в интимен контакт и същевременно да ги разделя в името на газовата обмяна¹.

Белият дроб притежава най-голямата епителна повърхност в постоянен контакт с външната среда. Еволюционно, това е довело до развитието на сложна защитна система. Тази система включва вродени (не­специфични) и придоби (специфични) имунни механизми. Вродените имунни механизми включват: структурни особености на белия дроб; антимикробни молекули; фагоцити (дендритни клетки, алвеоларни макрофаги и полиморфонуклеарни левкоцити). Придобитите имунни механизми са антигенно-специфични и включват клетъчно-медииран и антитяло-медииран имунен отговор. Вродените имунни механизми са отговорни най-вече за почистването на повърхността на дихателните пътища (ДП) от чужди частици и елиминирането на бактериални патогени от алвеолите. Специфичните осъществяват ефективна ерадикация на инфекциите, причинени от вирулентни инкапсулирани бактерии, вируси и вътреклетъчни патогени, оцеляващи в алвеоларните макрофаги (фиг. 1)².

Фиг. 1. Неспецифична и специфична имунна защита на белите дробове.

ДК: дендритни клетки; АМ:алвеоларни макрофаги; Neu:неутрофили; sIgA: серумен имуноглобулин A; IgG: имуноглобулин G; CRP: C-реактивен протеин; TNF-α: тумор-некротизиращ фактор алфа; IL: интерлевкин; Lys: лизозим; Lac: лактоферин; Per: пероксид ².

Имуномодулирането е процес на регулация и промяна на имунната система чрез усилване или отслабване на имунния отговор. Ако промяната води до усилване на имунната реакция, тя се нарича имуностимулация. Разграничават се две основни категории имуностимулатори – специфични и неспецифични.

Специфични имуностимулатори са тези, които осигуряват антигенна специфичност на имунния отговор (напр. ваксините).

Неспецифичните имуностимулатори действат независимо от антигенната специфичност. Те усилват имунния отговор към други антигени или повишават отделянето на компоненти на имунната система без антигенна специфичност. Такова действие имат адювантните и неспецифичните имуностимулатори³.

Имуностимулаторите на дихателната система могат да се разделят на базата на своя произход (табл. 1)⁴.

Табл. 1. Видове и състав на имуностимулиращите препарати

Ваксини - противогрипни и пневмококови ваксини в профилактиката на респираторните инфекции

Най-често за превенцията на грипа се използват инактивираните противогрипни ваксини⁵. Антителата, насочени срещу хемаглутинина и невраминидазните гликопротеини, защитават от инфекции и облекчават боледуването. Произвеждат се четири типа инактивирани противогрипни ваксини: от цели вируси; от фрагментирани вируси – сплит ваксини (Fluarix^®, Vaxigrip^®, IDFlu^®); от повърхностни антигени (Influvac^®); вирозомни (Inflexal V^®)⁶. Най-често противогрипните ваксини съдържат 15 микрограма хемаглутинин от грипните вируси А/H1N1, A/H3N2 и грипен вирус B^5,6.Друг обещаващ подход в контрола на грипа е използването на живи, адаптирани към студ, реасортирани ваксини (Fluenz^®). Те се прилагат интраназално (по 0,1 мл във всяка ноздра) и предизвикват по-широк имунологичен отговор^6,7. Различни противогрипни ваксини са подходящи всяка година и затова ваксинирането на индивидите в рисковите групи е препоръчително преди всеки грипен сезон (септември-ноември). Ваксинирането може да се провежда в продължение на много години⁸.

Инфекцията със Streptococcus pneumoniae остава водеща причина за болестност и смъртност във всички възрастови групи. Използват се два вида пневмококови ваксини: ваксина от капсулни полизахариди (Pneumo-23) и конюгирана протеино-полизахаридна ваксина (Prevenar-13, Synflorix). Ваксината от капсулни полизахариди е произведена през 1983 година и все още се изпозлва⁹. Тя съдържа пречистени полизахариди от 23 различни серотипа Str. Pneumoniае (приблизително 90% от всички серотипи пневмококи)^9,10. За превенцията на инвазивните пневмококови инфекции полизахаридната ваксина се препоръчва при всички възрастни над 55-65 г. и деца над 2 г. в риск. Тъй като след ваксинацията има бавен, но стабилен спад в титрите на серотипово-специфичните антитела, нивата им преди ваксинирането се достигат за близо 5 до 10 години. Рутинна реваксинация на имунокомпетентни индивиди не е задължителна. Препоръчва се при лица над 2-годишна възраст, които са с най-висок риск за сериозни пневмококови инфекции (с аспления, имунокомпрометирани, HIV позитивни и др.). Реваксинацията на хора на ≥65 години трябва да се прилага само ако първата имунизация е преди ≥ 5 години и пациентът е бил под  65 г. тогава. Ако рискът от странични реакции е висок при имунокомпетентните индивиди, реваксинацията може да се извърши след около10 години⁹.

