Хронична тромбемболична пулмонална хипертония

Брой № 1(13) / март 2011, Белодробен тромбемболизъм

Пулмоналната хипертония (ПХ) е комплексен мултидисциплинарен проблем, който поставя редица диагностични и терапевтични предизвикателства, обект на множество публикации в авторитетни научни списания в последните години.1,2 Хроничната тромбоемболична пулмонална хипертония (ХТЕПХ) е последица на обструкция на белодробното съдово легло в резултат на остър и рецидивиращи епизоди на венозен тромбемболизъм (ВТЕ) без възстановяване проходимостта на съдовете. Тя е една от водещите, но често подценявана и недиагностицирана причина за тежка ПХ. Същевременно, нейното доказване дава възможност за точна преценка на терапевтичното и хирургично поведение при тези болни.

Епидемиология

ХТЕПХ е животозастрашаващо и инвалидизиращо заболяване, чиято честота не е сигурно установена. Според проспективни наблюдения от 3.1% до 5.1% от болните развиват ХТЕПХ след остър епизод на ВТЕ.3,4 Определянето на истинската честота на ХТЕПХ е трудно, тъй като при почти две трети от пациентите с ХТЕПХ не е известен предшестващ епизод на ВТЕ.

Патофизиология

Отдавна е известно, че причината за ХТЕПХ не е единствено обструкцията на централните белодробни артерии от нелизиран тромбемболичен материал в тях.5 Единичният или рецидивиращи епизоди на ВТЕ са само началото на прогресивно ремоделиране на белодробните съдове, т.е. «болест на малките съдове», водеща до прогресивно нарастване на ПХ. Тази концепция първоначално е изложена от Moser и Braunwald (1973) след първата тромбендартеректомия (ТЕА) през 1971 г.5 По-късно редица клинични и морфологични проучвания я потвърждават с установените промени в малките белодробни съдове, подобно на тези при другите форми на ПХ, вкл. с плексиформени лезии.6

За повишеното белодробно съдово съпротивление (БСС) роля играе както степента на обструкция на централните артерии, така и вторичните промени в малките съдове. Те включват: 1) обструкция на “малките” субсегментни еластични белодробни артерии; 2) класическа белодробна артериопатия на малките мускулни артерии и артериоли дистално от проходимите съдове; и 3) белодробна артериопатия на малките мускулни артерии и артериоли дистално спрямо напълно или частично запушените съдове.7

Колкото по-изразени са промените в дисталните съдове, толкова по-висок е рискът от хирургичното лечение и по-малко вероятно подобрението в хемодинамичните показатели след хирургичната интервенция.8,9

В основата на патогенезата на ХТЕПХ е постепенното формиране на организирани емболи след дълбока венозна тромбоза и ВТЕ. Не са установени значими нарушения в системата на кръвосъсирване и фибринолиза или в белодробния ендотел, освен наличие на антикардиолипин антитела при част от случаите и повишени нива на фактор VІІІ. Независими рискови фактори за ХТЕПХ са преживян ВТЕ, дълбока венозна тромбоза, тромбофилия, спленектомия, инфектирани вътресъдови катетри, тиреоидна субституираща терапия, неоплазия, състояния на хронично възпаление.10,11

Големият процент болни с ХТЕПХ след спленектомия заслужават внимание. Интервалът между спленектомията и диагнозата на ХТЕПХ варира от 2 до 34 години и патогенетичната връзка не е напълно ясна. Предложени са няколко потенциални механизма за обяснение на този феномен, един от които е загубата на нормалната функция на слезката, водеща до циркулиране на медиатори от тромбоцитите. При свързването им с патологични еритроцити се стимулира образуването на тромби в белодробната циркулация.12

Въпреки множеството данни, свързващи ХТЕПХ с предишни епизоди ВТЕ, като алтернативна хипотеза за патогенезата на ХТЕПХ се обсъжда и възможността за първична артериопатия на белодробните съдове и вторична тромбоза in situ като причина за белодробната съдова обструкция.13 Съществуват убедителни данни в подкрепа на значението на ВТЕ като фактор, отключващ каскада от процеси, водещи до ХТЕПХ (дистален тип ХТЕПХ).14 Разграничаването на пациентите с идиопатична ПХ и тромбоза in situ на периферните съдове от тези с дистален тип ХТЕПХ може да е невъзможно, т.е. вероятно има припокриване на двете нарушения.

