Идиопатична белодробна фиброза – еволюция на надеждата (кратък преглед на международните препоръки и пътят на промяната)

Брой № 3 (46) / юни 2018, Идиопатични интерстициални пневмонии

Пламен Титоренков, д.м., Клиника по белодробни болести, ВМА

 

Кореспонденция: д-р Пламен Титоренков, Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия – София, ул. „Георги Софийски“ 3, 1606 София, e-mail: pl_tito74@abv.bg

 

 

Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) представлява рядка специфична форма на хронична прогресивна фиброзираща интерстициална пневмония с неизвестен произход, развиваща се при възрастни лица1-4. Рентгенологично и хистологично тя съответства на обикновената интерстициална пневмония (ОИП)5. По същество тя е хетерогенна болест с разнородно протичане със среден период на преживяемост след поставяне на диагнозата между 2.5-3.5 г. и представлява диагноза на изключването6,7.

 

ИБФ е хронично протичаща и инвалидизираща болест, за чието лечение действащите консенсуси не предлагат многообразието на терапевтични възможности, които съществуват за други хронични белодробни болести като ХОББ и астма1. Така например публикувания през 2015 г. редактиран консенсус на Американското торакално дружество (ATS)/Европейското респираторно дружество (ERS)/Японското респираторно дружество (JRS)/Латиноамериканската торакална асоциация (ALAT), базиран на публикуваните данни от клинични проучвания, проведени след предната редакция на консенсуса от 2011 г. постави съществени ограничения върху съществуващите до момента възможности за медикаментозно лечение на ИБФ1. В консенсуса от 2015 г. не се препоръчва лечение на пациентите с:

 

· антикоагуланти (варфарин);

 

· иматиниб (селективен тирозинкиназен инхибитор, насочен срещу растежния фактор, отделян от тромбоцитите, PDGF);

 

· комбинирано лечение с преднизолон, азатиоприн и N-ацетилцистеин;

 

· селективни ендотелинови рецепторни антагонисти (амбрисентан);

 

· фосфодиестераза-5-инхибитори (силденафил);

 

· двойни ендотелинови рецепторни антагонисти (ма цитентан, босентан).

 

Препоръките срещу тези медикаменти са предимно слаби, само срещу иматиниб и силденафил са умерени по тежест, като в документа се подчертава, че се очакват нови резултати от клинични проучвания. В консенсуса е посочено, че тези медикаменти не се препоръчват най-вече при пациентите без показания за тях1.

 

Същевременно, консенсусът от 2015 г. препоръчва лечение на пациентите с ИБФ с тирозинкиназния инхибитор нинтеданиб (умерена по тежест препоръка). Той е насочен срещу редица тирозинкинази, включително съдовия растежен фактор, фибробластния растежен фактор и рецептора за PDGF1.

 

 

Фиг. 1. Класификация на дифузните паренхимни белодробни болести. Адаптирано по [8]

 

Пътят до консенсуса от 2015 г. е дълъг и отразява развитието на научното схващане за ИБФ. Още в първата редакция на документа от 2002 г. е посочено, че той ще бъде „жив“ документ, отразяващ развитието на науката, основаващо се на резултатите от провежданите клинични проучвания, както и въвеждането на нови диагностични методи като компютърен томограф с висока резолюция (КТВР) и трансбронхиалната криобиопсия4,8. Основано на образите, получени от КТВР и данните от хистологичните изследвания, в консенсуса от 2002 г. се направи разграничение между отделните нозологични единици, обособени в групата на идиопатичните интерстициални пневмонии (ИИП). Предложена е нова класификация на дифузните паренхимни белодробни болести, която заменя създадената през 1969 г. от Liebow и Carrington класификация (Фиг. 1)8,9. Диагностичният процес е продължителен и многостъпален и изисква мултидисциплинарен подход – съвместна работа в екип на пулмолог/бронхолог, патолог, образен диагностик, гръден хирург, рехабилитатор. Съгласно консенсуса от 2002 г. основната роля за поставянето на диагнозата е на КТВР, който трябва да отграничи пациентите с типичните белези на ИБФ/ОИП от тези с по-малко специфични белези, които съответстват повече на другите ИИП (Табл. 1). Отворената хирургична биопсия се препоръчва като диагностичен метод при пациентите без противопоказания, при които не се установяват класическите КТВР белези на ИБФ/ОИП 8.