Проблемът с полизахаридните ваксини е, че не активират T-клетките и не водят до изграждане на имунна памет. Младежката имунна система не може да отговори на такъв тип ваксина, но се активира, когато полизахаридите са конюгирани с протеини. Конюгираната протеино-полизахаридна ваксина стимулира Т-клетъчно-зависим имунен отговор, който води до изграждане на имунна памет¹¹. Тези ваксини предпазват от инвазивни болести, тежки пневмонии и серотипово-специфични отити на средното ухо при деца на < 2-годишна възраст, и могат да бъдат метод за ограничаване на разпространението на резистентните на антибиотици пневмококи. Малкият брой серотипи, включени във ваксината, нуждата от реваксинация и високата цена намаляват използването на конюгираните ваксини ⁹.

Имунната защита от бактерии може да се постигне чрез естествения ход на преживяна инфекция или като следствие от медицинско вмешателство, включващо ваксиниране, прилагане на имуноглобулини или терапия с имуностимуланти, включително такива, извлечени от бактерии¹². Бактериалните имуностимуланти, съдържащи бактериален лизат (напр. BronchoVaxom^®, Respivax^®, RespiGuard^®) или компоненти от бактериални клетки (рибозомни екстракти – Ribomunyl^®) имат способността да индуцират неспецифичен имунен отговор (напр. интензифициране на фагоцитозата) и да „оркестрират” клетъчния (B- и T-клетъчна стимулация) и хуморалния (повишаване на продукцията на антитела и проинфламаторни цитокини) имунен отговор^12-16. Те започват да се разработват още през 1970 година^12-14.Техният „имуномодулаторен дуализъм” мимикрира имунен отговор към нахлуващи патогенни микроби в човешкия организъм, който първоначално е неспецифичен, но впоследствие преминава в специфичен¹².

Известно е, че основният вход за микроорганизмите в човешкия организъм е епителното покритие и мукозата. Това обяснява защо повече от 50% от лимфоидната тъкан е стратегически разположена в тези зони, обединени в т.нар. мукозно-асоциирана лимфоидна тъкан (МАЛТ). МАЛТ включва назално-асоциираната лимфоидна тъкан, бронхиално-асоциираната лимфоидна тъкан (БАЛТ), гастро-интестинално-асоциираната лимфоидна тъкан (ГАЛТ) и урогениталната лимфоидна тъкан и покрива голяма част от телесната повърхност, достъпна за микроорганизми^12,17.

Според концепцията за „общата мукозна имунна система” представянето на антигени в една мукозна част води до стимулиране на имунен отговор в друга, отдалечена мукозна част. Така приемането на перорални бактериални екстракти променя както системния, така и локалния имунен отговор. Чрез пероралния си начин на приложение бактериалните имуномодулатори следват пътя на естествено възникващия имунен отговор. Те се абсорбират в червата, стимулират ГАЛТ и като следствие от това генерират имунен отговор в мукозната тъкан на други органи, включително БАЛТ. Ключова роля в тази верижна реакция играят Пайеровите плаки на ГАЛТ^12,16,17.Смята се също, че антиген-индуцираната имуноглобулинова синтеза, най-вече на имуноглобулини от изотип А (секреторен IgA – sIgA), е от най-голямо значение за протекцията срещу респираторни инфекции. Наблюдава се повишаване на броя на IgA+-плазмоцитите, както и на sIgA в горните и долните ДП¹². В допълнение към тези ефекти бактериалните имуномодулатори имат позитивен ефект върху антиген-презентиращите клетки и функционалната активност на дендритните клетки (фиг. 2)^12,16.

Фиг. 2. Концепция за общата мукозна имунна система. Механизъм на действие на пероралните имуностимулатори.

БАЛТ: бронхиално-асоциирана лимфоидна тъкан; ГАЛТ: гастро-интестинално-асоциирана лимфоидна тъкан; АМ: алвеоларни макрофаги; ДК: дендритни клетки; BIgA: Имуноглобулин A положителни B-клетки; Тh: Т-хелперни лимфоцити; IL: интерлевкин; TNF-α: тумор-некротизиращ фактор алфа; sIgA: серумен имуноглобулин A¹².

