Jussi J. Saukkonen, David L. Cohn, Robert M. Jasmer, at al: An official ATS statement: Hepatotoxicity of antituberculosis therapy
Am J Respir Crit Care 2006; 174: 935–952
Черният дроб е разположен между храносмилателния тракт и системната циркулация с цел да преработи до максимална степен абсорбираните хранителни вещества и да намали експозицията на организма на чужди химикали и токсини. По този начин той може да се окаже под въздействие на големи концентрации екзогенни субстанции и техни метаболити. Сплахникусовата циркулация пренася абсорбираните медикакаменти директно до черния дроб – феномен известен като first pass. Във фаза 1 метаболитните ензими преработват тези химични вещества чрез оксидация, редукция или хидролиза, за което принципно са отговорни ензимите от клас цитохром Р450. Във фаза 2 чрез глюкорониране, сулфатиране, ацетилиране и глутатионова конюгация се образуват съединения, готови за ексреция от организма. Други последващи стъпки са деацетиларане и деаминиране. Много лекарства могат да бъдат метаболизирани по алтернативни пътища и това може да обясни някои различия в токсичността при отделните индивиди. Във фаза 3 клетъчни транспортни протеини подпомагат секрецията на отделните химични вещества в жлъчката или системната циркулация. Жлъчката е главният секреторен път за чернодробни метаболити. Някой химичнески вещества, екскретирани чрез жлъчката, могат да се подложат на ентерохепатален кръговрат т.е. да се реабсорбират в тънките черва и отново да навлязат в порталното кръвообръщение.
Медикаментозното чернодробно увреждане (МЧУ) е проблем с нарастваща значимост в лечението на туберкулозната (ТВ) инфекция. Познанията ни за метаболизма на антитуберкулозните медикаменти и механизма на чернодробна увреда все още са непълни. Известно е, че МЧУ достига 7% от докладваните странични ефекти на лекарствата, 2% от жълтениците в болница и почти 30% от фулминантната чернодробна недостатъчност. Така МЧУ измести вирусните хепатити като най-честа причина за остра чернодробна недостатъчност.
В основата си МЧУ е клинична диагноза на изключване. Методично трябва да се търсят други причини за засягане на черния дроб, напр. остър вирусен хепатит, като тяхната липса прави диагнозата правдоподобна. Обикновено началото на чернодробните поражения е в рамките на месеци от започването на медикамента. Повторното даване на подозирания медикамент, съпроводено от над двукратно покачване на серумната аланин аминотрансфераза (ALАT), и прекъсването на медикамента, водещо до спад в стойностите на ALАT, е най-силното потвърждение за диагнозата.
Патогенетично МЧУ може да е резултат на директна токсичност на първичното вещество, негов метаболит или на имунологично медииран отговор, засягащ хепатоцитите, билиарните епителни клетки и/или чернодробните съдове. В много случаи точният механизъм и факторите, допринасящи за токсичността, остават неразбрани. Предвидимото (пряко) МЧУ най-общо се характеризира с дозо-зависима токсичност, висока честота и склонност към бърза проява. Токсичните свободни радикали причиняват хепатоцитна некроза в зоните, разположени най-далеч oт чернодробните артериоли, където метаболизмът е най-голям и антиоксидантният капацитет е най-малък. Повечето видове МЧУ са непредвидими или израз на идиосинкрастична реакция. Тази хиперсензитивност или метаболитна реакция се проявява независимо от дозата и относително рядко за отделните лекарства, и може да доведе до хепатоцелуларно увреда и/или холестаза. При предвидимото МЧУ хепатоцитната некроза е най-често разпространена в целия чернодробен лобул, за разлика от зоналната. Метаболитните идиосинкразични реакции могат да са резултат от генетични или придобити вариации в пътищата на медикаментозна биотрансформация, при синтез или абнормно бавна детоксикация на хепатотоксичен метаболит. Те имат широко вариабилен латентен период, но се появяват в рамките на дни или седмици след повторна експозиция.
Покачването на серумната концентрация на ALАT (доскоро известна и като глутамат-пируват трансаминаза – SGPT) e много по-специфично за хепатоцелуларно поражение, отколкото нарастването на аспартат-аминотрансферазата (ASАT или серумна глутамат-оксалацетат трансаминаза – SGOT ), като последната може да е свързана с поражения на мускули, сърце или бъбреци. При отделни индивиди могат да се наблюдават вариации в стойностите на трансаминазите до 45% за един ден или 10-30% в няколко последователни дни. Покачване на стойностита на ALАT и ASАT може да се наблюдава след физически усилия, хемолиза или нараняване на мускулите. Серумните трансаминази са по-високи при мъже, особено такива с по-голям BMI (body mass index), докато при деца и възрастни стойностите на трансаминази са по-ниски.
