Васил Шишков, Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия, София, бул. „Георги Софийски“ № 3
Идиопатичните интерстициални пневмонии (ИИП) са редки болести с неизвестна етиология, които формират самостоятелна група в класификацията на дифузните интерстициални белодробни болести и се характеризират със значителна хетерогенност в патогенезата, клиничното протичане, образните и патоморфологичните характеристики, прогнозата и терапевтичния отговор. Обща тяхна хистологична черта е засягането на белодробния интерстициум от възпаление и фиброза в различно съчетание при отделните типове. Не би било пресилено да се каже, че диагнозата и лечението на ИИП са едно от най-сериозните предизвикателства, което не е по силите на отделния клиницист1. Неслучайно в последния официален документ на Американското торакално дружество (ATS) и Европейското респираторно дружество (ERS) от 2013 г. специално внимание е отделено на необходимостта от формиране на мултидисциплинарен екип, включващ клиницист, специалист по образна диагностика и при необходимост профилиран патолог, които да работят в тясна комуникация в специализирани референтни центрове при поставянето на диагнозата2. Последните няколко години могат да се разглеждат като нова ера в развитието на познанието в областта на ИИП, инспирирани от значителните промени в диагностиката и лечението на най-разпространената сред тях – идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ)3.
Последната класификация от 2013 г. разделя ИИП на големи (ИБФ, идиопатична неспецифична интерстициална пнивмония (НСИП), криптогенна организираща пневмония (КОП), остра интерстициална пневмония (ИП), десквамативна интерстициална пневмония (ДИП), интерстициална белодробна болест, асоциирана с респираторен бронхиолит (РБИББ) и редки (идиопатична лимфоидна интерстициална пневмония (ЛИП), идиопатична плевропаренхимна фиброеластоза (ППФЕ). Около 10 % от пациентите с ИИП не покриват диагностичните критерии за нито една от посочените по-горе единици, поради което е въведено понятието некласифицируема идиопатична интерстциална пневмония (НИИП). Това са най-често случаи, при които няма достатъчно клинични, радиологични или патоморфологични данни или пациенти, които вече са лекувани и е настъпила промяна в типичните характеристики на болестта. Допълнително е въведено понятието ИИП с автоимунни характеристики за пациент с позитивни имунологични тестове, които не събират достатъчно критерии за окончателна диагноза на системна болест2.
В следващите редове ще се разгледат основните характеристики на отделните ИИП с акцент върху диагностичните критерии, като ще бъдат спестени някои детайли относно ИИП, на които е отделено специално внимание в този брой.
ИИП от хроничен фиброзиращ тип
Идиопатична белодробна фиброза
ИБФ е специфична форма на хронична прогресираща фиброзираща ИП с неизвестна етиология, лимитирана в белите дробове на пациенти в по-напреднала възраст с патологичен и/или радиологичен субстрат на ОИП4.
Данните за заболеваемостта са противоречиви поради различните използвани критерии за поставяне на диагнозата, но генерално в САЩ се съобщава по-висока годишна честота на новооткритите случаи от 7-17 на 100 000 популация с лека предилекция при мъжете, докато данните за Европа варират в границите 1-5 на 100 000, като има тенденция да зачестява с годините, вероятно и поради подобрените методи за диагноза. Болестта е почеста в напреднала възраст с типично начало около 60-годишна възраст5. Прогнозата на ИБФ е най-лоша сред всички ИИП, като средната продължителност на живота от момента на диагнозата е 2-3 години. Естественият ход на болестта е непредвидим, като повечето пациенти прогресиращо губят белодробна функция (БФ) във времето, а малък брой напредват много бързо или остават стабилни за продължителен период от време. При част от пациентите влошаването на БФ настъпва остро по време на екзацербация (ЕКЦ)4.
Етиологията на ИБФ остава неизвестна, но се предполага наличието на инхалаторни нокси (тютюнопушене, метали, органични вещества и др.), инфекции (херпес вируси, хепатит С вирус), генетична предиспозиция (фамилна ИП, ELMOD2, сърфактант протеини SFTPC, SFTPA2 и др.) и някои коморбидни състояния (гастроезофагеален рефлукс и захарен диабет тип 2). Взаимодействието между генетичните фактори и абнормния отговор на алвеоларните епителни клетки срещу екзогенните генератори на оксидативен стрес индуцират клетъчно увреждане и фиброза. Персистиращото или повтарящо се въздействие води до апоптоза, некроза или стареене. Мутациите в гените, кодиращи синтезата на сърфактант индуцират ендоплазмен ретикулен стрес и теломерно скъсяване, което се свързва с апоптозата и стареенето. Невъзможността за пълноценно тъканно възстановяване, следствие от промени в локалната хомеостаза и дисбаланс в имунните механизми, в крайна степен води до нарушено епително-мезенхимно взаимодействие и фиброза (фиг. 1). Този механизъм обяснява по-високата честота на ИБФ при възрастни хора и предполага участието на механизмите на клетъчно стареене в патогенезата на болестта. По този начин ИБФ вече не се разглежда като възпалителна болест, а като болест на нарушеното тъканно възстановяване и стареенето, което предопределя терапевтичния подход и бъдещи изследвания.
Фиг 1. Патогенеза на ИБФ по Kuwano et al6.
Изключването на известен етиологичен фактор за белодробна фиброза е ключов етап в поставянето на диагнозата на ИБФ. Необходима е детайлна анамнеза с фокус върху коморбидността, употребата на лекарства, фамилността и експозицията на екзогенни нокси. С най-голямо значение е да се отхвърли вероятността за наличие на хроничен хиперсензитивен пневмонит (ХП), тъй като късните промени при него са идентични с ОИП. При пациентите, които изпълват диагностичните критерии за системна болест на съединителната тъкан (СБСТ), диагнозата ИБФ се изключва дори при негативни имунологични изследвания. Дори при наличие на хистологични данни за сигурна ОИП за дефинитивната диагноза на ИБФ е необходимо изключване на други причини за интерстициална болест като лекарствена токсичност, СБСТ, хроничен ХП, азбестоза или фамилна ИП6.
Клинично болестта се представя в шестата или седмата декада от живота с незабележимо появила се и задълбочаваща се необяснима диспнея при усилие, хронична, предимно суха кашлица, двустранни почти симетрични „велкро“ тип крепитации в белодробните основи и барабанни пръсти. Пациенти на възраст под 50 год. са изключително редки и често те впоследствие развиват клинична картина на СБСТ. По-често боледуват мъже, като значителна част от пациентите са бивши или настоящи пушачи4.
