ХОББ и астма – поглед отвъд белите дробове

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) и бронхиалната астма са белодробни заболявания, които въздействат върху белодробната структура и функция. Освен с белите дробове те се асоциират със сигнификантни ефекти (последствия) в органи, отдалечени от тях.¹ При ХОББ и астма се наблюдават и редица коморбидни заболявания.^{2, 3} Границата между системни последствия и коморбидни заболявания не е ясно дефинирана. Според Rabe системните ефекти са директно следствие от заболяването, предполагащо връзка причина-ефект, а коморбидността е епидемиологично съвпадение на други заболявания с ХОББ (Фиг. 1).⁴

Фигура 1. Системни последствия при ХОББ⁴.

Коморбидните заболявания варират в различните проучвания (Табл. 1).³

Таблица 1. ХОББ и коморбидност (%)

ССЗ – сърдечносъдови заболявания; ГИ – гастроинтестинални нарушения

Van Manen et al. установяват, че повече от 50% от 1145 пациенти с ХОББ имат едно-две коморбидни състояния, 15.8% имат три-четири, а 6.8% – пет и повече болести.⁵ Crisafulli et al. изследват 2962 пациенти и намират при 51% от тях поне една хронична болест, добавена към ХОББ.⁶ Метаболитните болести (системна хипертензия, диабет и/или дислипидемия) и сърдечните болести (хронична сърдечна недостатъчност и/или коронарно сърдечно заболяване) са най-често докладваните коморбидни комбинации (респективно 61% и 24%). Kessler R et al. след интервю на 2150 болни с ХОББ (ІІІ-ІV ст. по GOLD) установяват следните коморбидни състояния: хипертензия –42.8%, сърдечно-съдови болести – 19.6%, исхемични сърдечни болести – 14.3%, диабет – 13.6%, остеопороза – 10.9%, левостранна сърдечна недостатъчност – 9.3%, депресия – 8.6%, метаболитен синдром – 8.5%, обструктивна сънна апнеа – 7.7% и карцином (локализация извън белите дробове – болните с белодробен карцином са изключени от проучването) – 6.1%.⁷

Според Rabe системните последствия на ХОББ са мускулна слабост, декондициране, сърдечносъдови болести, промени в теглото, депресивност/тревожност и смрътност.⁴ Коморбидността на ХОББ включва сърдечносъдови болести, ІІ тип диабет, депресивност/тревожност, анемия, ГЕРБ, ендокринни заболявания, прогресивна мускулна слабост, намалена костна плътност.

Според P.J. Barnes и B.R. Celli системната манифестация и коморбидността при ХОББ включват следните състояния⁸: скелетно-мускулно изчерпване, кахексия – загуба на активна телесна маса, белодробен карцином (дребноклетъчен, недребноклетъчен), пулмонална хипертензия, исхемични сърдечни заболявания – ендотелна дисфункция, застойна сърдечна недостатъчност, остеопороза, нормоцитна анемия, диабет, метаболитен синдром, обструктивна сънна апнеа и депресия.

Коморбидността изглежда оказва влияние и върху преживяемостта на пациенти с ХОББ (Табл. 2).³ Някои проучвания върху смъртността демонстрират вероятността пациентът с ХОББ да загине по-скоро от коморбидно състояние, отколкото от ХОББ. В канадското изследване на Huiart et al. сърдечносъдовите болести са били по-честа причина за смърт в сравнение с ХОББ (37.6% срещу 14.3%).⁹ При лека и средно тежка ХОББ за всяко 10% намаление на ФЕО₁ сърдечносъдовата смъртност нараства с приблизително 28% и нефаталните събития нарастват приблизително с 20%. Пациенти с лека ХОББ имат по-голям шанс да загинат от сърдечносъдова причина, отколкото от дихателна недостатъчност.¹⁰ При други изследвания ХОББ е основната причина за смърт. В проучването TORCH 35% от болните са починали поради белодробни заболявания, 27% – поради сърдечносъдови заболявания, 21% – поради рак и 17% – с други заболявания.^{11, 12} Причините за тези различия вероятно са подбора на пациентите и тежестта на болестта (Табл. 2).³

Таблица 2. Докладвани причини за смърт при пациенти с ХОББ.

* ССЗ – сърдечносъдови заболявания

Главните хронични заболявания при пациенти с ХОББ и техните потенциални последствия за болните са представени на Табл. 3¹³.