OM-85 BV (Broncho-Vaxom^®) съдържа лизат от осем бактериални вида (в равни части), представляващи най-честите причинители на респираторни инфекции^12,17-20. Лечението с него намалява инфекциите на долните дихателни пътища с 28%, епизодите на остър бронхит с 40% и използването на антибиотици. OM-85 BV не осигурява защита срещу пневмонии¹⁸. Той има капацитета да възстановява функционалните характеристики на нормално разпределените, но лошо функциониращи компоненти на имунната система, чрез което подпомага възстановяването на пациентите^14,19. Този ефект до­стига своя максимум на 30-ия ден от лечението¹⁹. Според някои проучвания OM-85 BV намалява риска от развитие на алергични болести при децата и потиска кардиналните черти на астмата¹⁷. Той има добър профил на безопасност. Най-често срещаните странични ефекти са инфекции на долните пикочни пътища (8%), абдоминални оплаквания (5,7%) и кожни промени (сърбеж или кожни ефлоресценции – 3.3%)^13,18,20,21.

Препаратът Respivax^® (BulBio-NCIPDLtd.) съдържа ледено-изсушен лизат и мъртви бактериални тела от шест микробни вида, от голямо значение за неспецифичните респираторни инфекции^15,22. Има доказан пол­зо­творен ефект върху хроничните неспецифични белодробни болести, намалява продължителността на антибиотичното лечение, болничния престой и заболеваемостта от повтарящи се инфекции на горните и долните ДП при деца и възрастни. Не се съобщават странични ефекти при приемане на Respivax^®, дори след шестмесечен курс на лечение²².

Ribomunyl^® съдържа рибозомна рибонуклеинова киселина от бактерии, чести причинители на респираторни инфекции, заедно с гликопротеин от клетъчната стена на Klebsiella pneumoniaе^12,16. Както другите препарати, съдържащи бактериален екстракт, той намалява продължителността и честотата на остри и хронични инфекции на горните и долните ДП и повишава защитните механизми на човешкото тяло. Значими странични реакции не се наблюдават, но се срещат дихателни нарушения при възрастни и стомашно-чревни проблеми при деца.

Пероралните пречистени бактериални екстрак­ти редуцират средната продължителност на екзацербациите при пациенти с лека към умерено-тежка форма на ХОББ и хроничен бронхит с приблизително 3 дни и подобряват симптомите. Те не предотвратяват възникването на тежки респираторни инфекции. Ефективността им при тежки форми на ХОББ не е доказана^12,13. Въпреки това се отчита икономически ефект от скъсяването на болничния престой и дните, прекарани в болест. Този вид терапия е относително евтин и може да се прилага интермитентно¹³.

Макар че не са известни адитивните и синергични ефекти на тези препарати с конвенционалните методи за лечение на респираторните болести, изглежда рационално изпозлването им като допълнение към ваксините¹².На теория те имат преимуществото да осигуряват протекция към голяма разновидност от микроорганизми, към които специфичният ваксинален имунитет не осигурява защита²⁰.

Въпреки множеството проучвания върху ефикасността на пречистените бактериални екстракти в превенцията на респираторните инфекции, техният механизъм на действие не е напълно изяснен и ползата от тяхното прилагане все още се дискутира¹².

В повечето случаи острите инфекции на респираторния тракт са от вирусен произход и не е напълно изяснено дали бактериалните имуностимуланти осигуряват протекция срещу вируси¹². Освен това антибиотичната терапия не е ефективна в тези случаи. Добра алтернатива са различните видове фитотерапевтици, които могат да се закупят и без рецепта. Един от най-разпространените в световен мащаб билкови препарати е Esberitox^®, имуномодулатор, който повишава защитните сили на организма. Той представлява билкова смес, съдържаща екстракт от корени на два вида Echinacea (pallida/purpurea), корени от диво индиго и стръкчета от arbor vitae (Тhuja occidentalis или бял кедър)²³.

Имуностимулиращата и антивирусна активност са доказани за всеки от компонентите на препарата поотделно, както и за комбинацията им. In vitro и in vivo проучвания показват, че тези растения активират макрофагите и CD4+-лимфоцитите, стимулират пролиферацията на клетките в слезката и продукцията на цитокини, като IL-1, IL-2, IFN-α, IFN-γ, повишават продукцията на NO в алвеоларните макрофаги, стимулират диференциацията на B-лимфоцитите и повишават продукцията на антитела²³.