Компютърната томография с висока резолюция (КТВР) на белите дробове е с централна роля в диагностичния алгоритъм на ИБФ. Характерни за ОИП са ретикуларните засенчвания, предимно базална и субплеврална локализация на измененията, наличие на бял дроб тип „пчелна пита“ с или без тракционни бронхиектазии. При наличието на посочените три КТВР критерия и липса на несъвместими с обикновената ИП критерии, посочени по-долу, диагнозата на ОИП е дефинитивна и белодробна биопсия не се налага. При изпълнение на горните критерии, но без „пчелна пита“ и/или тракционни бронхиектазии от КТВР се приема възможна ОИП и в повечето от тези случаи диагнозата би трябвало да се потвърди хистологично. Кистичните промени обичайно са с диаметър 3-10 мм, рядко достигат до 25 мм, обичайно са субплеврални, с открояващи се стени. Инфилтратите тип „матово стъкло“ (МС) са често срещани, но много по-слабо представени от ретикуларните нарушения. Несъвместими с ОИП образни симптоми, налагащи търсене на алтернативна диагноза са наличието на множество микронодули, мозаечност или „air trapping“, кисти, които не са по типа и в зоните на „пчелна пита“, консолидация, твърде обширни зони на МС, които са по-разпространени от ретикуларните изменения, предимно перибронховаскуларно разпределение на промените, засягане предилекционно на горните и средните зони на белите дробове.
Хистологичната диагноза на ОИП се поставя в четири основни категории според степента на сигурност:
· Типичен модел ОИП – изисква наличие на всички 4 критерия – 1) данни за изразена плътна фиброза и нарушение в архитектониката на паренхима с или без промени тип „пчелна пита“ в периферни субплеврални/парасептални участъци; 2) огнищно засягане на паренхима – наличие на засегнати и съхранени участъци; 3) наличие на фибробластни фокуси; 4) липса на патоморфологични характеристики, изключващи диагнозата, посочени по-долу;
· Вероятна ОИП – 1) данни за изразена плътна фиброза и нарушение в архитектониката на паренхима с или без промени тип „пчелна пита“; 2) липса на огнищно засягане ИЛИ на фибробластни фокуси, но НЕ и липса на двете едновременно; 3) липса на патоморфологични характеристики изключващи диагнозата ИЛИ наличие единствено на „пчелна пита“. (Необходимо е да са изпълнени И трите номерирани критерии ИЛИ само „пчелна пита“);
· Възможна ОИП – изисква наличие на всички 3 критерия – 1) огнищно или дифузно засягане на паренхима от фиброза с или без интерстициално възпаление; 2) липса на останалите критерии за ОИП посочени по-горе; 3) липса на патоморфологични характеристики изключващи диагнозата;
· Не е ОИП – наличие на дори САМО ЕДИН от следните 6 критерия – 1) хиалинни мембрани; 2) организираща пневмония; 3) грануломи; 4) изразен интерстициален възпалителен инфилтрат, далеч от зоните на „пчелна пита“; 5) доминиращи бронхоцентрични изменения; 6) други белези, насочващи към алтернативна диагноза.
Диагнозата на ИБФ изисква: 1) изключване на известен етиологичен фактор (посочени по-горе); 2) При пациенти без белодробна биопсия – наличие на дефинитивна ОИП от КТВР; 3) При пациенти с белодробна биопсия – наличие на специфична комбинация на резултатите от КТВР и хистологията след мултидисциплинарна дискусия (МДД) (табл. 1).
В последните няколко години използването на трансбронхиалните криобиопсични техники разшири възможностите за диагностика на интерстициалните белодробни болести. В едно проучване с включени 106 пациенти, дефинитивна диагноза с тази техника е поставена при 91, като при 22 ИБФ е приета след МДД. Този метод е надеждна алтернатива при пациенти, които имат медицински контраиндикации за хирургична белодробна биопсия7.
Определянето на клиничния ход и прогнозата при отделните пациенти не е лесно, особено към момента на поставянето на диагнозата. SP-A, SP-D и KL-6 се синтезират основно от тип 2 пневмоцити. Тяхното повишаване в серума на пациенти с ИБФ вероятно се дължи както на нарушаването на епителната цялост, така и на хиперплазията на пневмоцитите, но не е специфично за болестта. Интересно е, че тези биомаркери се повишават при ЕКЦ на ИБФ, но не и при бактериални инфекции, и спадат успоредно с клиничното подобрение при лекувани пациенти, което ги прави кандидати при мониториране на пациентите8. В момента изходните параметри, свързвани с лоша прогноза на болестта, включват ниво на диспнея и разпространение на „пчелната пита“ (но липсват точни количествени критерии), десатурация по време на 6-минутния тест с ходене <88%, DLсо < 40% от предвидения и пулмонална хипертония (ПХ). Със същото значение при проследяване на болестта са спад на ФВК с поне 10% в абсолютна стойност, на DLсо с поне 15% в абсол фиброза на КТВР и задълбочаване на диспнеята. Ролята на изходния ФВК не е уточнена4.
Диференциалната диагноза на ИБФ/ОИП включва фиброзираща форма на НСИП, ДИП, хроничен ХП, саркоидоза, ангажиране на белите дробове при СБСТ, пневмокониози, комбинирана белодробна фиброза с емфизем (КБФЕ). При НСИП основните промени са перибронховаскуларно със загуба на обем, а инфилтратите МС са по-обширни, докато по-рядко са налице „пчелна пита“ и тракционни бронхиектазии. При ДИП се наблюдават предимно петнисто МС, докато ретикуларните сенки са по-слабо изразени, а „пчелна пита“ липсва.
Напреднал стадий на саркоидоза би могъл да наподоби ОИП. Обичайно в тези случаи са наблюдават многобройни микронодули с перилимфатично разпределение. Хроничните ХП се представят с ОИП вариант на КТВР, но измененията често засягат унифицирано целия бял дроб, включително горните дялове, могат да се наблюдават микронодули в горните дялове и бриджинг-фиброза, които предполагат бронхоцентрично разпределение на фиброзата, но при някои случаи разграничаването на двете нозологии не е възможно без МДД. Повечето от СБСТ протичат с вариант на НСИП, но ОИП също се наблюдава основно при пациенти с ревматоиден артрит. Интересни са случаите, при които белодробното засягане е първа или единствена проява на автоимунната болест. Въведено е понятието ИП с автоимунни характеристики, когато липсват достатъчно критерии за диагностициране на СБСТ. Азбестозата е бронхоцентрична пневмокониоза, причинена от азбестовите фибри, при която фиброзата може да се разпростре и в перилобуларните зони и да наподоби ОИП. Радиологичните находки са различни през отделните стадии, като при напреднала болест се наблюдават „пчелна пита“ и фиброза. Все пак често се наблюдават някои типични прояви като центрилобуларни нодули, плеврални плаки и субп леврални неравни инфилтрати, както „и air trapping“.