Таблица 3. Главни хронични заболявания при пациенти с ХОББ и техните потенциални последствия.

Коморбидност при астма. Коморбидните състояния при астма са проучени в значително по-малка степен в сравнение с тези при ХОББ. Смята се, че те допринасят за лошия контрол на астмата.¹⁴ Най-често астмата се асоциира с риносинуити, гастро-езофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ), психологични нарушения, хронични инфекции и обструктивна сънна апнея (Фиг. 2).

Фигура 2. Коморбидност при астма. ГЕРБ – гастро-езофагеална рефлуксна болест; ОСА –обструктивна сънна апнеа; АБПА – алергична бронхопулмонална аспергилоза ¹⁴

Главният въпрос е дали коморбидните заболявания, наблюдавани при ХОББ, са в резултат на общи рискови фактори (стареене, тютюнопушене и генетична предиспозиция) или са последствия, поне частично, на пулмоналното и/или системното възпаление, което характеризира ХОББ.¹³ Обсъждат се няколко теории, като най-важните от тях са тези за системното възпаление, намалената физическа активност, тъканната хипоксия. В много случаи между различните хипотези има общи патогенетични и патофизиологични връзки. До този момент потенциалните механизми са по-добре проучени при ХОББ, отколкото при бронхиалната астма.

Редица проучвания демонстрират, че системното възпаление при ХОББ се характеризира с увеличен брой левкоцити, остро-фазови протеини (С-реактивен протеин, CRP, фибриноген, серумен амилоид А, SA-A, и сърфактан протеин D, SP-D) и цитокини (интерлевкин 6, IL-6, тумор-некротизиращ фактор алфа, TNF-α, интерлевкин 1 бета, IL-1β, интерлевкин 8, IL-8, и адипокин, цитокин произхождащ от мастните клетки).^{8, 15} Нискостепенно системно възпаление се наблюдава и при други хронични състояния: хронична сърдечна недостатъчност, периферни артериални заболявания, коронарни артериални заболявания, затлъстяване, нарушен глюкозен толеранс и диабет.¹⁶ Произходът на системното възпаление не е ясен. Има две гледни точки по въпроса: някои учени считат, че системното възпаление е резултат от „изсипване” (spill-over) на белодробния възпалителен отговор в системната циркулация и развитие на системни последствия/коморбидност (Фиг. 3). Други приемат, че белодробното възпаление при ХОББ е част от „системно” възпаление, засягащо много органи.⁸

Фигура 3. Системни последствия и коморбидност при ХОББ⁸.

Roy et al. установяват липса на корелация между неутрофилите в храчка и hs-CRP в серум. Тези данни навеждат на мисълта, че системното възпаление при ХОББ е нещо повече от маркер на локалното (пулмоналното) възпаление.¹⁷ Налице е независима регулация и дисоциация между двата типа възпаление (локално и системно).¹⁶

Данните за системното възпаление при астма са оскъдни. Циркулиращият IL-6 е сигнификантно завишен при астматици в сравнение със здрави контроли. Освен това стойностите на IL-6 при астматици по време на пристъп са сигнификантно по-високи в сравнение с извън пристъпния период.¹⁸ Olafsdottir et al. демонстрират, че стойностите на hs-CRP са по-високи при пациенти с неалергична астма в сравнение с пациенти с алергична астма или здрави контроли.¹⁹ Suterland et al. установяват, че hs-CRP е по-висок при пациенти със затлъстяване и астма в сравнение с пациенти само със затлъстяване или само с астма.²⁰ Маркерите за локално възпаление (еози­нофили, неутрофили и цитокини в храчка) не се различават при болни с астма и затлъстяване и такива с астма и нормално тегло. Следователно не се установява връзка между системното и локалното възпаление при пациенти с астма и затлъстяване. Връзката между системното възпаление и коморбидитета при астма все още не е проучена.¹⁶ Higashimoto et al. изследват циркулиращите възпалителни маркери при 111 пациенти с ХОББ, 45 астматици и 75 здрави контроли.²¹ Концентрациите на IL-6, TNF-α и тъканния инхибитор на металопротеиназата (TIMP)-1 са сигнификантно по-високи при болни със стабилна ХОББ и астма в сравнение с контролната група. Няма сигнификантна разлика между стойностите на пациентите от двете групи. Следователно и двете заболявания (ХОББ и астма) се асоциират със съпоставимо по интензивност системно възпаление.