 

 

Събраните и публикувани след 2002 г. данни от медицината на доказателствата доведоха до редакцията на консенсуса от 2011 г. В него е представено точно определение на ИБФ – специфична форма на хронична прогресивна фиброзираща интерстициална пневмония с неизвестен произход, изявяваща се предимно у възрастни и засягаща предимно белите дробове, като се асоциира с хистологичната и/или образнодиагностичната картина на ОИП. Основно място за диагнозата на ИБФ заема КТВР, но се посочва, че трансбронхиалната белодробна биопсия и цитологичното изследване на БАЛ могат да се използват за диагностицирането на ИБФ4. Премахнати са големите и малките критерии за диагностицирането на ИБФ от консенсуса на ATS/ERS от 2000 г.4,10. В консенсуса от 2011 г. се обръща внимание на хроничния ход на болестта, водещ до постепенното влошаване на белодробната функция, като това влошаване е различно изразено при отделните пациенти – някои остават стабилни дълго време, а при други белодробната функция спада много бързо. Въпреки че ИБФ е „идиопатична“, т.е. с неизвестна етиология, в консенсуса от 2011 г. са посочени редица рискови фактори, които могат да предизвикат развитието ѝ – цигарен дим, замърсители на околната среда, микробиологични агенти, гастроезофагеална рефлуксна болест, генетична предиспозиция. В документа за първи път се представят резултати от клинични проучвания, ограничаващи терапевтичните възможности, които се затвърждават в редакцията на консенсуса от 2015 г. Особеното е, че от новите медикаменти (пирфенидон, нинтеданиб) последният не се споменава поради незавършване на проучванията с него. По отношение на пирфенидон в консенсуса не се препоръчва лечение с него, но препоръката е слаба към умерена по сила – при някои пациенти може да се обмисли приложението на медикамента4.

 

Съществен напредък в разбирането за ИБФ и другите интерстициални пневмонии (ИП) бе направен с редакцията от 2012 г. на препоръките за диагноза и лечение на ИИП. В документа се признава хетерогенния характер на ИБФ по отношение на протичането ѝ, касаещ прогресирането на болестта и темпът на спад на белодробната функция на пациентите11. Класификацията, предложена през 2002 г. е редактирана, като ИИП са разделени на три групи: основни (ИБФ, неспецифична ИП (НСИП), респираторен бронхиолит-интерстициална белодробна болест (РБ-ИББ), десквамативна ИП (ДИП), криптогенна организираща пневмония (КОП), остра ИП), редки (идиопатична лимфоидна ИП и идиопатична плевропаренхимна фиброеластоза) и некласифицируеми (такива, при които образните, хистологичните и клиничните данни не подпомагат поставянето на точна диагноза). Допълнително, основните ИИП са подразделени на хронични (ИБФ, НСИП), остри/подостри (КОП, ОИП) и свързани с тютюнопушенето (РБ-ИББ, ДИП). Особено важ но е класифицирането на ИИП според протичането/поведението им: обратими (много случаи на РБ-ИББ), обратими с риск от прогресиране (клетъчна НСИП, някои случаи на фиброзиращи НСИП, ДИП, КОП), стабилни с остатъчна болест (някои случаи на фиброзираща НСИП), прогресивни необратими с възможност за стабилизиране (някои случаи на фиброзираща НСИП) и прогресивни необратими въпреки терапията (ИБФ, някои случаи на фиброзираща НСИП). Съответно на това се определя и поведението при тези нозологични единици (Табл. 2)11. Данните от клиничните проучвания, върху които е базирана редакцията от 2012 г., разкриват особения „гъвкав“ характер на НСИП – може да се повлияе от лечение до почти пълна регресия, но може да прогресира до тежка белодробна фиброза. От друга страна, ИБФ показва значителна „ригидност“ – хронична прогресираща в различна степен при всеки отделен пациент болест, почти неповлияваща се от терапевтично въздействие и водеща до инвалидизиране. Останалите ИИП могат да са с обратим ход след преустановяване действието на причиняващия ги фактор (свързаните с тютюнопушенето) или след лечение с кортикостероиди (КОП). По този начин редакцията на консенсуса от 2012 г. се явява основа на редакцията от 2015 г., касаеща лечението на ИБФ.