Все по-често се диагностицират пациенти със съчетано протичане на върхов белодробен емфизем и фиброза в долните зони. Интересно е, че хистологични резулати за НСИП от подобни пациенти често се представят радио логично като типична ОИП. При КБФЕ отличителен белег са по-изразените деструктивни промени като големи кисти. Уникална функционална характеристика на тези пациенти са нормалните или близки до нормалните спирометрични параметри, съчетани с тежки нарушения в DLco, дихателна недостатъчност (ДН) и ПХ9,10.
През последните години най-после беше стартирано ново летоброене в лечението на ИБФ с появата на първите ефективни специфични терапевтични средства – тирозинкиназният инхибитор nintedanib и антифибротичният медикамент pirfenidon. До последната ревизия на терапевтичните насоки за ИБФ през 2015 г. не съществуваше препоръка в полза на нито едно медикаментозно лечение. И двете молекули сигнификантно забавят прогресията на болестта, оценена по броя на пациентите с годишен спад на ФВК>10%, както и редуцират смъртността (по данни от pool анализи) в наблюдаваните периоди от време. Все още няма яснота относно нужната продължителност на лечението, както и трайността на ефектите му. Също така от клиничните проучвания са изключени най-тежките пациенти (с ФВК < 50%) и ефективността им сред тях не е установена. Необходимо е да се имат предвид и някои специфични нежелани реакции като диария (при nintedanib) и фоточувствителност с обрив, анорексия и стомашен дискомфорт (при pirfenidon). Всички останали медикаменти, включително кортикостероиди, имуносупресори и N-ацетилцистеин са условно или строго непрепоръчителни като постоянна терапия при ИБФ. Любопитно е, че използването на антикоагуланти от групата на витамин К антагонистите с цел профилактика се свързва с повишена смъртност при пациентите с ИБФ и те трябва да се ползват само при строги индикации и преценка на съотношението полза/риск. При пациенти с установен или суспектен ГЕРБ се препоръчва приложение на антиацидна терапия. Въпросите за лечението на пулмоналната хипертония при ИБФ и провеждането на едностранна или двустранна белодробна трансплантация засега на този етап не са решени11.
Неспецифична интерстициална пневмония
НСИП представлява хистологичен модел на засягане на белите дробове, откриващ се на хирургична белодробна биопсия. Тя окончателно бе въведена като отделен тип в класификацията на ИИП през 2013 г. заменяйки временния ѝ статут от предходната ревизия2. С оглед на нейното скорошно отделяне като самостоятелна диагноза честотата е неизвестна, но по ретроспективни данни е около 1-9/100 000. Употребата на термина в широк контекст налага удвояване на усилията при клинично изследване, за да се установи дали НСИП е идиопатична или се развива в хода на СБСТ, имуносупресия, лекарствена реакция (амиодарон, нитрофурантоин, antiTNFα и др.) или екзогенен агент (особено внимание към всички известни причинители на ХП). Обичайно прогнозата и отговорът на лечението на НСИП е подобра от тези на ИБФ, въпреки че част от пациентите могат да прогресират до необходимост от белодробна трансплантация или смърт.
Основен въпрос в патогенезата на НСИП е потенциалната ѝ връзка с ОИП. Фактът е, че сходни фактори като СБСТ или ХП, генетичен терен (фамилна ИП) могат да доведат до ОИП или НСИП, както и до случаи с патоморфологично припокриване на двете единици, навеждат на идеята за известна връзка между двата модела. Но различията в прогнозата с ОИП и някои детайлни отлики в протичането на идиопатичната НСИП спрямо тази при СБСТ оправдават отделянето ѝ като самостоятелна единица. Моделът на клетъчна увреда с нарушено възстановяване, описан при ИБФ, вероятно играе роля и в патогенезата на НСИП. Други възможни патологични вериги включват епиморфин, протеин, участващ в морфогенезата на ембрионалния епител, матриксните металопротеинази, heat shock protein 47 (сигнификантно по-висок при НСИП, отколкото при ИБФ) и др. Имунната система вероятно се включва в патогенезата както като отговор на увреждането, така и като негов тригер. БАЛ от пациенти с НСИП е значително по-богат на лимфоцити в сравнение с тези с ИБФ, като аналогично е наблюдавано и по отношение на дендритните клетки в хистологични препарати. Фибробластите при пациенти с ИБФ демонстрират повишен контрактилитет, сравнени с тези при НСИП, а също така в тяхната растежна среда се откриват повисоки нива на TGF-β, което подсказва различни фибробластни фенотипове при двете единици12.
Клиничното представяне на НСИП е също неспецифично и следва модела на голяма част от интерстициалните болести – диспнея и кашлица, в почти 100% от случаите. Фебрилитет се установява при около 1/3 от случаите, а могат да се установят и конституционални симптоми като умора, безапетитие и загуба на тегло. Физикално почти винаги се аускултират влажни хрипове, докато барабанните пръсти са по-скоро инцидентна находка. Повечето автори посочват слабо предилекционно засягане на женския пол със средна възраст на пациентите около 50 год, като около 50% са непушачи13. Функционално типично се установява рестрикция и понижен DLco и понякога лека хипоксемия в покой. Агресивното търсене на СБСТ е задължително, защото НСИП е най-честият модел на ангажиране на белите дробове при тях. Обемът на необходимите изследвания постоянно се разширява. Необходимо е да се оценят всички възможни екстрапулмонални симптоми, особено феномен на Raynaud, фебрилитет, кожни промени, артралгии, мускулни симптоми и болести на хранопровода. Стандартните лабораторни изследвания най-често показват повишени маркери на възпаление. Използването на панел от имунологични изследвания може да даде негативен резултат или да насочи към подлежаща болест. Такъв панел би трябвало да включва ANA титър и вид, ревматоиден фактор, anti-CCP, anti SSA/SSB, anti Scl-70, anti-centromere, anti-RNP и миозитен панел. Лабораторните изследвания би трябвало да се интерпретират в клиничен контекст12. Трудностите в диагностичния процес личат при анализ на резултатите от проспективно проучване на 28 пациенти с НСИП. 88% от пациентите, тълкувани като идиопатична НСИП изпълват критериите за недиференцирана болест на съединителната тъкан14. Освен това нерядко НСИП е първата проява на СБСТ. В голямо ретроспективно проучване около 10% от считаните за идиопатични пациенти развиват СБСТ в наблюдавания период, а при повече от 50% се откриват автоантитела още първоначално15.
Анализ на КТВР на 61 пациенти с НСИП установява: 1) засягане на долните белодробни полета в 92% и дифузни промени в останалите случаи; 2) разпределение в аксиалната равнина – дифузно в 47%, периферно в 46%, централно в 7%; съхранение на субплевралните зони в 21%; 3) ретикуларни сенки – 87%; 4) тракционни бронхиектазии – 82%; 5) загуба на обем на засегнатите дялове – 77%; 6) матово стъкло – 44%; 7) консолидация – 13 %; 
„пчелна пита“ – само 5%. От посочените характеристики се оказва, че комбинацията от съхраняване на субплевралните зони, липсата на „пчелна пита“ и относителната липса на лобуларни зони с понижена атенюация е с най-добра предиктивна стойност за диагностициране на НСИП, около 90%. При наличие на съпътващ емфизем обаче, диагностицирането на НСИП е силно затруднено до 44%. Радиологичните симптоми са идентични при идиопатична и вторична НСИП12.
