Белодробният карцином (БК) е водеща причина за смъртност сред расите в целия свят, а хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е основна причина за болестност и смъртност в САЩ и Европа. Средната 5-годишна преживяемост за БК е 15%, а 1-годишната преживяемост е около 42%. С намаляване на тютюнопушенето в САЩ през последните 5 декади смъртността от белодробен карцином сред мъжете намалява, а при жените се стабилизира1. През 2005 г. ХОББ е причина за 126 000 смъртни случаи в САЩ2. Повечето пациенти с диагностициран БК са пушачи и имат придружаваща ХОББ. Същевременно обаче само малка част от дългогодишните пушачи развиват ХОББ. Вероятно индивидуалният риск за развитие на ХОББ, белодробен карцином или и двете се определя от комплексни механизми и интерреакции, включително фактори на околната среда и индивидуалната чувствителност на хазяина. Патофизиологията на ХОББ и емфизема включват стеснение на лумена на дихателните пътища (ДП) и деструкция на белодробния паренхим, съпроводени от възпаление. Последното е общ патофизиологичен път в развитието на ХОББ и белодробен карцином. Фокус на настоящия обзор са факти от някои скорошни проучвания, очертаващи възможните връзки между възпалението, ХОББ и белодробен карцином.
Възпаление на ДП, свързано с повишен риск за белодробен карцином
Възпалителната увреда на ДП е резултат от тютюнопушене и/или други вредности на околната среда и се асоциира с повишен риск за белодробен карцином. Тютюневият дим съдържа няколко хиляди химически агенти, включително тютюно-специфичния канцероген 4-(N-метил-нитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон, който индуцира клетъчната пролиферация, резистентността на апоптозата, промени в ДНК молекулата, водещи до развитие на белодробен карцином3. Активните тютюнопушачи имат специфичен вид на геномни абнормности, свързани с риск за белодробна неоплазия4. Установено е, че в биопсии на пушачи с БК има увеличена вариабилност в броя на генните копия. В сравнение с непушачите, при пушачите с белодробен карцином се демонстрира нуклеотиден полиморфизъм във възпалителните цитокини, например интерлевкин (IL) 1 α и IL 1 β 5. Цигареният дим индуцира експресията на активатора на IL 1β и активацията на нуклеарния фактор kappa B (NK-κB). Последният играе ключова роля при белодробното възпаление и белодробната туморогенеза при животински модели, изложени на канцерогена6,7. В един такъв миши модел изчерпването на скелетния протеин β-арестин подпомага ангиогенезата, туморното развитие и метастазите, а инактивацията на NF-кБ блокира растежа на тумора8. Групата на β-арестин-протеините е от специфична важност поради тяхното свързване с СХС хемокинен рецептор 2 (CXCR2), който играе централна роля при възпалението, неоваскуларизацията и неоплазията9,10. Дълготрайната експозиция на инхалаторни карциногени води до хронично възпаление и нарушение в процесите на тъканно увреждане и възстановяване на защитните механизми. Реактивните кислородни субстанции (като хидроксилните радикали), свързани с процесите на тъканни увреда и възстановяване се произвеждат в изобилие в условията на хронично белодробно възпаление, което предизвиква ДНК алтерации и води до развитие на белодробен карцином11.
Хроничнато възпаление косвено допринася за канцерогенезата чрез активирация на туморни алвеоларни макрофаги и продукция на цитокин тип 2, IL-10 (12). При животински модели, произхождащи от миелоидната редица, супресорни клетки се въвличат в туморното развитие, подпомагани от проинфламаторните цитокини и протеини IL-1β, IL-6 и S10013-15.
Генетичните промени при пушачи са използвани също и като предиктор за белодробен карцином чрез създаване на биомаркерен панел от 80-генни сонди, идентифициран чрез микроредови анализ16. Този биомаркерен панел включва гени, важни за възпалението, антиоксидативните процеси, ДНК възстановяването и клетъчния цикъл. Spira et al. демонстрират, че едновременният анализ на цитопатологията от бронхоскопските биопсии и резултатите от генно експресираните профили на пациента повишава диагностичната чувствителност за белодробен карцином до 95% с 95% негативна предиктивна стойност16. Друго проучване определя генната експресия на некарциномна белодробна тъкан в биопсии от резецирани БК, за да предскаже потенциалната метастатична способност при пациенти с I стадий белодробен аденокарцином17. В същото това проучване Seike et al. идентифицират 11-цитокинен генен ключ, който е използван за определяне на метастазите от БК и прогресията на болестта в независима група за валидизация. Комбинацията от клиничните данни с резултатите от генната експресия при клиникогеномни модели повишава предиктивната стойност за белодробен карцином18.