 

Табл. 2. Класификация на ИИП според клиничното поведение. Легенда: НСИП – неспецифична интерстициална пневмония; КОП – криптогенна организираща пневмония; ДИП – десквамативна интерстициална пневмония; РБ-ИББ – респираторен бронхиолит-интерстициална белодробна болест. Адаптирано по [11]

 

 

На пръв поглед този кратък исторически преглед, проследяващ развитието на схващането за ИБФ за момента завършва песимистично. Въпреки това, в него е скрита надежда за бъдещето на пациентите с ИБФ. Основанията за това твърдение са:

 

· по-доброто познаване  характера на ИБФ;

 

· разработването на програми, популяризиращи болестта сред общопрактикуващите лекари;

 

· използването на съвременни диагностични методи (КТВР, криобиопсия) чрез които тя може да бъде отграничена от останалите ИИП;

 

· мултидисциплинарен подход в диагностицирането ѝ, намаляващ грешките;

 

· промененото разбиране за патогенезата на болестт а;

 

· разработването и изпитването на нови медикаменти за лечението ѝ.

 

Резултатите от проведените клинични проучвания за ефективност и безопасност на новите медикаменти нинтеданиб (INPULSIS 1 и INPULSIS2) и пирфенидон (CAPACITY и ASCEND) показват, че лечението с тях забавя леко спада на форсирания витален капацитет, намалява честотата на екзацербациите и повлиява положително смъртността на пациентите12-16. Ранното начало на лечението е предпоставка за по-добър ефект от него, а за това съдейства ранната диагноза на ИБФ. Познаването на характера на ИБФ и „популяризирането“ ѝ сред лекарското съсловие, както и съвременните диагностични методи подпомагат ранната диагноза на ИБФ и дават основание за бъдещ оптимизъм.

 

Литература

 

1. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline Am J Respir Crit Care Med 2015; 192 (2): 238–248

 

2. Gribbin J, Hubbard RB, Le Jeune I, et al. Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Thorax 2006; 61: 980–85

 

3. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810–16

 

4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788–824

 

5. Luppi F, Spagnolo P, Cerri S, Richeldi L. The big clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2012; 18: 428–432

 

6. North I, Zhang Y, Ma S-F, et  al. Genetic variants associated with idiopathic pulmonary fibrosis susceptibility and mortality: a genome-wide association study. Lancet Respir Med 2013; 1(4): 309–317

 

7. King TE Jr, Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2011; 378: 1949–1961

 

8. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304

 

9. Иванов С. Дифузни белодробни фибрози. „Прима прес ООД“, София, 2002, ISBN 954-91098-1-X

 

10. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society: idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment: international consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646–664

 

11. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial Penumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 733-748

 

12. Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 365: 1079-87

 

13. Richeldi L, du Bois R, Raghu G, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2071-82

 

14. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011; 377: 1760–1769

 

15. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2083–2092

 

16. Noble PW, Alberta C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials. Eur Respir J 2015; In press|DOI: 10.1183/13993003.00026-2015


 

Вашият коментар