След изключване на ОИП, СБСТ, лекарствена токсичност или ХП, ако персистира съмнението за НСИП, следващата стъпка за отхвърляне на алтернативна диагноза е хистологичното изследване. Най-често се налага хирургична белодробна биопсия, но напоследък като алтернативен метод се налага и трансбронхиалната криобиопсия. Главните хистологични характеристики на НСИП са 1) времева унифицираност на промените и 2) възпаление и/или фиброза на алвеоларните стени.
Времевата унифицираност при НСИП остро контрастира с времевата хетерогенност при ОИП, когато едновременно могат да се наблюдават зони на възпаление, „пчелна пита“ и съхранени участъци от нормална тъкан, които да са съседни на фибробластни фокуси и активна фиброза. Възпалителният инфилтрат при НСИП се състои от лимфоцити и плазматични клетки, а при наличие на фиброза се установяват колагенови влакна с малко фибробласти. В зависимост от доминиращия процес НСИП се подразделя на клетъчна и фибротична форма, като първите са по-малко от 20% от случаите. При НСИП не са наблюдава значима промяна в архитектониката. Въпреки това съгласието между изследователите, включително профилирани в областта на интерстициалните белодробни болести патолози, остава ниско при диагностициране на НСИП, но е малко по-високо при наличие на материали от различни дялове. Трябва да се има предвид, че установяването на НСИП в един от дяловете не изключва наличие на друг модел на засягане в друг дял, включително ОИП. В едно проучване е установено, че 26% от пациентите имат едновременно НСИП в един дял и ОИП в друг дял. В такива случаи от прогностична гледна точка е по-правилно да се приеме диагнозата ОИП. Освен това в повечето от експлантираните бели дробове от пациенти с ИБФ се установяват зони на НСИП. Това налага заключението, че при пациенти, съмнителни за НСИП и въобще ИИП, белодробните биопсии би трябвало да се вземат от няколко дяла. Допълнително усложнение внася наличието на припокриване НСИП/ОП и НСИП/ХП, като според едно проучване сред 136 случая, само 36% от пациентите са „чисти“ НСИП, 60% покриват критериите за овърлап, а останалите са некласифицируеми. Пациентите с припокриване НСИП/организираща пневмония (ОП) е по-вероятно да имат подлежаща СБСТ, докато тези с НСИП/ХП да са пациенти с клинично проявен хроничен ХП. Според други автори разграничаването на идиопатична НСИП от останалите случаи не е възможно. Важно е да се отбележи, че наличието на припокриване НСИП/ОИП и НСИП/ОП са с по-лоша прогноза. Веднъж „сигурно поставена“, диагнозата НСИП изисква още веднъж преоценка на всички възможности за вторичен процес, посочени по-горе, преди да се приеме окончателно за идиопатична13.
Естественият ход на нелекуваната НСИП е неизвестен и няма публикувани данни в тази насока, както и за спонтанно настъпили ремисии. Установено е клинично и функционално подобрение или стабилизиране на болестта с имуносупресивни средства, което оправдава тяхната употреба. При леките и асимптоматични случаи е допустимо първоначално проследяване на симптомите и функционалните изследвания. При установяване на прогресия се стартира лечение. Кортикостероидите (КС) са начално средство на избор, като липсват ясни препоръки за дозата и продължителността на лечението. Все пак ниската начална доза 0,5 мг/кг/дневно prednisolon и по-краткият курс (под 6 месеца) са предпоставки за релапс. Обичайно стартът е с 0,5-1,0 мг/кг дневно или 40-60 мг за поне един месец, преди да се редуцира.
Продължителността на лечението е добре да се съобрази според неговата ефективност и наличието на нежелани реакции, но се цитира доста широк интервал от 17,4±12,1 месеца. Добър терапевтичен отговор към началната терапия се съобщава в около 80% от случаите. Цитотоксичните агенти като cyclophospfamid, azathioprine, cyclosporine и mycophenolate mophetil биха могли да потенцират КС действие или да се използват за понижаване дозата на КС при реализиране на нежелани реакции. При пациенти с НСИП при СБСТ се съобщават положителни резултати от приложението на rituximab.
5-годишната преживяемост при НСИП е около 80 % и почти 100% при пациентите с клетъчен тип НСИП, като не се различава при идиопатичните и вторичните форми. Друг прогностичен маркер при проследяване на пациентите е промяната в белодробната функция. Спад с над 10% на ФВК за 6-12 месечен период на наблюдение е независим предиктор за неблагоприятен изход. Пациенти с подобен спад на ФВК и такива с понижение над 15% на DLсо са кандидати за промяна в лечението или рефериране за трансплантация13.
ИИП с остро и подостро протичане
ИИП с остро и подостро протичане би трябвало да се разграничават от острите ЕКЦ на ИИП с хронично фиброзиращо протичане.
Остра интерстициална пневмония
Остра ИП, известна преди и като Hamman Richсиндром е рядка, тежко протичаща болест с неясна етиология, бързо прогресиращи диспнея и ДН и наличие на дифузно алвеоларно увреждане (ДАУ) при хистологично изследване на белите дробове. В някои случаи острата ИП може да има по-бавна прогресия в рамките на няколко месеца. Дали тези подостри случаи с хистологична диагноза на ДАУ се причисляват към остра ИП, не е съвсем ясно. При наличие на подлежаща фиброза по типа на ОИП, диагнозата остра ИП се изключва и би трябвало да се тълкуват като ЕКЦ на ИБФ.
Острата ИП е животозастрашаващо състояние, като смъртността надхвърля 50%, но оцелелите в острата фаза е възможно да се възстановят напълно и имат добра дългосрочна прогноза, като само малка част проявяват признаци на рекурентна ИП. За поставянето на диагноза е необходима белодробна биопсия, но това рядко е възможно при съответния клиничен контекст. Хистологично се установява дифузна или организираща форма на ДАУ с или без хиалинни мембрани, което е неразграничимо от това при остър респираторен дистрес синдром (ОРДС). В последната Берлинска класификация на ОРДС един от диагностичните критерии изисква продължителност на болестта под 1 седмица, докато при острата ИП е възможно периодът да е значително по-дълъг. От дефиницията на остра ИП се изключват всички пациенти с ОРДС с известна етиология. В напредналата фаза се наблюдава дифузна интерстициална фиброза с изразена фибробластна и миофибробластна реакция и оскъдно отлагане на колаген2,16.