Само някои, но не всички механизми, отговорни за ремоделирането на белодробното съдово легло след остър или рецидивиращ ВТЕ, са изяснени. Ангажиран е широк спектър от биологични молекули. Счита се, че при някои пациенти има генетично предразположение за развитие на ХТЕПХ както при други форми на ПХ.6

В патогенезата на ХТЕПХ се обсъждат и възпалителни механизми. В подкрепа на тази теза са установените повишени нива на проинфламаторни цитокини, корелиращи с тежестта на ПХ, както и активиране на системата на ендотелина. Молекулярните механизми, ангажирани с белодробното съдово ремоделиране при ХТЕПХ, вероятно са сходни с тези при тежката ПХ с друга етиология.6

Клинични прояви и диагноза

Обичайни оплаквания при ХТЕПХ са прогресираща диспнея при физическо усилие, хемоптое и/или признаци на деснокамерна дисфункция – лесна уморяемост, сърцебиене, синкоп. Клиничната симптоматика и протичане са сходни с тези при други форми на тежка ПХ. Физикалната находка е оскъдна и често незабележима, освен при напредналите случаи с тежка деснокамерна дисфункция и/или декомпенсация.

Поведението при диагнозата на ХТЕПХ обхваща три основни насоки: 1) установяване и обективизиране на тежестта на пулмоналната хипертония, и 2) изключване на други причини за пулмонална хипертония. 3) оценка на операбилността при потвърдена ХТЕПХ.7,15

Алгоритми за диагноза на ПХ са публикувани в приетите консенсусни документи.7,15 ХТЕПХ трябва да бъде заподозряна при всеки болен с необяснима ПХ, като диагностичният процес започва от анамнезата и оценка на известните рискови фактори. Рутинните лабораторни изследвания, рентгенографията на гръдния кош, функционалното изследване на дишането и кръвно-газовият анализ са необходими и задължителни, вкл. за насочване към друга значима патология, причина за ПХ. Изследването на дифузионния капацитет за въглероден окис на белите дробове е важно за оценката и при определяне прогнозата при оперираните болни с ХТЕПХ.

Ехокардиографията (ЕхоКГ) е началният диагностичен метод за установяване на ПХ и критериите са добре известни.7,15 За идентифициране на пациентите с риск за развитие на ХТЕПХ след остър инцидент на ВТЕ се обсъжда, без да е общоприето, ЕхоКГ проследяване от 6 седмици до 3-6 месеца след епизода.6-15 Приложимостта и ползата от подобен скрининг не е потвърдена в скорошно проучване.16

Образните изследвания при подозирана ХТЕПХ включват перфузионна и вентилационна сцинтиграфия на белите дробове, високоразделителна компютърна аксиална томография (КАТ) с контраст, магнитен резонанс с контраст и конвенционална пулмоангиография. Последователността на приложението им е представена във фигура 1.

 

Фигура 1. Алгоритъм за образна диагностика на ХТЕПХ (адаптирано от [17]):

 

 

Перфузионната и вентилационна (V/Q) сцинтиграфия е задължителна и е средство на избор за отхвърляне на ХТЕПХ.17 Общоприето е, че нормална V/Q сцинтиграфия, или такава с множествени малки субсегментни дефек­ти, прави по-вероятна идиопатичната или други форми на ПХ с ангажиране на малките съдове. Показателно за ХТЕПХ е наличие на единични сегментни или пръснати двустранно по-големи перфузионни дефекти със запазена вентилация в тези зони. Подобна находка може да се намери и при вено-оклузивна белодробна болест, капилярна хемангиоматоза, фиброзиращ медиастинит, белодробни васкулити и сарком на белодробната артерия. Пълната липса на перфузия в единия бял дроб, без перфузионни дефекти в другия, насочва по-скоро към неоплазия.

