Коста Костов, Медицински център INSPIRO, УМБАЛ „Света Анна”
ХОББ е болест с нарастващо социално значение, защото е широко разпространена по целия свят, болестността нараства и е единствената от всички водещи причини за смърт, чиято смъртност нараства. В света боледуват над 350 милиона души, засегнати са около10% от населението на възраст над 40 години, нараства процента на непушачите и днес той достига вече 50%, поради масовото използване на биогорива в азиатския регион и в слабо развитите страни, където процентът на боледуващите от ХОББ непушачи непрекъснато нараства. Около 3 милиарда от населението на Земята е изложено на въздействието на дима от изгаряне на биомаса и това прави ~50% от цялото й население. Около 1 милиард са пушачите в света. ХОББ засяга 20% от пушачите, а болестта заема 5-та позиция по разпространение и 4-та позиция по смъртност в света, с тенденция да се качи на 3-та позиция в близките няколко години. В България, поради високия все още процент пушачи и нарастналото използване на биогорива в зимните месеци, болестността е по-близо до по-високите проценти, съобщавани в литературата. По данни на Националния статистически институт от последните 10 години, боледуващите от ХОББ в България са между 450-500 000 души, което прави около 13% от населението – твърде внушителен процент на разпространение. Ежегодно към общия брой заболели се присъединяват не по-малко от 15 000 новозаболели. Ако това е така, още по-тревожна е статистиката относно процента на пациентите, които получават терапия за болестта си – не повече от 30% от всички боледуващи.
Класически схващания и нови насоки в патогенетичното разбиране на болестта
ХОББ се асоциира с хронична инфламация, засягаща предимно белодробния паренхим и периферните ДП, водеща до прогресивна и до голяма степен нереверзибелна бронхиална обструкция. В основата на инфламаторния процес стои натрупване на АМА, НТР, Т-Ли (предимно Tc1, Th1 и Th17), както и лимфоидни клетки на вродения имунитет, които се извличат от кръвообръщението. Макар повечето от пациентите с ХОББ да имат предимно неутрофилно възпаление на ДП, малка част са от т.н. „еозинофилен фенотип” с увеличено количество ЕО, което се оркестрира от Th2 клетките и лимфоидните клетки на вродения имунитет, чрез секреция на IL-33 от епителните клетки. Тези пациенти са и по-чувствителни на лечение с ИКС и бронходилататори.
За патогенетичния сценарий съществена роля играе и оксидативния стрес, чрез активацията на про-инфламаторния трнаскриптивен фактор NF-kB, нарушената антипротеазна защита, увреди върху ДНК, клетъчния клирънс, производството на АТ и чувствителността на КС-рецептори поради редукция на хистондеацетилаза 2 (HDAC2), необходима, за да „изключи” инфламаторните гени. ХОББ все повече се третира като „полифонична” болест, съставена от множество фенотипи, в основата на които стоят още по-разнообразни ендотипи, „озвучени” от оркестъра на множество придружаващи болести, съчетани по различен начин в отделния пациент. Всеки индивид, засегнат от болестта, има своята персонална характеристика, специфичен ендо-фенотип и представлява един отделен „глас”, специфичен „малък” ХОББ в многомилионния хор на всички болни от ХОББ в света. На този фон се появяват все повече доказателства, че ХОББ е болест на ускореното стареене на белия дроб и в световната медицинска литература тя все по-често ще бъде определяна като accelerated lung ageing disease. Това се дължи на натрупване на значително количество „стареещи” клетки (senescent cells), които заедно с АМА, НТР, структурни клетки, вкл. фибробласти, епителни и ендотелни клетки, участват в секрецията на множество клетъчни медиатори (хемокини, цитокини, растежни фактори и липидни медиатори). Последните потенцират процесите на ускорено стареене и инфламация на белодробния паренхим. Говори се вече за т.н. senescence associated secretory phenotype при болни с ХОББ.
Проблеми и актуални насоки на терапията
Кои са най-съществените терапевтични проблеми при ХОББ днес? Ето накратко някои от тях:
· Недостатъчна превенция на ЕКЦ;
· Неефективно лечение на ЕКЦ;
· Липса на лечебно средство, което да повлиява процесите на инфламация на белия дроб и ДП и прогресията на болестта и затова терапията е ефективна само срещу симптомите;
· Антиинфламаторната терапия с КС не повлиява на болшинството от пациентите, а на около 20% от тях, представящи се като еозинофилен фенотип или т.н. „синдром на припокриване на ХОББ с астма”;
· Липса на достатъчно убедителни „терапевтични” биомаркери, които да насочват и контролират терапията при специфични „терапевтични” фенотипи;
· Огромен брой болни, които не се лекуват, и такива, които се лекуват неправилно;
· Недооценената роля на белодробната колонизация в процеса на клиничното протичане и екзацербациите, която или не се взема предвид или се надценява с излишни антибиотични курсове при не по-малко от 50% от пациентите;
· Неправилното използване на инхалаторните средства.