Болестта е наблюдавана във всички възрастови групи без полова предилекция. Нерядко е налице продромален период със симптоми на вирусна инфекция. Ангажирането на паренхима е двустранно, дифузно, почти симетрично. Пациентите бързо прогресират от диспнея до ДН и необходимост от механична вентилация. Физикалните белези и лабораторните находки са неспецифични, като в ранните етапи на болестта най-често се предполага алтернативна диагноза. В началната фаза на образните изследвания се отбелязва само маркиран интерстициум, като впоследствие се развиват двустранни симетрични инфилтрати МС и консолидации. С напредването на болестта се развиват бронхиоло- и бронхиектазии. В късните стадии на болестта може да се наблюдава и „пчелна пита“. При оцелелите МС доминира над тракционните нарушения.
Диференциалната диагноза на остра ИП е широка и включва всички форми на остра белодробна увреда с известна етиология. Необходимо е изключване на инфекция, аспирация, ХП, лекарствена токсичност, ЕКЦ на друга ИИП, извънбелодробни състояния като панкреатит и др. При липса на белодробна биопсия диагнозата се поставя на принципа на изключването.
Към момента не съществува доказано ефективно специфично лечение, като се прилагат само поддържащи мерки16.
Криптогенна организираща пневмония
КОП е тип ИИП, протичаща най-често подостро със симптоми наподобяващи бактериална пневмония. ОП е описана като патоморфологична еднициа през 80-те години на миналия век и нейният субстрат се състои от конгломерат от миофибробласти и инфламаторни клетки, вплетени в съединително тъканен матрикс (Mason bodies), който изпълва дисталните дихателни пътища. ОП може да се разглежда като процес на възстановяване на белодробната тъкан, който може да бъде идиопатичен (КОП), вторичен на белодробна увреждане от известна причина (инфекции, СБСТ, лекарствена реакция, радиационно увреждане, органна трансплантация и аспирация) или да се асоцира и припокрие с друг тип патологично засягане (васкулит, неоплазма, ХП, еозинофилна пневмония, остра ИП, НСИП, ОИП). Посочените три различни клинични ситуации е важно да бъдат разграничени, тъй като предопределят различни терапевтични подходи17.
ОП е уникална с вътреалвеоларното натрупване на инфламаторни клетки и съединителнотъканен матр икс, основно колаген, които са обратими под влияние на КС, за разлика от ОИП при ИБФ. Иницииращ фактор в патогенезата е увреждането и некрозата на алвеоларния епител, основно пневмоцити тип I. Епителната базална мембрана се оголва и настъпват микроувреди, често синхронно с поражения на капилярния ендотел, водещи до пермеабилитетен оток в алвеолите, богат на плазмени протеини, включително коагулационни фактори, които претърпяват времева трансформация до оформяне на крайния субстрат – гранулационна тъкан в процес на организация с прорастване на фибробласти и формиране на фиброзни зони, тя е богата на колаген и фибронектин и изпълва дисталните дихателни пътища и алвеолите. Важна отличителна черта, обясняваща обратимостта на процеса, е запазването на архитектониката18.
Средната възраст на пациентите с КОП е 55 години, като мъжете и жените се засягат еднакво и повечето са непушачи или бивши пушачи. Основно те се представят с подостро развиващи се (типично под 3 месеца), различно съчетани по интензитет фебрилитет, диспнея, кашлица и необилни влажни хрипове. Описани са и форми на КОП, протичащи по типа на бързопрогресираща пневмония с развитие на тежка ДН и необходимост от механична вентилация16. Обикновено лабораторните находки се състоят от повишени маркери на възпалението, а функционалните тестове показват лек до умерен рестриктивен синдром с лека до умерена артериална хипоксемия и умерено редуциран DLсо.
Класическата мултифокална форма на КОП е най-честа и се характеризира с подостро начало, грипоподбни и конституционални симптоми като умора, редукция на тегло и изпотяване, понякога е възможно да има хемоптиза. Тези случаи най-често първоначално са тълкуват и лекуват като инфекция и едва след като антибиотичното лечение е неефективно, е възможно да се постави диагнозата18. Характерни от образните изследвания са многобройните огнищни субплеврални и/ или перибронховаскуларни зони на консолидация с въздушни бронхограми, които са често двустранни, но с изразена асиметрия. Според някои автори доминиращо е засягането на долните дялове, докато според други не се наблюдава предилекция в разпространението. Възможно е в съседство да се установят зони на МС или тракционни бронхиектазии, които са обратими. Инфилтратите са мигриращи, като някои могат да се резорбират спонтанно, едновременно с новопоявили се в други участъци. Подобен тип засягане от мултифокусни консолидации налага широка ДД с аденокарцином, лимфом, еозинофилна пневмония, алвеоларна хеморагия, множествени белодробни инфаркти, ANCA-асоциран васкулит. Миграторният характер на инфилтратите при КОП при серийни изследвания стеснява ДД спектъра до еозинофилна пневмония, васкулит и алвеоларна хеморагия.
КОП може да се представи под формата на солитарен нодул или множествени солидни нодули и по-рядко като нодули тип МС, които нямат специфично разпределение. Те са трудно разграничими от неоплазма, понякога е възможно да се наблюдават спикуловидни очертания и метаболитна активност. При тези случаи най-често основната работна диагноза е неоплазма и ОП се установява хистологично. Все пак ако се наблюдава флуктуиране и мигриране на лезиите, е възможно да се провокира клинично съмнение още преди провеждане на биопсия.
Допълнителни КТВР находки, които биха могли да подкрепят диагнозата, са наличието на белег на „обърнато хало“, представляващ зона на МС, заобиколена от пръстеновидна консолидация. В миналото този признак се считаше за патогномоничен за ОП, но е възможно да се наблюдава при грануломатоза с полиангиит, туберкулоза, както и след радиотерапия. Той би трябвало да се различава от други пръстеновидни сенки, съдържащи микронодули в стените им, най-вече при грануломатози. Понякога се наблюдават перилобуларни засенчвания представени на КТВР като дъговидно извити ленти на консолидация с неясни граници, разпространени в структурите, ограждащи вторичния лобул и често достигащи плевралната повърхност. Срещат се и дебели (над 8 мм) радиално насочени ленти, свързани с плеврата, съдържащи бронхограма, което ги отличава от линеарните ателектази. В приблизително ¼ от случаите могат да се наблюдават и ретикуларни субплеврални сенки, както и архитектурни нарушения, които са по-типични за НСИП.
От изброените находки с най-висока специфичност за КОП са: белег на „обърнато хало“, перилобуларните засенчавия, радиалните лентовидни консолидации и миграторният характер на лезиите, дори и без лечение. Принципът за изключване на всяка една възможно подлежаща диагноза преди приемане на идиопатичния характер на болестта важи и тук17.