В допълнение към промените в бронхиалния епител, индуцирани от тютюнопушенето, установени чрез анализ на генната експресия, е установено и участието на микро-РНК (miRNAs) – малки некодирани РНК, които регулират генната експресия19. Най-значимо увредените микро-РНК при пушачи включват mir-218, mir-128b, mir-181d и mir-500. Тези открития са валидизирани чрез количествена PCR в реално време. Някои типове малигненост показват различна експресия на miRNAs в сравнение с нормалната тъкан, а нарушената генна регулация от miRNAs може би допринася за генерацията на карциномни стволови клетки и туморен растеж20,21.
Хроничните инфекции и възпалителни състояния на дихателния тракт, различни от ХОББ, могат също да се свържат с нарастващ риск за белодробен карцином22. Например белодробната туберкулозна инфекция е свързана с продължително системно и локално белодробно възпаление, изискващо няколкомесечно антитуберкулозно лечение, евентуално водещо до скарификация на белия дроб и формиране на кавитации. В Китай белодробната туберкулоза се асоциира с растящ риск за карцином и повишава смъртността от тази неоплазма23. Zheng et al. съобщават, че инфектираните пациенти са с повишен риск за белодробен карцином, с тенденция туморът да се развива в инфектираната гръдна половина24. При жените непушачи в Хон Конг астмата и белодробната туберкулоза, но не и хроничният бронхит, са свързани с повишен риск за белодробен карцином, особено аденокарцином25. Няма значими разлики между жените с БК с екпозиция на тютюнев дим от околната среда и контролна група индивиди. Хроничното белодробно възпаление, предизвикано от микробни инфекции като нетипизирани Haemophilus influenzae, често се свързва с екзацербация на ХОББ и индуцира канцерогенеза при миши модели26. При животински модели с астма броят на белодробните метастази се повишава в присъствие на алергично белодробно възпаление и зависи от наличието на CD4+ T клетките27. Същевременно инхалаторните кортикостероиди намаляват еозинофилната акумулация в белия дроб и броя на белодробните метастази (27). Честотата на БК е повишена при пациенти със СПИН, като не може да се изключи влиянието и на тютюнопушенето28. Поради намаляването на тютюнопушенето през последните години в САЩ, изясняването на механизмите, свързани с развитие на белодробен карцином в разширяващата се популация от бивши пушачи и непушачи става все по-нарастващо. Хроничното белодробно възпаление, причинено от различни агенти, е мишена на интензивни изследвания.
Роля на епителиален-към-мезенхимен преход
Нерегулираното възпаление води до фенотипни промени в бронхиалните епителни клекти като т. нар. епителиален-към-мезенхмен преход (ЕМП), който е критичен за белодробната канцерогенеза и малигнения фенотип 29. ЕМП се характеризира със загуба на Е-кадхерин, последваща загуба на междуклетъчни адхезии и прогресираща туморна инвазия и метастази. Индуцира се от проинфламаторни медиатори, като простагландин Е2 (PGE2) и трансформиращ растежен фактор-бета (TRF- β). Тези възпалителни фактори могат да активират ЕМП чрез индукция на транскриптивни репресори на Е-кадхерина, като Zeb1, Snail и Slug29-31. Освен доказателствата, че тези транскрипторни фактори индуцират инвазия и метастази, скорошни данни подсказват, че те играят роля и по време на ранното формиране на карцинома и улесняват дисеминацията на преканцерозни клетки до далечни места, дори преди развитието на карцином in situ32. В човешките епителни клекти ЕМП има самовъзстановяващи се способности, подобни на тези на стволовите клетки33. Този наподобяващ стволови клетки фенотип обаче отпада при загуба на стимулите, индуциращи ЕМП. Взети заедно, тези резултати подсказват че ЕМП и ЕМП-индуцираните стволово-подобни клетки активират развитието на ранния карцином и метастазирането.