Лечението с Esberitox^® показва най-висока ефективност на втория ден от началото му. Това е от голямо значение, тъй като пациентите, страдащи от респираторни инфекции, често прибягват до самолечение с лекарства, които не изискват рецепта, преди да се обърнат към своя лекар. Така приложението на един фитопрепарат с много добър профил на безопасност може да спести един излишен антибиотичен курс. Успоредното използване на Esberitox^®с антибиотична терапия е доказано по-ефективно от самостоятелното приложение на антибиотици при острите екзацербации на ХОББ^23,24.

Друг природен продукт с имуностимулиращ и противовъзпалителен ефект, който укрепва имунната система и повишава естествената защита на организма към остри и хронични болести на дихателната система, е Imunobor broncho^®. Той съдържа висококачествени стандартизирани екстракти на котешки нокът и ехинацея (в равни части Ech.pallida и Ech.purpurea) и подобрява изхода от бактериалните, вирусни и други инфекции.

Isoprinosine притежава T-лимфоцитна и фагоцитна функция. Неговият имуномодулаторен ефект е сходен с този на друг синтетичен препарат – levamisole. Levamisole доказано намалява честотата на респираторните инфекции при деца, но не се използва широко заради тежките нежелани реакции, които предизвиква (агранулоцитоза, обриви, фебрилитет). Isoprinosine е разработен като противовирусен агент, който намалява тежестта на риновирусните и грип А инфекции. Действието му се отдава на имуномодулиращия му ефект, а не на пряк антивирусен ефект. In vitro той стимулира Т-лимфоцитната функция, повишава активността на естествените клетки убийци, макрофагите и неутрофилите. Той повишава IL-1, IL-2 и IFN-γ продукцията и стимулира експресията на рецептори за IL-2. In vitro Isoprinosine понижава митоген-индуцирана Т-лимфоцитна пролиферация. Няма много доказателства за ефективността му in vivo²⁵.

Редица проучвания върху различните видове пробиотици (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Enterococcus faecalis и комбинации между тях) подкрепят използването им в превенцията на респираторните инфекции. В тях се съобщава както за редуциране на симптомите, така и за скъсяване на периода на боледуване. От друга страна, няма данни за намаляване на заболеваемостта от респираторни инфекции. По дефиниция пробиотиците представляват хранителни добавки, съдържащи потенциално полезни живи бактерии и дрожди, които, в адекватно количество, могат да донесат здравни ползи за организма. Полезното им действие вероятно се медиира от стимулирането на клетъчния и хуморалния имунитет. Препаратите, съдържащи пробиотици, имат добър профил на безопасност. Макар че не намаляват заболеваемостта от респираторни инфекции, те намаляват тежестта и продължителността им²⁶.

В борбата с болестта лекарят поема голямата отговорност за оздравяването на пациента. За това е необходим рационален подход. Думата „имунитет” произхожда от латинската „immunis”, която означава „освобождаване от задължения”. Стимулирането на имунната система освобождава лекарите, пациентите и здравната система от честото и продължително боледуване.

Липсата на противовирусни препарати срещу голяма част от баналните вирусни инфекции, които могат да засегнат респираторния тракт, прави необходимо използването на имуностимулатори, подпомагащи имунната система в борбата с вирусите. Нарастващата в световен мащаб антибиотична резистентност е друг аргумент в полза на имуномодулаторния подход към болестта. Имунната система може да бъде единственото ефективно „оръжие” при попадане на мултирезистентни микроби в организма. Увреденият вроден имунитет при пациентите с хронични белодробни болести също налага използването на имуностимулатори в практиката.

В „Изкуството на войната” Сун Дзъ пише: „Важна във войната е победата, не продължителността”. Рационалният подход на лекаря във „войната” с респираторните инфекции трябва да включва стимулиране на имунната система на болния, защото скъсяването на продължителноста на боледуването означава скъсяване на пътя към победата.