Нарастване на концентрацията на серумната алкална фосфатаза (АР) и/или билирубин (Bil) със или без минимално покачване на ALАT е индикатор за холестаза. Повишаване на АР се наблюдава и при процеси в кости, плацента или черва. В този случай за диференциране на чернодробнодробно свързаното нарастване на АР от такова с друга органна локализация ни помага измерване на серумната концентрация на γ-глутамил транспептидазата (γ-GTP) – ензим, който се отделя от чернодробните холангиоли. Клинично изявен иктер обикновено настъпва при стойности на серумния Bil над 30 μmol/l.
Ползите от мониторинг на ALDT и/или Bil досега не са сериозно изследвани. Недостатъци на лабораторния мониторинг са развитие и прогресия на чернодробно увреждане между тестовете, неясна граница на стойностите на чернодробните ензими за прекъсване на медикаментозното лечение, както и въпросът за цена-ефикасност от търсене на редки странични ефекти чрез често изследване. Едновременното изследване на ALAT и ASAT е често дискутабилно, но то може да ни е от полза за разграничаване на алкохолното покачване на трансаминазите, за което е характерно ASАT > ALАT. Мониторинг и използване на потенциално по-малко хепатотоксичен режим основно се препоръчва при пациенти с предшестваща чернодробна болест с надежда за ранна диагноза и овладяване на появяваща се медикаментозна чернодробна увреда. Покачване на трансаминазите по време на антитуберкулозна химиотерапия (АТБХ) в някой случаи може да представлява суперпониращ се хепатит А, В или С.
Типове медикаментозно чернодробно увреждане. Чернодробна адаптация – прием на някои медикаменти провокира физиологични адаптивни отговори, като успоредното активиране на антиинфламаторни, антиоксидантни и антиапоптоични гени може да отслаби специфичните токсин-свързани отговори. Подобно въздействие може да стимулира хепатоцитната пролиферация. Асимптоматично транзиторно покачване на ALАT може да оказва слаба, непрогресираща увреда на чернодробните митохондрии, клетъчните мембрани или други структури. Подобно увреждане рядко води до възпаление, клетъчна смърт или сигнификантни хистопатологични промени. По-продължителното персиситиране на адаптивните отговори в някои случаи прави хепатоцитите по-раними към нови агенти или токсини. Друга форма на чернодробна адаптация е индукцията на хепатоцитните микрозомални ензими (цитохром Р450).
Остър медикаментозен хепатит – хистопатологично се открива фокална чернодробна некроза, а при по-тежките случаи – и мостовидна некроза. Пациентите могат да бъдат асимптоматични или да съобщават за продроми от треска и конституционални симптоми, последвани от гадене, повръщане, безапетитие и сънливост. Значително нарастване на концентрацията на трансаминазите, последвано от жълтеница, е маркер за тежко чернодробно засягане с 10% вероятност за развитие на остра чернодробна недостатъчност, максима известна като закон на Ну (на името на известния хепатолог и специалист по МЧУ Hyman Zimmerman). Може да се развие коагулопатия в рамките на 24 или 36 часа от началото. Коагулопатия, персиситираща над четири денонощия, е лош прогностичен знак, особено при ацетаминофен-свързана хепатотоксичност.
Стеатоза – най-често се наблюдава при инсулинова резистентност, нарушения в метаболизма на триглицеридите, наднормено тегло. Алкохол, стероиди и високо активна антиретровирусна терапия също са свързани с развитие и обостряне на стеатоза. Рядко се наблюдават конституционални симптоми, гадене, повръщане или абдоминални болки. При тежки случаи лабораторните изследвания показват хипогликемия, увеличени концентрации на серумни трансаминази, удължени коагулационни времена и метаболитна ацидоза. В повечето случаи стеатозата е реверзибилна при отстраняване на предизвикващия агент. При персистиране на агента може да се стигне до развитие на стеатохепатит, хистопатологично характеризиращ се с възпалителна и мастна инфилтрация на черния дроб. Той носи впоследствие висок риск от развитие на чернодробна цироза.
Грануламатозен хепатит – грануломите са честа, неспецифична находка в чернодробната хистология и са свързани с инфекциозна, възпалителна и неопластична етиология. Често се наблюдават като хиперсензитивна реакция към медикаменти като allopurinol, quinidine, pyrazinamide и сулфонамиди. При пациентите може да се наблюдава треска, сънливост, миалгия, обрив, лимфаденопатия, хепатоспленомегалия с нарастване серумните нива на ALАT и дори васкулит.
Холестаза – не се наблюдават възпалителни промени в чернодробната тъкан. Най-често се съобщава при лечение с естрогени. Представлява асимптоматично, обикновенно реверзибилно нарастване на серумните концентрации на AP и на Bil, причинено от нарушения в билирубиновия транспорт.