Дефинитивната диагноза на ОП е комбинация от характерни клинични и образни симптоми, потвърдени с хистопатологичен резултат, съответстващ на ОП, и е препоръчително да се потвърди след МДД. Въпреки че диагнозата може да се постави на тъкан, добита с трансбронхиална белодробна биопсия, не трябва да се пропуска фактът, че ОП може да бъде сателитен патологичен процес, описан в началото на темата, и добиването на по-голям по обем материал с хирургична биопсия е силно препоръчително. Фибробронхоскопията обаче остава полезен метод за изключване на алтернативни диагнози като неоплазма или инфекция. БАЛ служи най-вече за ДД с острата еозинофилна пневмония и находките не са специфични за КОП. При наличие на категорични клинични и образни данни и относителни медицински контраиндикации за инвазивна процедура е допустимо да се стартира емпирично лечение с внимателно проследяване на терапевтичния резултат18.
КОП се отличава с много бърз и мощен отговор на КС лечение, като първите признаци на симптоматично подобрение се наблюдават още в първите 2-3 дни от старта на терапията. Рентгенологично инфилтратите показват динамика след няколко дни, а пълна резорбция се установява за няколко седмици. Този типичен резултат се наблюдава при около 80% от пациентите, а неговата липса налага преосмисляне на диагнозата и преоценка на пациента. След резорбция на инфилтратите продължителността на лечението обичайно е 6-12 месеца, без да има точни насоки. Стартовата доза е 0,5-0,75 мг/ кг/дневно преднизолон, като след месец може да започне нейната редукция. Релапсите са чести и са свързани с по-бързо намаляване на дозата (най-често при достигане на 10 мг) и по-кратък курс, но също се повлияват отлично от КС и не са свързани с по-лоша прогноза18.
В последните години се натрупаха доста данни за макролидите като надеждна алтернатива на КС при лечение на КОП. Въпреки че ефектът им е отложен във времето, повечето лекувани пациенти постигат пълна или частична ремисия на болестта в рамките на три месеца19.
Прогнозата на КОП е много добра, като 5-годишната преживяемост е над 95%. Фактори, свързани с по-лоша прогноза са наличието на фиброза, лимфоцитоза от БАЛ, както и наличие на ОП, следствие на СБСТ.
ИИП, свързани с тютюнопушенето
Тази подгрупа беше отделена в последната ревизия на класификацията на ИИП от 2013 г. и включва РБ-ИББ и ДИП, които се срещат изключително при настоящи и бивши пушачи. Респираторният бронхиолит (РБ) е честа хистологична находка при пушачи и представлява „физиологичен“ възпалителен отговор към цигарения дим. Характерно е наличието на бронхиолоцентрично на трупване на пигментни макрофаги, съдържащи светлокафяв, фино гранулиран пигмент, което достига до алвеоларните пространства и се придружава от вариращо, но обикновено минимално фибротично уплътнение на прилежащите алвеоларни септи. РБ, РБ-ИББ и ДИП могат да бъдат възприети като хистологичен спектър на акумулирането на макрофаги в малките дихателни пътища, като разликите се обуславят от разпространението и разпределението на това натрупване, корелиращо с типичните презентации на КТВР. Въпреки тези сходства съществуват известни различия в клиничното протичане и терапевтичния отговор, което оправ дава те да се разглеждат отделно20.
Интерстициална белодробна болест, асоциирана с респираторен бронхиолит
РБ-ИББ е много рядка ИИП, която се наблюдава изключително при млади пушачи. От 109 случая с РБ, само при един е установен РБ-ИББ. Клинично се проявява с кашлица и незабелязано появила се диспнея при физическо натоварване при настоящи или бивши пушачи в третата до шеста декада от живота. Двустранните късни инспираторни пукания в белодробните основи са чест физикален белег. Интересно е, че въпреки бронхиолоцентричното разпределение на измененията, смесеният и рестриктивният вентилаторен синдром са по-чести от обструкцията, която обичайно е лека, когато е налице. Тежестта на функционалните нарушения е от важно значение за разграничаване на пациентите с РБ-ИББ от РБ, като първите са с по-леки нарушения и по-добра прогноза.
Типичните находки от КТВР включват задебеляване на бронхиалните стени, пръснати инфилтрати МС, лошо оформени центролобуларни нодули. Често са наблюдават зони на мозаична атенюация при експираторния КТВР, предимно в долните дялове, докато фиброзата в същите зони обикновено е слабо изразена или липсва. Емфиземът в горните дялове е чест, но обикновено в ограничени участъци. Тежестта на протичане би трябвало да се оцени като се анализират комплексно клиничната картина, функционалните показатели и образните данни.
Най-важната радиологична диференциална диагноза на РБ-ИББ е подострият ХП, при който също се наблюдават МС, центрилобуларни нодули и болест на малките дихателни пътища, но обичайно без задебеляване на стените. Експозицията е важен диференциращ критерий, тъй като ХП са изключително редки при пушачи. Наличието на пигментни макрофаги и липсата на лимфоцити от БАЛ също са надеждни маркери в полза на РБ-ИББ.
В клиничната практика диагнозата на РБ-ИББ се поставя най-често, без да се налага хирургична белодробна биопсия по типичната клинико-радиологична констелация и пигментните макрофаги от БАЛ. Прогнозата е добра и може да се очаква нормална продължителност на живота, като състоянието на пациентите се подобрява и стабилизира със спиране на тютюнопушенето. Въпреки това при дълготрайно проследяване са описани случаи на влошаване на клиничното и функционалното състояние, въпреки спирането на цигарите, при които се прави опит за терапевтично повлияване с кортикостероиди, но съотношението полза/риск в тези случаи остава неясно20.
Десквамативна интерстициална пневмония
ДИП се асоциира главно с тютюнопушенето, но са известни и случаи при инхалиране на прахови частици, употреба на лекарства или при болест на Gaucher. ДИП обикновено засяга мъже между 40 и 60-годишна възраст и се проявява с кашлица и задух. При почти 50% от пациентите могат да се наблюдават барабанни пръсти. Функционалното изследване показва рестриктивен вентилаторен синдром, а дифузионният капацитет за въглероден оксид (DLco) често е понижен, като последният е полезен маркер за тежестта на болестта.
ДИП се характеризира хистологично с равномерно изпълване на алвеоларните пространства с пигментни макрофаги, като впечатлението е за дифузно и еднородно засягане на белите дробове. Алвеоларната архитектоника обичайно е съхранена с леко изразен хроничен възпалителен инфилтрат в интерстициума.
Почти постоянна находка от КТВР е наличието на двустранни, почти симетрични инфилтрати МС, засягащи често средните и долните зони на белите дробове. Горните дялове също са поразени най-често, но изолираното им или доминиращото им участие е необичайно. Предилекционно се ангажират периферните субплеврални участъци. При ДИП често се наблюдават белези на паренхимна дисторзия и тракционни бронхиектазии, индикиращи наличие на фиброза, но обикновено липсва „пчелна пита“. Необходимо е да се подчертае, че КТ критерии за диагностициране на ДИП са неспецифични и само по тях коректно се поставя диагноза само в около 60% от случаите.