Когато сцинтиграфията показва несигнификантни промени, минимални перфузионни нарушения или такива, подозрителни за ХТЕПХ, следващата стъпка е високоразделителна КАТ с контраст за оценка на съдовете. Тя може да покаже дилатация на белодробната артерия, ексцентрични тромботични маси в белодробните съдове, постобструктивна дилатация, субплеврални задебелявания и характерните мозаични промени в паренхима. Много важно е да се отбележи, че при случаите с ПХ, независимо от етиологията, може да се развие вторична тромбоза на централни съдове – находка, имитираща ХТЕПХ. Типична находка при ХТЕПХ е развитието на големи бронхиални колатерални артериални съдове, която не трябва да се пропуска. Това е важно за диагнозата, защото такива рядко се наблюдават при другите форми на ПХ, освен в случаите на вродени дефекти на сърцето.

Липса на видими промени в проксимални съдове на КАТ с контраст не изключва ХТЕПХ, особено при изследвания, проведени с технологично по-стара апаратура. Прилагането на магнитен резонанс, включително с ангиография, също може да докаже диагнозата ХТЕПХ, но този метод по-рядко се използува при тази индикация (висока цена, ограничена наличност). Възможностите на съвременната високоразделителна КАТ-ангиография позволяват неинвазивна оценка на белодробното съдово легло при разделителна способност, близка до тази на конвенционалната пулмоангиография.18 КАТ-ангиографията е удобна алтернатива на конвенционалната ангиография не само за диагнозата на ХТЕПХ (фигури 2 и 3), но също при определяне операбилността и потвърждението на успеха при тромбендартеректомията (ТЕА) постоперативно.19

 

Фигура 2. КАТ-ангиография при хроничен венозен тромбоемболизъм и ХТЕПХ [19]

(А) Двустранни хронични тромби, формиращи неправилен контур на интимата на двете главни белодробни артерии (стрелки) и пост-стенотична дилатация в сегментна артерия на десния горен дял. (Б) Ексцентрично локализиран тромб с широка основа в белодробната артерия на левия долен дял (стрелки).

 

 

Фигура 3.

(А) Аневризма в клона на белодробната артерия за задния сегмент на десния горен дял (*) и аневризмално разширение на клона за десния долен дял (стрелки), дистално от стеснението (маркер); (Б) Детайл от (А) със стеснението и пост-стенотичното разширение. Подчертаната дилатация и извитост (стрелки) са показателни за белодробна хипертония.

 

 

Пулмоангиографията остава златен стандарт в оценката на болните с възможна или доказана ХТЕПХ, както за да потвърди диагнозата, така и за преценката за оперативно лечение – белодробна тромбендартеректомия.20 Тя често се провежда след дясна сърдечна катетеризация (в покой, при усилие), която има за цел да потвърди диагнозата, да отхвърли белодробна венозна хипертония и да установи степента и тежестта на хемодинамичните нарушения. Наличието на пре-капилярна ПХ – средно налягане в белодробната артерия (mPAP >25 ммHg, пулмо-капилярно налягане (Pwp <15 ммНg и белодробно съдово съпротивление (Pvr >2 Wood единици) потвърждава диагнозата ХТЕПХ. В много центрове стандартно се извършват последователно дясна сърдечна катетеризация и пулмоангиография, което намалява риска и неудобството за пациентите.

Когато има показания за ТЕА, за предпочитане е инвазивните изследвания да се проведат в центъра, където ще бъде осъществено хирургичното лечение.

Лечение

Хирургично лечение. То е метод на избор при пациентите с ХТЕПХ – белодробна тромбендартеректомия.