Етанолът е химически ко-фактор за МЧУ. Той активира цитохром Р450 2Е1, която отговаря не само за неговия метаболизъм, а и за този на aminophen и други медикаменти. При етаноловия метаболизъм се освобождава ацеталдехид, който допринася за изчерпване на глутатиона, протеинова конюгация, освобождаване на кислородни радикали и липидна пероксидация. Хроничната злоупотреба с етанол активира колаген продуциращите синусоидални клетки (звездовидните клетки) на черния дроб, което в крайна сметка води до фиброза. Някои медикаменти, като напр. калциевите блокери могат да повлияят цитохром Р450 свързания метаболизъм на потенциално хепатотоксични лекарства напр. simvastatine, и по този начин да обусловят медикаментозна увреда на черния дроб.
Повишените изходни нива на трансаминазите са независим рисков фактор за развитие на МЧУ. Тежестта на възникващото чернодробно нарушение е по-голяма при болни с подлежащо заболяване на черен дроб в резултат на сумиране на ефектите на увреждащите агенти.
Медикаментозно чернодробно увреждане при лечение на латентна туберкулозна инфекция (ЛТБИ). Хепатотоксичност може да се наблюдава при всички съвременни режими на лечение на ЛТБИ инфекция, включително и с isoniazid (6 или 9 месеца), rifampicin (4 месеца) или isoniazid и rifampin (4 месеца). Това е валидно и за схемите pyrazinamide + ethambutol или pyrazinamide + флуорохинолони. Основният механизъм на чернодробно увреждане е метаболитна идиосинкрастична реакция.
Isoniazid (H). Елиминира се главно през черния дроб чрез ацетилиране от N-ацетил трансфераза 2 (NAT-2). Ацетил-изониазид се метаболизира основно до моноацетил-хидразин (МАН) и до нетоксичния диацетил-хидразин, както и до някой други по-малки метаболити. Наблюдават се значими индивудуални различия в плазмения му полуживот (t ½), независимо от дозата и концентрацията. Индивиди с удължен t ½ имат по-дълга експозиция на медикамента. Генетичният полиморфизъм на NAT-2 корелира съответно с бърз, бавен и междинен ацетилиращ фенотип. При бързите ацетилатори над 90% от медикамента се екскретират като ацетил-изониазид, докато при бавните ацетилатори 67% се екскретират като ацетил-изониазид и една голяма част се отделя в непроменен вид с урината. Мненията за влиянието на степента на ацетилиране върху хепатотоксичността на изониазид са противоречиви. Все пак бързите ацетилатори изчистват много по-бързо МАН, докато бавните ацетилатори имат по-голяма кумулативна експозиция на МАН. Наскоро се доказа, че бавните ацетилатори много по-често повишават серумните трансаминази три и повече пъти над горна граница на нормата. Освен това бавните ацетилатори имат много по-висок пик на ALАT в сравнение с бързите.
Механизмът на чернодробно увреждане на H е чрез освобождаване на токсични свободни радикали от реактивните метаболити на МАН. В добавка действат и метаболитни идиосинкрастични механизми. Метаболитът на H (ацетил-хидразин) се свързва ковалентно към чернодробните макромолекули – процес, който се медиира от микрозомалните ензими. Пациенти, които са хомозиготи за цитохром Р450 2Е1 с1/с1, имат много по-висок риск от хепатотоксичност, особено ако са бавни ацетилатори. Хистопатологично се откриват неспецифични изменения, наподобяващи вирусен хепатит с незонални некрози. Подостра чернодробна некроза може да се наблюдава в 30% от случаите.
Isoniazid потиска активността на няколко цитохром Р450 2Е и 2С ензими, като по този начин увеличава плазмената концентрация на други потенциално хепатотоксични медикаменти като phenytoin и carbamazepine. В същото време rifampicin (R) усилва метаболитните хепатоцелуларни идиосинкрастични реакции при пациенти, получаващи H, вероятно чрез формиране на негови токсични метаболити. В близо 20% от пациентите, лекувани с H самостоятелно, може да настъпи лекостепенно, транзиторно, асимптоматично покачване на трансаминазите, като повечето случаи представляват чернодробна адаптация.
Медикаментозният хепатит при H клинично може да е асимптоматичен. При тежка хепатотоксичност се наблюдават ранни конституционални симптоми, които могат да продължат дни до седмици. Гадене, повръщане и абдоминални болки се откриват при 50-75% от болните с тежко заболяване, докато треската е в 10%, а обривът – в 5% от болните. Изразен иктер, потъмняване на урината и обезцветяване на фекалиите са късни симптоми на клинично влошаване. Коагулопатия, хипоалбуминеминемия и хипогликемия маркират животозастрашаваща чернодробна дисфункция. Обратното развитие на хепатита обикновено трае седмици. След прекъсване на приема на H възстановяването при повечето болни е пълно.