Сигурното диагностициране на ДИП е възможно само с хирургична белодробна биопсия. Наличието на подобни на ДИП хистологични изменения в съседство на други патологични процеси ограничава ролята на малките ендоскопски биопсии. БАЛ при ДИП показва увеличаване на количеството на алвеоларните макрофаги, което не е специфична находка.
Клинично ходът на болестта е сравнително стабилен, като 10-годишната преживяемост е около 70%, а случаите с липса на отговор към терапията са редки. При някои пациенти е възможно спонтанно подобрение след спиране на пушенето. Отказът на цигарите и кортикостероидното лечение са терапевтичните средства на избор. Все пак при до ¼ от пациентите е възможно влошаване на състоянието въпреки лечението, като при част от тях се налага и белодробна трансплантация20.
Редки ИИП
Лимфоидна интерстициална пневмония
ЛИП е екстремно рядко срещана като идиопатична болест, а доста по-често се свързва с други клинични състояния като СБСТ (Sjogren синдром), малигнени лимфоми и HIV инфекция. ЛИП може да се разглежда като спектър на немалигнените лимфопролиферативни болести или като неспецифична реакция спрямо многобройни стимули. Известна е асоциацията на ЛИП с поликлоналната дисгамаглобулинемията и други имунологични феномени, което я поставя и сред критериите за диагностициране на ИИП с автоимунни характеристики. ЛИП е силно свързана с инфекциозни тригери като вирусни инфекции, вкл. HIV.
Точни данни за заболеваемостта не са известни. Наблюдава се предпочитано засягане на жените в съотношение 2,75:1 спрямо мъжете, но мъжете е по-вероятно да развият идиопатична форма. 75% от пациентите са непушачи. Обичайната възраст при диагностицирането е 30-50 години, но са описани и педиатрични случаи.
Клиничното представяне е с бавно и незабележимо нарастващи диспнея при усилие и кашлица, започващи обикновено 3-12 месеца преди първата лекарска консултация и обичайно над 3 години преди поставяне на диагнозата. Сравнително често се наблюдават системни симптоми като фебрилитет, нощно изпотяване, загуба на тегло. Физикално може да се установи обструкция или влажни хрипове. Функционално типично се открива рестрикция и нарушен газ трансфер.
КТВР на белите дробове типично представя зони на МС и лошо отграничени центролобуларни и субплеврални нодули с различни размери. Въпреки че процесът е дифузен, най-засегнати са перилимфатичния интерстициум, съпътстващ бронховаскуларните разклонения, интерлобуларните септи и плеврата със съответното им задебеляване. Често се наблюдава лимфаденопатия. Много характерен и специфичен белег е наличието на тънкостенни кисти, които са налични при 80% от пациентите. Кистите са малко на брой с размери под 3 см, неравномерно разпределени (засягат под 10% от паренхима), интрапаренхимно разположени, често граничещи с ексцентрично разположен кръвоносен съд. Наличието на кисти разграничава ЛИП от лимфом. Механизмите на формиране на кистите включват бронхиоларна обструкция, исхемия и субсегментна хиперинфлация следствие клапен механизъм.
Патоморфологично ЛИП се характеризира с плътна инфилтрация на интерстициума от лимфоидни клетки (лимфоцити, плазматични клетки и хистиоцити), които разширяват интерлобуларните и алвеоларните септи. Засягането на белия дроб е дифузно и унифицирано. Малките дихателни пътища и съдовете също могат да бъдат инфилтрирани, но без белези на некроза и деструкция. Наблюдават се и многоядрени гигантски клетки и недобре оформени ненекротизиращи грануломи. Кистите, които се виждат на образните изследвания, не се наблюдават на хистологичните препарати. В късните стадии е възможно да се наблюдава различно изразена фиброза и „пчелна пита“, но те са редки и необичайни.
Диагнозата е патоморфологична, но винаги трябва да се има предвид, че идиопатичните случаи са изключително редки и дори и ретроспективно повечето от тях са прекласифицирани като лимфоми с нискостепенна малигненост или клетъчна НСИП21.
Плевропаренхимна фиброеластоза
ППФЕ е най-новият представител в обществото на ИИП. Тя се характеризира с развитието на фиброза по плевралните листове и субплевралните белодробни зони с предимно горнодялова локализация. Някои клинични данни сочат за асоциация между рекурентните инфекции и ППФЕ. Описани са и случаи на ППФЕ при graftversus-host реакции при костно-мозъчна трансплантация. Част от случаите са интерпретирани като облитерираща плеврална реакция спрямо минимален пневмоторакс. Тенденцията е за два пъти по-често засягане на мъжете.
На лицевата рентгенография е възможно да се забележат неспецифични плеврални уплътнения във върховите полета и малки субплеврални зони на консолидация. Често се наблюдава краниална тракция на хилусните сенки. Тези прояви са неразграничими от хронични нифекции, вкл. туберкулоза. Подобни са находките и от КТВР, като често се наблюдават и други белези на фиброза като бронхиектазии. Плевралните задебелявания могат да се разпростират до интерлобарните плеврални листове. Хроничната фиброза се съпътства от загуба на белодробен обем. В зоните извън участъците на ППФЕ е възможно да се наблюдават и белези на други ИИП.
Хистологично болестта се диагностицира по наличиета на плеврално задебеляване и субплеврална фиброза22,23.
Некласифицируема идиопатична интерстициална пневмония
Оказва се, че случаите на НИИП са около 10% от тези при ИП и заемат престижното трето място по честота след ИБФ и ИП при СБСТ. Докато някои други данни посочват, че дори при 20% от пациентите, претърпели хирургична белодробна биопсия, диагнозата остава несигурна. Все още липсва ясна и единна дефиниция и критерии за НИИП. Приема се, че под този параграф би трябвало да се разглеждат случаи на ИИП, при които са налице:
· нехарактерни клинико-радиологични данни в случаите, когато липсва или не може да бъде проведена белодробна биопсия;
· припокриване между отделните хистологични варианти на ИИП;
· случаи със сериозна дискордантност между клиничните, образните и хистологичните данни;
· несигурност в етиологията.
За тези пациенти е въведена т.нар. disease behavior classification (DBC), която да служи за насока на мониторирането и прогнозата.
DBC се базира на интегриране на цялостната налична информация за пациента в три основни насоки:
1) Самоограничаваща се ли е болестта?
2) Обратима или необратима е? Ако болестта е необратима, се пристъпва към следващата стъпка 3.
3) Реалистично ли е стабилизирането на пациента или целта на терапията трябва да бъде забавяне на прогресията.
Обратима болест се допуска при наличието на следните находки:
· от КТВР – наличие на МС и/или ОП;
· от БАЛ – лимфоцитоза;
· от хистологичните резултати – масивно лимфоцитно възпаление, грануломи.