Литература

1.   Fishman A.P., Elias J.A., Fishman J.A., Grippi M.A. Fishman’s Pulmonary diseases and disorders Fourth Edition 2008 McGraw-Hill USA

2.   Zhang P, Summer WR, Bagby GJ, et al. Innate immunity and pulmonary host defense Immunological Reviews 2000 Vol. 173: 39–51

3.  Kumar S., Gupta P., Sharma S., et al. A review on immunostimulatory plants. J Chin Integr Med. 2011; 9(2): 117-128.

4.  Werner G.H., Jolles P.. Immunostimulating agents : what next? A review of their present and potential medical applications. Eur. J. Biochem. 242, 1-19 (1996)

5.  Couch R.B. Seasonal inactivated influenza virus vaccines. Vaccine 26S (2008) D5–D9

6.  Stephenson I., Nicholson K.G. Influenza: vaccination and treatment. Eur Respir J 2001; 17: 1282–1293

7. Belshe R., Lee M.S., Walker R.E., et al. Safety, immunogenicity and efficacy of intranasal, live attenuated influenza vaccine. Expert Rev. Vaccines 3(6), 643-654 (2004)

8.  Saville, et al. (2008) Improving seasonal and pandemic influenza vaccines. Influenza and Other Respiratory Viruses 2(6), 229–235.

9.  Örtqvist Å. Pneumococcal vaccination: current and future issues. Eur Respir J 2001; 18: 184–195

10.           Moffitt KL Malley R Next generation pneumococcal vaccines. Current Opinion in Immunology 2011, 23:407–413

11.           Schenkein J.G., Nahm M.H., Dransfield M.T. Pneumococcal vaccination for patients with COPD: current practice and future directions. Chest. 2008; 133(3):767-774

12.           Roży A, Chorostowska-Wynimko J. Bacterial immunostimulants — mechanism of action and clinical application in respiratory diseases. Pneumonol. Alergol. Pol. 2008; 76: 353–359

13.           Steurer-Stey C., Bachmann L.M., Steurer J., et al. Oral purified bacterial extracts in chronic bronchitis and COPD: systematic review, Chest 2004; 126:1645–1655

14.           Xinogalos S., Duratso D., Varono D. Clinical effectivness of Broncho-Vaxom (BV) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Immunotherapy IX(2) 135 – 142 (1993)

15.           Petrunov B. Study of the effect of the polybacterial immunostimulant Respivax on some nonspecific immune mechanisms. Comptes Rendus de l‘Academie Bulgare des Sciences, 2004, vol.57, p.4:95-98

16.           Spisek R., Brazova J., Rozkova D., et al. Maturation of dendritic cells by bacterial immunomodulators. Vaccine 22 (2004) 2761–2768

17.           Navarro S., Cossalter G., Chiavaroli C., et al. The oral administration of bacterial extracts prevents asthma via the recruitment of regulatory T-cells to the airways. MucosalImmunology 2011; 4(1): 53-65

18. Orcel B., Delclaux B., Baud M. Oral immunization with bacterial extracts for protection against acute bronchitis in elderly institutionalized patients with chronic bronchitis. Eur Respir J, 1994, 7, 446–452

19. Maestroni G.J.M., Losa G.A. Clinical and immunobiological effects of an orally administered bacterial extract. Int. J. lmmunopharraac., Vol. 6, No. 2, pp. 111-117, 1984.

20.           Collet J.P., Shapiro S., Ernst P., et al. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. AM J Respir Crit Care Med 1997;156:1719–1724.

21.           Debbas N., Derenne J.P. Preventive effects of an immunostimulating product on recurrent infections of chronic bronchitis in the elderly. Lung (1990) Suppl:737-740

22. Nikolova M., Stankulova D., Taskov H., et al. Polybacterial immunomodulator Respivax restores the inductive function of innate immunity in patients with recurrent respiratory infections. International Immunopharmacology 9 (2009) 425–432

23.           Naser B., Lund B., Henneicke-von Zepelin H.H., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical dose–response trial of an extract of Baptisia, Echinacea and Thuja for the treatment of patients with common cold. Phytomedicine 12 (2005) 715–722

24.           Hauke W., Köhler G., Henneicke-von Zepelin H.H., et al. Esberitox® N as Supportive therapy when providing standard antibiotic treatment in subjects with a severe bacterial infection (acute exacerbation of chronic bronchitis). Chemotherapy 2002; 48:259–66

25.           Litzman J., Lokaj J., Krejčí M., et al. Isoprinosine does not protect against frequent respiratory tract infections in childhood. Eur J Pediatr (1999) 158: 32-37

26.           Vouloumanou E.K., Makris G.C., Karageorgopoulos D.E., et al. Probiotics for the prevention of respiratory tract infections: a systematic review. International Journal of Antimicrobial Agents 34 (2009) 197.e1–197.e10