Сърфактант протеин D (SP-D), пулмонално и системно възпаление при ХОББ и астма. SP-D e гликопротеин от семейството на колектина и се секретира главно от пневмоцитите от тип ІІ.⁸ Следователно той е специфичен пулмонален маркер. Увеличените стойности на SP-D в серума могат да се използват като неинвазивен маркер за оценка на пермеабилитета и интегритета на алвеоло-капилярната мембрана. Стойностите на SP-D са намалени в бронхоалвеоларен лаваж и увеличени в серум при пациенти с ХОББ в сравнение със здрави контроли.^{22, 23} Серумните нива на SP-D са увеличени и при астма и нарастват още при излагане на алерген.²⁴ Те сигнификантно корелират с някои възпалителни параметри в храчка (еозинофилен катионен протеин, ECP, и брой на еозинофили). Тези данни са в подкрепа на „spill-over” теорията при ХОББ и астма. Механизмът, по който SP-D навлиза в циркулацията, е неясен. Все още хипотезата, че системното възпаление е в резултат на „spill-over”, не е доказана.²⁵

Редица проучвания демонстрират намалена физическа активност при астма.²⁶ Изследването ECRHS-II установи, че физическата активност (неактивност) е предикативен фактор за бронхиална хиперреактивност при възрастни. В същото време се намира връзка и между нивата на CRP и бронхиалната хиперреактивност.²⁷ Мета-анализ от седем проучвания (333102 болни) показа, че пациентите с наднормено тегло (BMI ≥ 25) имат 50 % увеличен риск за развитие на астма.²⁸

Физическа активност и затлъстяване при ХОББ. Физическата активност е редуцирана и при ХОББ.²⁶ Физическата активност намалява при болни с ХОББ с нарастванe на тежестта на заболяването (оценена по стадиите на GOLD и BODE).²⁹ Нещо повече, намалената физическа активност се асоциира с по-високи стойности на hs CRP и левокамерна дисфункция.²⁹ Редовната физическа активност намалява риска за установяване на високи нива на циркулиращия TNF-α и CRP.³⁰ Waltz и et al. изследват 170 болни с ХОББ (І-ІV стадий по GOLD) и установяват наличието на метаболитен синдром в приблизително 50% от случаите.³¹ Използваните критерии за метаболитен синдром са обиколка на талията: мъже ≥ 94 cm; жени ≥ 80 cm плюс два от всеки един от следващи четири фактора: триглицериди ≥ 150 mg/dL или специфично лечение за това липидно нарушение; HDL холестерол < 40 mg/dL при мъже и < 50 mg/dL при жени или специфично лечение; систолично АН ≥ 130 mmHg или диастолично АН ≥ 85 mm Hg или лечение на предварително диагностицирана хипертензия; кръвна захар на гладно ≥ 100 mg/dL или предварително установен тип 2 диабет.³¹ Метаболитният синдром при ХОББ се асоциира с по-ниска физическа активност и по-високи нива на CRP и IL-6.³¹ Според Ten Hacken тези данни навеждат на мисълта, че системното възпаление в ранните стадии на ХОББ се медиира чрез затлъстяването и метаболитния синдром, а в късните стадии – от намалената физическа активност.³⁶

Роля на мастната тъкан за системното възпаление. Намалената физическа активност, затлъстяването и системното възпаление вероятно са важни рискови фактори за здравния статус на пациентите с астма и ХОББ.²⁶ Напоследък се обсъжда важната роля на висцералната абдоминална мастна тъкан при метаболитен синдром.²⁶ Тя не е инертна тъкан, а важен секреторен орган (лептин, адипонектин), който взема участие в регулацията на много патологични процеси. IL-6, един от важните проинфламаторни цитокини, може да се продуцира от абдоминалната мастна тъкан. На Фиг. 4 схематично е представена връзката между затлъстяването, ниско степенното системно възпаление и сърдечносъдовите заболявания.³² Червените стрелки отразяват ефекта на тютюнопушенето. Абдоминалното затлъстяване и тютюнопушенето са асоциирани с инсулинова резистентност, оксидативен стрес и увеличено ниво на различни адипоцитокини и инфламаторни маркери, които водят до ендотелна дисфункция и развитие на исхемични сърдечни болести.

Фигура 4. Затлъстяване, системно възпаление и сърдечносъдови заболявания ³².