Задвиженият от възпалението ЕМП може да играе роля и в лекарствената резистентност34. Например установено е, че PGE2 подтиска Е-кадхерина по Zeb1 и Snail-зависим начин29. В съответствие с тези данни, някои проучвания говорят за свръхекспресия на циклооксигеназа-2 (СОХ-2) в човешки недребноклетъчен белодробен карцином. Khuri et al. съобщават, че индивиди с мощна COX-2 експресия в имунохистохимично изследване от биопсии на белодробен тумор имат влошена средна преживяемост38. Дендритни клетки, установени във възпалени малки ДП на пациенти с ХОББ, заедно с неутрофили, макрофаги и цитотоксични CD8+ T лимфоцити, стимулирани с екстракт от цигарен дим, продуцират СОХ-2 и PGE239,40. Установено е, че потискането на СОХ-2 възвръща ЕМП-индуцираните промени чрез активирана експресия на Е-кадхерина и възстановява чувствителността към тирозин киназните инхибитори на рецептора на епидермалния растежен фактор при пациенти с белодробен карцином41. Важността на ЕМП за развитие и прогрес на ХОББ, както и асоциацията с риска за белодробен карцином, все още не е определена. Хроничното възпаление и експозицията на тютюн играят важна роля в активирането на ЕМП при ремодилирането на ДП, което е възможен прекурсор на малигнената прогресия.
ХОББ и възпаление
ХОББ се характеризира с обструкция на въздушния поток с ограничен отговор към бронходилататори и може да се съпътства от емфизем или деструкция на белодробния паренхим. Пробите от бронхоалвеоларен лаваж от пациенти с ХОББ показват предимно неутрофилно възпаление с алвеоларни макрофаги и повишени нива на проинфламаторните цитокини като IL-1β и IL-6, тумор некротизиращ фактор-α и IL-842. Интересен е фактът, че възпалението на малките ДП при пациенти с ХОББ персистира дори и след спиране на тютюнопушенето, а ограничението на въздушния поток се асоциира с риск за белодробен карцином43. Мета-анализ показва, че намаленият ФЕО1 се асоццира сигнификантно с риск за БК, особено при пациенти със стойности на ФЕО1<40%44. Интересно е, че при жените не само най-ниските стойности на ФЕО1 се свързват с нарастване на риска за БК.
Според Wilson et al. емфиземът, а не обструкцията на въздушния поток е независим фактор за БК45. Проучени са настоящи или бивши пушачи с емфизем, подложени на скрининг за БК чрез КТ и белодробни функционални тестове. Индивидите с обструкция на въздушния поток, независимо от степента, имат odds ratio (OR) 2.09 за риск за белодробен карцином (в зависимост от пол, възраст и пакетогодини тютюнопушене). Интересно е, че пациентите с всяко рентгенографско доказателство за емфизем (от следи до умерен към тежък) имат повишен OR от 2.58 и повече, дори и при пациенти без клинични данни за обструкция на въздушния поток. В малко, но подобно проучване в Испания са оценени пушачи с изходна ниско-дозова КТ и белодробни функционални тестове46. Въпреки че повечето пациенти, които развиват белодробен карцином, имат обструкция на въздушния поток и емфизем, малка част имат само емфизем. Aberle и Brown правят обзор на досегашните проучвания за скрининг на белодробен карцином с КТ, в който не съобщават за сигнификантно влияние на рентгенографски установения емфизем върху риска за белодробен карцином47.
Клиничната прогноза на БК не се е променила значимо за последните 25 години. Пациентите с БК често имат и ХОББ, емфизем или и двете, което подсказва, че има общи черти в патогенезата на тези болести. Разкриването на ключовите ранни механизми на белодробната канцерогенеза много вероятно ще осигури нови мишени за хемопревенция на белодробния карцином и ще разшири лечебните възможности. Увредата от тютюнопушенето и/или инфекциите е повратна точка в ремоделирането на ДП, резистентността на апоптозата, ангиогенезата и в крайна сметка е в ролята на „протумор” в микросредата на някои податливи индивиди. Установяването на генетичните алтерации в увредения епител на ДП в бъдеще ще позволи улавяне на премалигнени или ранни малигнени изменения и ще осигури таргетно лечение на високорисковите индивиди. Нужни са бъдещи проучвания за установяване и валидизация на биомаркери, молекулни кодове и рентгенографски промени за рискови пациенти с анамнеза за тютюнопушене, хронични белодробни болести и други вредни експозиции на околната среда. Разбирането на комплексните отношения между възпалението, хроничните белодробни болести и БК ще има важно клинично диагностично и прогностично значение.