Според хипотезата за двукомпонентно белодробно съдово легло при ХТЕПХ са налице два типа съдови промени: 1) проксимални, нелизирани тромбемболи, много подходящи за оперативно лечение и 2) дистална обструкция със съпътстваща артериопатия и ремоделиране на малките съдове.21 Много вероятно е при пациентите с високо предоперативно белодробно съдово съпротивление, необяснимо със степента на установената централна съдова обструкция, да преобладава вторият тип промени, със съответен висок периоперативен риск. В някои от тези случаи може да се приложи балонна дилатация, която техника намира все още ограничено приложение.7

Когато се провежда в квалифицирани центрове с натрупан опит и при добре подбрани болни, тромбендаректомията дава много добри резултати с постоперативна смъртност между 4 до 8%, със значително подобряване на хемодинамиката и симптомите. Въпреки това има почти линейна зависимост между предоперативното БСС и периоперативната смъртност. В проучвания от Франция смъртността е 4% при предоперативно БСС <900 дина.сек.см-5, но нараства до 10 % при пациенти с БСС – 900-1200 дина.сек.см-5 и до 20% при тези с по-високо съпротивление.22 Постоперативното БСС се определя като най-важният фактор, определящ риска за смърт – до 30.6% от оперираните при постоперативно БСС>500 дина.сек.см-5.8 Ето защо при решение за оперативно лечение предвидимото намаление на БСС трябва да бъде по-голямо от 50%. Белодробната трансплантация може да e възможна алтернатива за лечение при определена група пациенти, неподходящи за тромбендаректомия.

Определянето на подходящите за оперативно лечение болни трябва да става изключително прецизно, като всеки случай се разглежда най-задълбочено от опитен мултидисциплинарен екип, включващ и хирург.

Поставянето на кава филтър е стандартна процедура в повечето големи центрове само при пациенти с предстояща ТЕА, въпреки малкото данни в подкрепа на тази практика.7 Все пак, при липса на възможност за ТЕА и сигурно установени епизоди на рецидивиращ ВТЕ поставянето на кава филтър е възможност, намаляваща риска за нов фатален инцидент или по-бърза прогресия на ХТЕПХ и трябва внимателно да се прецени.

Медикаментозно лечение. Наблюдаваните патофизиологични промени при пациенти с ХТЕПХ дават основание за провеждане на проучвания за възможностите на специфична медикаментозна терапия. Повечето данни за потенциална полза от нея са от малки, неконтролирани проучвания. Приложението на епопростенол при ХТЕПХ предоперативно е довело до значимо хемодинамично и клинично подобрение при част от пациентите, но не е повлияло на постоперативните резултати.23 Неконтролирани наблюдения съобщават за потенциална роля на фосфодиестераза-5 инхибитора силденафил и ендотелин рецепторния антагонист бозентан при неоперабилни болни с ХТЕПХ. В едно рандомизирано и плацебо контролирано проучване е проследен лечебния ефект от приложението на бозентан при пациенти с неоперабилна ХТЕПХ и персистираща хипертония след хирургично лечение. Установено е положително повлияване на хемодинамиката, но не и на физическия капацитет при тези болни 24. В друго ретроспективно проучване монотерапия с бозентан, силденафил, или епопростенол и комбинирана терапия е установен минимален ефект върху хемодинамиката преди оперативното лечение и липса на ефект върху следоперативните изход или хемодинамика.25

Медикаментозно лечение при пациенти с ХТЕПХ може да бъде полезно в следните случаи: 1) невъзможна ТЕА поради ангажирани дистални съдове; 2) високо рискови пациенти с много лоша хемодинамика; 3) пациенти с персистираща ПХ след ТЕА; 4) при противопоказания за хирургично лечение поради тежка придружаваща патология. Засега няма регистрирано лекарствено средство за лечение на ХТЕПХ в Европа или САЩ, но все по-често се прилага специфична фармакотерапия.7 Както при всички болни с ПХ диуретици и О2-терапия се прилагат според показанията. Антикоагулантното лечение е до живот.