· Пренебрегване ролята на профилактиката – спиране на тютюнопушенето, отстраняване на другите рискови фактори, антигрипна ваксинация и пневмококова ваксинация при пациенти над 65 години.
Някои аспекти на белодробния микробиом с оглед терапията
Структурата на белодробния микробиом е нарушена при болни с ХОББ, което води до нарастване на бактериалната колонизация на ДДП и ускорен спад на белодробната функция (БФ). Това пък води до по-чести ЕКЦ при болните с по-висока степен на бактериална колонизация на ДДП1. Вероятно бактериалната колонизация активира локалната имунна защита, която продуцира инфламаторни медиатори, които активират процесите на инфламация в ДП. Този процес е в най-тясна връзка с нивата на Haemophilus influenzaе, които кореспондират с нарастване на инфламаторните маркери в храчката на болни с ХОББ и неговото разбиране и контролиране е от съществено значение за разбиране на патогенезата на болестта. Не е установена досега взаимовръзка с други бактериални щамове в стабилно състояние на пациентите. Установено е, че 30% от болните със стабилно протичане на болестта са колонизирани с различни бактериални щамове, а също така 50% от всички болни с ХОББ имат хронична бактериална колонизация, основно с три вида бактерии – най-често Haemophilus influenzaе, Streptococcus pneumoniaе, Moraxella catarrhalis2. Някои от пациентите имат полимикробна флора.
Колонизацията следва нивото на инфламаторните маркери, ФЕО1 и честотата на ЕКЦ.
Има достатъчно натрупани доказателства, че в основата на белодробната колонизация стоят процеси на нарушена фагоцитоза, която не успява да изчисти ДП от патогените, вероятно вследствие на нарушения във вродения локален имунитет.
Белият дроб не е стерилен и бактериалната колонизация на белия дроб не е ‘бенигнена”. В 80% от случаите бактериилната инфекция се предхожда от вирусна инфекция на ДП, която има роля в потискане на макрофагеалната фагоцитоза. Добрата новина е, че е възможно да се стигне до откритие на лекарствени средства, които да стимулират фагоцитозата и да потиснат бактериалната деструкция на белодробния паренхим.
Бронходилататорната терапия при ХОББ
Ефективната терапия при ХОББ преследва две цели:
· Редукция на симптомите;
· Снижение на риска от ЕКЦ, прогресия на болестта и смърт.
Бронходилататорите (БДТ) са крайъгълният камък на терапията на ХОББ. Те повлияват ефективно задуха, качеството на живот, БФ, екзацербациите, а вероятно и смъртността. Тези ефекти се дължат на два класа дългодействащи БДТ – ДДБА (LABA) и ДДМА (LAMA). Поефективна е тяхната комбинация в съвременните инхалаторни устройства. Има основания да се стремим към стъпаловиден подход при лечение с БДТ, но е ваажно да се знае, че трябва да се стремим винаги към оптимална бронходилатация.
Инхалаторни кортикостероиди при ХОББ
Както вече се спомена, ИКС имат ефект върху малцинството от пациентите, предимно тези с по-тежки ЕКЦ и нямат ефект върху симптомите. Тяхната основна терапевтична ефективност е при пациенти с по-висока честота на тежките ЕКЦ и при пациенти с повишени нива на ЕО – т.н. „еозинофилен фенотип”. Незадоволителният ефект на ИКС при ХОББ се дължи на редукция на хистон-деацетилаза 2 (HDAC2), необходима, за да „изключи” инфламаторните гени. Тази редукция се дължи на оксидативния стрес по няколко механизма – деградация или фосфорилация. Последната се дължи на активация на PI3Kδ (phosphoinositide-3-kinase-δ). Ниски концентрации на теофилин и макролиди водят до възстановяване на нивата на HDAC2 в АМА и възстановяване на кортикосрероидната чувствителност чрез селективно блокиране на PI3Kδ. В бъдеще тези данни могат да бъдат използвани за нови терапевтични подходи. Такива надежди дава и възможността за синтезиране на селективни PI3Kδ инхибитори. Използването на Rapamycin в животински модели също е показало възвръщане на чувствителността на кортикостероидните рецептори. Това дава надежда и за повлияване на инфламацията.
Доказано е, че ИКС не бива да се прилагат самостоятелно, а в комбинация с БДТ. Не трябва да се употребяват и в група A и B. При добро селектиране на пациентите, не повече от 20% от пациентите се нуждаят от ИКС, като се има предвид броя на същите, които попадат в група D (около 30%) и от тях се извадят пациентите, които се повлияват добре от БДТ, имат контраиндикации за употреба на кортикостероиди или не се повлияват от началната терапия с ИКС.