Литература:
- Stewart SL, Cardinez CJ, Richardson LC, et al. Surveillance for cancers associated with tobacco use: United States, 1999–2004. MMWR Surveill Summ 2008; 57:1–33.
- Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Deaths from chronic obstructive pulmonary disease: United States, 2000–2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008; 57:1229–1232.
- Hecht SS. Progress and challenges in selected areas of tobacco carcinogenesis. Chem Res Toxicol 2008; 21:160–171.
- Massion PP, Zou Y, Chen H, et al. Smoking-related genomic signatures in nonsmall cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:1164–1172.
- Engels EA, Wu X, Gu J, et al. Systematic evaluation of genetic variants in the inflammation pathway and risk of lung cancer. Cancer Res 2007; 67:6520–6527.
- Hart K, Haugen A, Zienolddiny S. Allele-specific induction of IL1B -31T/C promoter polymorphism by lung carcinogens. Mutat Res 2008; 656:14–18.
- Stathopoulos GT, Sherrill TP, Cheng DS, et al. Epithelial NF-kappaB activation promotes urethane-induced lung carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104:18514–18519.
- Raghuwanshi SK, Nasser MW, Chen X, et al. Depletion of beta-arrestin-2 promotes tumor growth and angiogenesis in a murine model of lung cancer. J Immunol 2008; 180:5699–5706.
- Wislez M, Fujimoto N, Izzo JG, et al. High expression of ligands for chemokine receptor CXCR2 in alveolar epithelial neoplasia induced by oncogenic kras. Cancer Res 2006; 66:4198–4207.
- Strieter RM. Out of the shadows: CXC chemokines in promoting aberrant lung cancer angiogenesis. Cancer Prev Res (Phila Pa) 2008; 1:305–307.
- Azad N, Rojanasakul Y, Vallyathan V. Inflammation and lung cancer: roles of reactive oxygen/nitrogen species. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2008;11:1–15.
- Montuenga LM, Pio R. Tumour-associated macrophages in nonsmall cell lung cancer: the role of interleukin-10. Eur Respir J 2007; 30:608–610.
- Bunt SK, Sinha P, Clements VK, et al. Inflammation induces myeloid-derived suppressor cells that facilitate tumor progression. J Immunol 2006; 176:284–290.
- Bunt SK, Yang L, Sinha P, et al. Reduced inflammation in the tumor microenvironment delays the accumulation of myeloid-derived suppressor cells and limits tumor progression. Cancer Res 2007; 67:10019–10026.
- Sinha P, Okoro C, Foell D, et al. Proinflammatory S100 proteins regulate the accumulation of myeloid-derived suppressor cells. J Immunol 2008; 181: 4666–4675.
- Spira A, Beane JE, Shah V, et al. Airway epithelial gene expression in the diagnostic evaluation of smokers with suspect lung cancer. Nat Med 2007; 13:361–366.
- Seike M, Yanaihara N, Bowman ED, et al. Use of a cytokine gene expression signature in lung adenocarcinoma and the surrounding tissue as a prognostic classifier. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1257–1269.
- Beane J, Sebastiani P, Whitfield TH, et al. A prediction model for lung cancer diagnosis that integrates genomic and clinical features. Cancer Prev Res (Phila Pa) 2008; 1:56–64.
- Schembri F, Sridhar S, Perdomo C, et al. MicroRNAs as modulators of smoking-induced gene expression changes in human airway epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:2319–2324.
- Lu J, Getz G, Miska EA, et al. MicroRNA expression profiles classify human cancers. Nature 2005; 435:834–838.
- Deng S, Calin GA, Croce CM, et al. Mechanisms of microRNA deregulation in human cancer. Cell Cycle 2008; 7:2643–2646.
- Engels EA. Inflammation in the development of lung cancer: epidemiological evidence. Expert Rev Anticancer Ther 2008; 8:605–615.
- Engels EA, Shen M, Chapman RS, et al. Tuberculosis and subsequent risk of lung cancer in Xuanwei, China. Int J Cancer 2009; 124:1183–1187.
- Zheng W, Blot WJ, Liao ML, et al. Lung cancer and prior tuberculosis infection in Shanghai. Br J Cancer 1987; 56:501–504.