Прогноза

Прогнозата е различна при неоперабилните пациенти и тези с ТЕА. Едни от независимите фактори, определящи преживяемостта при пациенти с ТЕА, са дифузионният капацитет за въглероден окис на белите дробове и физическият капацитет, а при неоперабилните болни – сърдечният индекс и физическият капацитет.26 Потвърдено е и значението на степента на повишение на БСС (mPAP >46 mmHg), функционалния клас по NYHA, възраст над 70 години и давността на ПХ за пери- и постоперативната смъртност при ТЕА.26,27 При спленектомирани болни с ХТЕПХ използването на централен венозен път и хроничното възпаление са риск за по-висока смъртност при оперираните болни.27

 

Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Литература

  1. Souza R, Jardim C. Trends in pulmonary arterial hypertension. Eur Resp Rev 2009; 18:7-12
  2. Jardim C, Hoette S, Souza.Contemporary issues in pulmonary hypertension. Eur Resp Rev 2010; 19:266-271
  3. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism.
    N Engl J Med 2004; 350:2257– 64.
  4. Ribeiro A, Lindmarker P, Johnsson H, et al. Pulmonary embolism: one-year follow-up with echocardiography Doppler and five-year survival analysis. Circulation 1999; 99:1325–1330.
  5. Moser KM, Braunwald NS. Successful surgical intervention in severe chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 1973; 64:29 –35.
  6. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2006;113:2011–20.
  7. McLaughlin et al. Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. JACC 2009. 53: 1573–619.
  8. Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, et al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg 2003;76:1457–1462; discussion 1462–1454.
  9. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:637– 648.
  10. Bonderman D, Jakowitsch J, Adlbrecht C, et al. Medical conditions increasing the risk of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thromb Haemost 2005;93:512–516.
  11. Bonderman D, Wilkens H, Wakounig S, et al. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:325–331.
  12. Jais X, Ioos V, Jardim C, et al. Splenectomy and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thorax 2005; 60:1031–1034.
  13. Egermayer P, Peacock AJ. Is pulmonary embolism a common cause of chronic pulmonary hypertension? Limitations of the embolic hypothesis. Eur Respir J 2000; 15:440–448.
  14. Fedullo PF, Rubin LJ, Kerr KM, et al. The natural history of acute and chronic thromboembolic disease: the search for the missing link. Eur Respir J 2000; 15:435– 437.
  15. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30:2493–2537.
  16. Klok FA, van Kralingen KW, van Dijk APJ, et al. Prospective cardiopulmonary screening program to detect chronic thromboembolic pulmonary hypertension in patients after acute pulmonary embolism. Haematologica 2010; 95(6):970-975.
  17. Hoeper MM, Albert Barbera J, Channinck RN, et al. Diagnosis, assessment and treatment of non-pulmonary arterial hypertension pulmonary hypertension. J Amer Coll Cardiol 2009; 54: Suppl. 1, S85-S96.
  18. Coulden R. State-of-the-art imaging techniques in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 577–583.
  19. Castañer E, Gallardo X, Ballesteros E, et al. CT Diagnosis of Chronic Pulmonary Thromboembolism. RadioGraphics 2009; 29:31–53
  20. Pepke-Zaba J. Diagnostic testing to guide the management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: state of the art. Eur Respir Rev 2010; 19: 55–58.
  21. Moser KM, Bloor CM. Pulmonary vascular lesions occurring in patients with chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 1993;103:685–92.
  22. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:637– 648.
  23. Nagaya N, Sasaki N, Ando M, et al. Prostacyclin therapy before thromboendarterectomy in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2003; 123:338-343.
  24. Jaïs X, D’Armini AM, Jansa P, et al., for the BENEFiT Study Group. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008; 52:2127–34.
  25. Jensen KW, Kerr KM, Fedullo PF et al. Pulmonary hypertensive therapy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension before pulmonary thrombendarterectomy. Circulation 2009; 120:1248-1254.
  26. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JSR, et al. Prognostic an aetiological factors in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:332-337.
  27. Saouti N, Morshuis WJ, Heijmen RH, Snijder RJ. Long-term outcome after pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a single institution experience. Eur J Cardiothor Surg 2009; 35:947-952.
  1. Bonderman D, Skoro SN, Jakowitsch J, et al. Predictors of outcome in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2007; 115:2153-2158.

 

Вашият коментар