Важността на избора на инхалаторно устройство
Лечението при ХОББ е най-ефективно и с минимални странични ефекти, ако се осъществява по инхалаторен път. Затова изборът на инхалатор е толкова важен, колкото и изборът на медикамент.
Три са най-важните фактора, които определят обема на белодробната лекарствена депозиция в ДП – величината на инспираторния поток, скоростта на аерозола и големината на частиците в аерозола.
За да се осъществи максимална депозиция в ДП, е необходимо:
· Оптимално ниво на инспираторния поток.
· Ниска скорост на аерозола.
· Максимален обем фини частици в аерозола.
За да изпълним условията за максимално ефективната инхалаторна терапия, е необходимо обучение на всеки пациент от добре информиран лекар и системна проверка на инхалаторната техника при всяка визита. Тук трябва да се има предвид възрастта на пациента и координационните му възможности. Трябва да се знае, че в ежедневната практика се отделя твърде малко внимание на особеностите на отделните инхалаторни устройства и на способността на конкретния пациент да ги използва. Целите на терапията се постигат, когато всеки отделен пациент получи най-подходящата за неговия клиничен фенотип терапия и инхалатор, с други думи, да е изпълнена максимата „подходящият инхалатор, на подходящия за него пациент”. Някои инхалатори са по-малко зависими от инспираторния поток (Diskus, Accuhaler), други са по-зависими (Turbuhaler). През последните години на пазара се появиха много иновативни устройства, но може да се каже, че най-иновативните от тях, които имат най-ниска зависимост от инспираторния поток на пациента, са тези, които подават „бавна мъгла” (Soft Mist Inhalers, Respimat) и отговарят в най-голяма степен на поставените условия за висока белодробна депозиция – ефективни при ниски нива на инспираторния поток, ниска скорост на аерозола, високо число фини частици в аерозола. Това позволява и високи нива на белодробна депозиция, които надхвърлят 50% от доставената доза. Трябва да се има предвид и факта, че с нарастване тежестта на ХОББ, нараства и деструкцията на малките ДП, т.н. „болест на малките ДП“, която в стадий D е силно изразена и се регистрира при над 80% от пациентите.
Ако не се изпълнят всички условия на избор на подходящ инхалатор при конкретния пациент и техника, цялата съвременна медицина ще бъде издухана през инхалатора.
Проблеми и актуални насоки на диагнозата
За диагнозата все още е решаваща спирометрията. Нива на съотношението ФЕО1/ФВК<0.70 са съвместими с диагнозата ХОББ. Все още липсват други биомаркери, които да заместят ФЕО1/ФВК в диагнозата, но има такива, които определят клиничния ендо/фенотип, прогнозират терапевтичния отговор и риска от ЕКЦ. Засега най-надеждни остават 2 биомаркера: ниво на ЕО в кръвта и ДП и на α1-антитрипсин в серума. Ролята на измерването на издишания азотен окис (FeNo) все още е обект на дебати, а и нивата на FeNo се влияят от възрастта и тютюнопушенето, поради което този метод все още не е навлязал в рутинната практика при ХОББ.
Послания за клиничната практика
1. Белият дроб не е стерилен и белодробната колонизация е значим клиничен фактор.
2. Вирусните инфекции предхождат бактериалната свръхинфекция и затова възможната им профилактика, особено ваксиналната профилактика срещу грип, не трябва да се пренебрегва.
3. Болестта е сложен патогенетичен комплекс с участие на клетъчни елементи (предимно НТР) и клетки на вродения имунитет.
4. Пациентите с т.н. „еозинофилен фенотип” са подходящи за лечение с ИКС.
5. За ефективността на терапията е важен изборът на инхалатор, който да съответства на индивидуалните параметри на пациента.
6. Най-ефективна е терапията, която осигурява най-високите нива на фини частици и съответно белодробна депозиция в най-малките дихателни пътища.
Литература
1. Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57:847–852
2. Singh R, Mackay AJ, Patel ARC, et al.Inflammatory thresholds and the species-specific effects of colonising bacteria in stable chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2014; 15;114
3. Lavorini F, Fontana GA, Osmani OS. New inhaler devices – the good, the bad and the ugly. Respiration, 2014; 88: 3-15
4. Ciciliani A-M, Langguth P, Wachtel H. In vitro dose comparison of Respimat® inhaler with dry powder inhalers for COPD maintenance therapy. International J of COPD, 2017;12: 1565-1577
5. Bafadhel M, Pavord ID and Russel REK. Eosinophils in COPD: just another biomarker@ Lancet Respir Med, 2017; 5(9): 747-759
6. Arif A.A. and Mitchell C. Use of Exhaled Nitric Oxid as a biomarker in Diagnosis and Management of COPD. J Prim Care Community Health, 2016; 7(2): 102-6