- Wang XR, Yu IT, Chiu YL, et al., Previous pulmonary disease and family cancer history increase the risk of lung cancer among Hong Kong women. Cancer Causes Control 2009 (Epub).
- Moghaddam SJ, Li H, Cho SN, et al. Promotion of lung carcinogenesis by COPD-like airway inflammation in a K-ras induced mouse model. Am J Respir Cell Mol Biol 2009; 40:443–453.
- Taranova AG, Maldonado D 3rd, Vachon CM, et al. Allergic pulmonary inflammation promotes the recruitment of circulating tumor cells to the lung. Cancer Res 2008; 68:8582–8589.
- Spano JP, Costagliola D, Katlama C, et al. AIDS-related malignancies: state of the art and therapeutic challenges. J Clin Oncol 2008; 26:4834–4842.
- Dohadwala M, Yang SC, Luo J, et al. Cyclooxygenase-2-dependent regulation of E-cadherin: prostaglandin E(2) induces transcriptional repressors ZEB1and snail in nonsmall cell lung cancer. Cancer Res 2006; 66:5338–5345.
- Krysan K, Lee JM, Dohadwala M, et al. Inflammation, epithelial to mesenchymal transition, and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor resistance. J Thorac Oncol 2008; 3:107–110.
- Shintani Y, Maeda M, Chaika N, et al. Collagen I promotes epithelial-tomesenchymal transition in lung cancer cells via transforming growth factor-beta signaling. Am J Respir Cell Mol Biol 2008; 38:95–104.
- Sanchez-Garcia I. The crossroads of oncogenesis and metastasis. N Engl J Med 2009; 360:297–299.
- Mani SA, Guo W, Liao MJ, et al. The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell 2008; 133:704–715.
- Witta SE, Gemmill RM, Hirsch FR, et al. Restoring E-cadherin expression increases sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibitors in lung cancer cell lines. Cancer Res 2006; 66:944–950.
- Huang M, Stolina M, Sharma S, et al. Nonsmall cell lung cancer cyclooxygenase-2-dependent regulation of cytokine balance in lymphocytes and macrophages: up-regulation of interleukin 10 and down-regulation of interleukin 12 production. Cancer Res 1998; 58:1208–1216.
- Hida T, Yatabe Y, Achiwa H, et al. Increased expression of cyclooxygenase 2 occurs frequently in human lung cancers, specifically in adenocarcinomas. Cancer Res 1998; 58:3761–3764.
- Achiwa H, Yatabe Y, Hida T, et al. Prognostic significance of elevated cyclooxygenase 2 expression in primary, resected lung adenocarcinomas. Clin Cancer Res 1999; 5:1001–1005.
- Khuri FR, Wu H, Lee JJ, et al. Cyclooxygenase-2 overexpression is a marker of poor prognosis in stage I nonsmall cell lung cancer. Clin Cancer Res 2001; 7:861–867.
- Vassallo R, Kroening PR, Parambil J, et al. Nicotine and oxidative cigarette smoke constituents induce immune-modulatory and pro-inflammatory dendritic cell responses. Mol Immunol 2008; 45:3321–3329.
- Demedts IK, Bracke KR, Van Pottelberge G, et al. Accumulation of dendritic cells and increased CCL20 levels in the airways of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:998–1005.
- Peebles KA, Lee JM, Mao JT, et al. Inflammation and lung carcinogenesis: applying findings in prevention and treatment. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7:1405–1421.
- Chung KF. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J Suppl 2001; 34:50s–59s.
- Rutgers SR, Postma DS, ten Hacken NH, et al. Ongoing airway inflammation in patients with COPD who do not currently smoke. Thorax 2000; 55:12–18.
- Wasswa-Kintu S, Gan WQ, Man SF, et al. Relationship between reduced forced expiratory volume in one second and the risk of lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Thorax 2005; 60:570–575.
- Wilson DO, Weissfeld JL, Balkan A, et al. Association of radiographic emphysema and airflow obstruction with lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:738–744.
- de Torres JP, Bastarrika G, Wisnivesky JP, et al. Assessing the relationship between lung cancer risk and emphysema detected on low-dose CT of the chest. Chest 2007; 132:1932.
- Aberle DR, Brown K. Lung cancer screening with CT. Clin Chest Med 2008; 29:1–14; v.
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.