Необратима болест е по-вероятна при наличие на: ретикуларни засенчвания, тракционни бронхиектазии и „пчелна пита“, както и хистологично доказана фиброза.
Самоограничаваща болест са допуска при наличие на потенциално коригируем екзогенен тригер (възможен, но не сигурен), нормални или близки до нормалните функционални параметри.
Рискът от прогресия (възможно и при обратима болест!) се свързва с наличието на лимфоцитоза от БАЛ, наличие на хистологичен резултат с характеристика на необратима болест, нарушение във функционалните тестове.
Прогресираща необратима болест с потенциал за стабилизиране е налице при наличие на КТВР критерии за необратимост на процеса, но липса на ОИП от хистологичния резултат. Прогресираща, необратима болест въпреки терапията при наличие на КТВР критерии за необратимост на процеса и данни за тежка фиброза от хистологичния резултат. При пациентите с фиброзиращ модел наличието на напреднала възраст, тежка диспнея, нисък DLco и скъсено разстояние по време на 6-минутния тест с ходене са лоши прогностични белези и увеличават вероятността за ИБФ.
Прогнозата се базира на т.нар. ILD-gender age physiology (GAP) индекс, включващ възраст, пол, ФВК, вида на ИИП и DLcо. Едногодишната и петгодишната преживяемост при пациенти с НИИП (съответно 87 и 57%) установено е по-висока отколкото при пациенти с ИБФ (74 % и 33 %, но по-ниска от пациентите с друга доказана ИИП (93 и 67%), което вероятно означава, че част от случаите на НИИП са всъщност ИБФ, за която липсват достатъчно основания за поставяне на диагнозата24.
Послания за клиничната практика
1. ИИП би трябвало да се подозират при пациенти с необясними респираторни симптоми като диспнея и кашлица, при които рутинните изследвания не установяват ясна причина.
2. Щателната анамнеза и последващите насочени изследвания са задължителни за изключване на всички познати причини преди приемане на идиопатичния характер на болестта.
3. КТВР е ключовият инструмент в съвременната диагностика на ИИП, който при категорични данни спестява нуждата от инвазивни изследвания
4. Поставянето на окончателна диагноза става след пълен анализ на клиничните, образните и патоморфологичните данни и провеждане на МДД.
5. Да се имат предвид наличието на припокриващи и некласифицируеми случаи, които да бъдат системно и щателно проследявани и преоценявани.
Литература:
1. Neurohr C., Behr J. Changes in the current classification of IIP: A critical review. Respirology 2015, 20, 699–704.
2. Travis W, Costabel U, Hansen D, et al. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013, 6: 733–748.
3. Corte T, Wells A, Collard H. A new era in idiopathic interstitital pneumonias: Epilogue to review series. Respirology 2016, doi: 10.1111/resp.12921
4. Raghu G, Collard H, Egan J, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2011, 183: 788–824.
5. Ley B, Collard H. Epidemiology of idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Epidemiol 2013; 5: 483–492
6. Kuwano K, Araya J, Hara H. Epidemiology and Risk factors for IPF. In: Nakamura H, Aoshiba K (eds) Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Advances of Diagnostic Tools and Disease Management. Springer Japan 2016; 11-22, DOI 10.1007/978-4-431-55582-7_2.
7. Alvarez A, et al. Transbronchial cryobiopsy in interstitial lung disease: experience in 106 cases – how to do it. ERJ Open Res 2017, 3(1): 00148-2016.
8. Chiba H, Takahashi H. Specific Serum Markers of IPF. In: Nakamura H, Aoshiba K (eds) Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Advances of Diagnostic Tools and Disease Management. Springer Japan 2016; 61-76, DOI 10.1007/978-4-431-55582-7_2.
9. Sakai F. High-Resolution Computed Tomography of Honeycombing and IPF/UIP. In: Nakamura H, Aoshiba K (eds) Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Advances of Diagnostic Tools and Disease Management. Springer Japan 2016; 77-104, DOI 10.1007/978-4-431-55582-7_2.
10. Cottin F. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: bad and ugly all the same? Eur Respir J 2017 50: 1700846; DOI: 10.1183/13993003.00846-2017
11. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192, 2: 3–19.
12. Flaherty K, Martinez F. Nonspecific Interstitial pmeumonia. In: Baughman R, du Bois R. (eds) Diffuse Lung Disease. A Practical Approach. Second Edition. Springer 2012. 195-216.
13. Belloli E, Beckford R, Hadley R, et al. Idiopathic non-specific interstitial pneumonia. Respirology 2016; 21, 259–268
14. Kinder BW, Collard HR, Koth L, et al. Idiopathic nonspecifi c interstitial pneumonia: lung manifestation of undifferentiated connective tissue disease? Am J Respir Crit Care Med 2007;176(7):691–7.
15. Park IN, Jegal Y, Kim DS, et al. Clinical course and lung function change of idiopathic nonspecific interstitial pneumonia. Eur Respir J 2009;33(1):68–76.
16. Taniguchi H, Kondoh Y. Acute and Subacute Idiopathic Interstitial Pneumonia. Respirology 2016; 21, 810–820.
17. Juston MB, Pellegrin A, Leroy S et al. Organizing pneumonia: What is it? A conceptual approach and pictorial review. Diagnostic and Interventional Imaging 2014 doi.org/10.1016/j.diii.2014.01.004.
18. Lazor R, Cottin V, Cordier J-F; Cryptogenic Organizing Pneumonia and Other Causes of Organizing Pneumonia. In Lynch J (еd): Interstitial Pulmonary and Bronchiolar Disorders Lung Biology in Health and Disease, Vol. 227, Informa Healthcare USA, Inc 2008; 505-524.
19. Pathak V, et al. Macrolide Use Leads to Clinical and Radiological Improvement in Patients with Cryptogenic Organizing Pneumonia. Ann Am Thorac Soc 2014, (11); 1: 87–91.
20. Margaritopoulos G, Harari S, Caminati A, et al. Smoking-related idiopathic interstitial pneumonia: A review. Respirology 2016, 21: 57–64.
21. Panchabhai T, Farver C, Highland K. Lymphocytic interstitial pneumonia. Clin Chest Med 2016; 37:463–474.
22. Palmucci S, et al. Clinical and radiological features of idiopathic interstitial pneumonias (IIPs): a pictorial review. Insights Imaging 2014; 5:347–364
23. Fujikura Y, Kanoh S, Kouzaki Y, et al. Pleuroparenchymal fibroelastosis as a series of airway complications associated with chronic graft-versushost disease following allogeneic bone marrow transplantation. Intern Med 2014, 53(1):43–46
24. Hyldgaard C. et al. Unclassifiable interstitial lung diseases: Clinical characteristics and survival. Respirology 2016 doi: 10.1111/resp.12931