Тъй като увеличените нива на CRP при млади здрави индивиди се асоциира с по-бързо намаление на белодробната функция, съвсем закономерен става въпросът дали намалената физическа активност и затлъстяването не са независими рискови фактори за развитието на астма и ХОББ. Хипотетична схема на комплексните взаимовръзки между намалената физическа активност, затлъстяването, системното възпаление и техните последствия за развитие на обструктивни белодробни заболявания са представени на Фиг. 5. Възможно е нискостепенното системно възпаление да е връзката между познатите рискови фактори за обструктивни белодробни заболявания и коморбидността. Все още взаимодействието между тези фактори в много аспекти остава неясно.²⁶

Фигура 5. Хипотетична схема на комплексни взаимовръзки между физическа активност, затлъстяване, системно възпаление и обструктивно белодробно заболяване. Непрекъснатите стрелки показват позитивни дефекти, а прекъснатите стрелки – отрицателните ефекти. БХР – бронхиална хиперреактивност; ССЗ – сърдечносъдови заболявания²⁶.

Тъканна хипоксия. Klausen et al. установяват, че хипоксемията (престой 4 дни на надморска височина 4350 m) увеличава сигнификантно стойностите на IL-6 при здрави доброволци.³³ Takabatake et al. намират, че нивата на TNF-α са сигнификантно по-високи при пациенти с ХОББ и в същото време сигнификантно корелират с тежестта на артериалната хипоксемия.³⁴ Тези резултати ни навеждат към хипотезата, че артериалната хипо­ксемия при пациенти с ХОББ се асоциира с активация на TNF-α системата in vivo. Ако тази хипотеза се потвърди, подобрената преживяемост на болните, получаващи домашно кислородно лечение, би могла да се свърже с ефекта на кислорода върху системното възпаление.

Неотдавна Fabbri и Rabe предложиха ХОББ да се разглежда като компонент от синдром, наречен „хроничен системен възпалителен синдром” (ХСВС).³⁵ Пациентът трябва да бъде диагностициран с този синдром, ако са налице три или повече критерия от представените на Табл. 4.³⁵

Таблица 4. Хроничен системен възпалителен синдром.

Fabbri et al. считат също така, че диагнозата и оценката на тежестта на ХОББ може в голяма степен да се повлияе от наличието на коморбидно заболяване. При всеки пациент с ХОББ диагностичният минимум трябва да включва функционално изследване на дишането, неинвазивна оценка на левокамерната функция (ехокардиография и Brain natriuretic peptide, BNP), кръвна захар и CRP.³⁶

Съвременните схващания за коморбидността на ХОББ ни предлагат нови терапевтични възможности. Например редица проучвания демонстрират, че терапии, насочени към сърдечносъдовите заболявания (статини и бета-блокери), намаляват смъртността при ХОББ.¹³ От друга страна, инхалаторните кортикостероиди понижават риска от остър миокарден инфаркт при ХОББ.³⁷ Тези наблюдения изискват потвърждения в големи рандомизирани контролирани проучвания.

Натрупаната научна информация в последните години изглежда ще промени представите ни за ХОББ и астма. Нашите познания за тези заболявания навлизат в трета фаза след първата „фаза на бронхиалната обструкция” и втората „фаза на белодробното възпаление”. Как ще се нарича тази трета фаза все още остава неясно.

Литература

1. Agusti A. Systematic effects of chronic pulmonary disease. What we know and what we don’t know (but should). Proc Am Thorac Soc 2007;4:522-525.
2. Fabbri LM, Luppi F Beghe B et al. Complex chronic comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008; 31: 204-12.
3. Chatila WM, Thomashow BM, Minai OA et al. Comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 549-555.
4. Rabe K. Systemic consequences of COPD. Praque. 20-21 April 2007.
5. van Manan JG, Bindels PJ, van der Zee JS et al. Prevalence of comorbidity in patients with a chronic airway obstruction and controls aver the age of 40. J Clin Epidemiol 2001;54:287-293.
6. Crisafulli E, Costi S, Luppi F et al. Role of comorbidities in a cohort of patients with COPD undergoing pulmonary rehabilitation. Thorax 2008; 63: 487-492.
7. Kessler R, Cazzola M, Miravitlles M et al. Variability of symptoms is common in severe COPD: a pan-European cross-sectional study. Eur Respir J 2009; 34: 166s.
8. Barnes PJ and Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009; 33: 1165-1185.
9. Huiart L, Ersnt P, Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD. Chest 2005; 128: 2640-2646.
10. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL et al. Hospitalizations and mortality in the lung health study. Am J of Respir and Crit Care Med 2002; 166: 333-339.
11. Calverley P, Anderson JA, Celli B et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med 2007; 356: 775-789.
12. Rabe KF. Treating COPD — The TORCH trial, p values, and the Dodo. New Engl J Med 2007; 356: 851-854.
13. Bourdin А, Burgel P, Chanez P et al. Recent advances in COPD: pathophysiology, respiratory physiology and clinical aspects, including comorbidities. Eur Respir Rev 2009; 18: 198-212.
14. Boulet LP. Influence of comorbid conditions on asthma. Eur Respir J 2009; 33: 897-906.
15. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A et al. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systemic rewiew and a meta-analysis. Thorax 2004; 59: 574-80.
16. Magnusen H and Waltz H. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease and asthma: relation with comorbidities. Proc Am Thorac Soc 2009;6:648-651.
17. Roy K, Smith J, Kolsum U et al. COPD phenotype description using principal components analysis. Respir Res 2009;10:4.
18. Yokoyama A, Kohno N, Niimi A et al. Circulating interleukin-6 levels in patients with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: 1354-1358.
19. Olafsdottir IS, Girlason T, Thjodleifsson B et al. C reactive protein levels are increased in non-allergic but not allergic asthma: a multicenter epidemiological study. Thorax 2005;60:451-454.
20. Suterland TJ, Cowan JO, Young S et al. The association between obesity and asthma: interactions between systemic and airway inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:469-475.
21. Higashimoto Y, Yamagata Y, Taya S et al. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease and asthma: similarities and differences. Respirology 2008;13:128-133.
22. Sims MW, Tal-Singer RM, Kierstein S et al. Chronic obstructive pulmonary disease and inhaled steroids alter surfactant protein D (SP-D) levels: a cross-sectional study. Respir Res 2008; 9(1): 13.
23. Lomas DA, Silverman EK, Edwards LD et al. Serum surfactant protein D is steroid sensitive and associated with exacerbations of COPD. Eur Respir J 2009; 34: 95-102.
24. Koopmans JG, van der Zee JS, Krop EJM. Serum surfactant protein D is elevated in allergic patients. Clinical & Clinical & Experimental Allergy 2004; 34 : 1827-1833.
25. Wouters EFM, Ryenaert NL, Dentener MA et al. Systemic and local inflammation in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Is there a connection? Proc Am Thorac Soc 2009; 6: 638-647.
26. Ten Hacken NHT. Physical inactiviyu and obesity. Relation to asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2009; 6: 663-667.
27. Shaaban R, Leynaert B, Soussan D et al. Physical activity and bronchial hyperresponsiveness: European Community Respiratory Health Survey II. Thorax 2007;62:403-410.
28. Beuther DA and Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident asthma. A Meta-analysis of Prospective Epidemiologic Studies. Am J of Respir and Crit Care Med 2007; 175: 661-666.
29. Waltz H, Waschki B, Boehme C et al. Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease on physical activity. A cross-sectional study. Amer J of Respir and Crit Care Med 2008; 177: 743-751.
30. Garcia-Aymerich J, Serra I, Gomez FP et al. Physical activity and clinical and functional status in COPD. Chest 2009;136: 62-70.
31. Waltz H, Waschki B, Kirsten A et al. The metabolic syndrome in patients with chronic bronchitis and COPD. Chest 2009;136: 1039-1046.
32. Van Gaal LF, Mertens IL, de Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature 2006; 444: 875-880.
33. Klausen T, Olsen NV, Poulsen TD et al. Hypoxemia increase serum interleukin-6 in humans. Eur J Appl Physiol 1997; 76: 480-482.
34. Takabatake N, Nakamura H, Abe S et al. The relationship between chronic hypoxemia and activation of the tumor necrosis factor-α system in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1179-1184.
35. Fabri LM, Rabe KF. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet 2007; 370: 797-799.
36. Fabri LM, Luppi F, Beghe B et al. Complex comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008; 31: 204-212.

37. Huiart L, Ernst P, Ranouil X. Low-dose inhaled corticosteroids and the risk of acute myocardial infarction in COPD. Eur Respir J 2005; 25: 634-639.