Хепатотоксичността при H обичайно възниква в рамките на седмици или месеци от началото на приема, в сравнение с хиперсензитивните реакции, където се говори за дни или седмици. В сравнение с класическите хиперсензитивни реакции повторното даване на медикамента не винаги води до остро възникващо чернодробно увреждане. В един ретроспективен обзор се посочва, че средния интервал от началото на лечението до появата на симптомите е 16 седмици.
По-голяма част от проучванията посочват, че МЧУ с H е свързано с възрастта. Тежестта на острия медикаментозен хепатит нараства с възрастовата група, като смъртността е по-висока при пациентите над 50 години. Не се установява значим расово-базиран риск за по-висока степен на изява на МЧУ. До момента не съществуват ясни доказателства и за полово-свързани различия в проявата на хепатотоксичност. Бременните жени в третия триместър на бременността и първите 3 постпартални месеци вероятно са изложени на по-голям риск от развитие на хепатит.
Важен кофактор за изява на МЧУ с H е алкохола. В проучването USPHS се установява, че консумацията на алкохол увеличава двойно риска от развитие на хепатит, докато редовната ежедневна консумация води до четирикратно по-голям риск. Докладва се и МЧУ при едновременна употреба на други хепатотоксични медикаменти като acetaminophen, methotrexate, sulfasalazin, carbamazepine и други лекарства.
До момента не се установяват разлики в проявата на хепатотоксичността на H при HIV-позитивни, в сравнение с HIV-негативни индивиди. Няколко проучвания посочват, че активният хепатит В може да е рисков фактор за увеличаване на инцидентите от чернодробно увреждане при лечение с H. Не се установява по-висок независим риск при индивиди с хепатит С инфекция. В проучването Tennessee се доказва, че високите изходни нива на ALАT са рисков фактор за 5- и повече кратно покачване на трансаминазите над горна граница на норма. За по-изразена степен на МЧУ при H допринасят съпътстващо лечение с rifampicin, малнутриция, изявена в миналото хепатотоксичност, свързана с H, както и продължаване на лечението с препарата при поява на симптоматика.
Rifampin (R). Може понякога да интерферира дозозависимо с билирубиновата секреция и да доведе до субклинична, неконюгирана хипербилирубинемия или иктер, без развитие на хепатоцелуларна увреда. Особено при пациети с предшестваща чернодробна болест това може да се развие транзиторно и да се появи рано в хода на лечението. Rifampin в някои случаи може да причини чернодробно увреждане и да потенцира хепатотоксичността на други антитуберкулозни медикаменти. В две малки проучвания при болни с първична билиарна цироза и първично повишени трансаминази клинично изявен хепатит, свързан с R, се наблюдава в 7.3 и 12.5% от случаите.
Веротно R причинява конюгирана хипербилирубинемия чрез инхибиция на голямата помпа за износ на жлъчни соли. Асимптоматичното нарастване на билирубина може да е резултат и на конкурентно изместване на същия от R в синусоидалната мембрана или потискане на секрецията му на каналикуларно ниво. Рядко наблюдаваното чернодробно увреждане се проявява като хиперсензитивна реакция и се среща по-често при големи или средни дози на медикамента. Докладвани са хиперсензитивни реакции и при съпътстваща бъбречна недостатъчност, хемолитична анемия или „грипоподобен синдром”. Rifampin активира хепатоцитните Х-рецептори, кото води до индукция на цитохромите. По този начин оказва въздействие върху много медикаменти, които се метаболизират от тези ензими: warfarin, prednisone, digitoxin, chinidine, ketoconazole, itraconazole, propranolol, clofibrat, sulfanilurea, phenytoin, HIV протеазни инхибитори.
При R холестазата може да протича завоалирано. Идиосинкрастична реакция към R, манифестираща се с анорексия, гадене, повръщане, безпокойство, треска, умерено повишен ALАT и повишен билирубин, обикновенно възниква в първия месец от началото на лечението. В няколко малки проучвания се оценява самостоятелното приложение на R в лечението на ЛТБИ. Във всички тях медикаментът показва ниска честота на хепатотоксичност, като резултатите се нуждаят от потвърждение в по-големи проспективни проучвания.
Isoniazid и Rifampin. В едно канадско проучване се установява сходна честота на хепатит при болни, получаващи интермитентно H и R, в сравнение с пациети, лекувани с ежедневна доза H за 12 месеца. В мета-анализ, в който се включват и пациентите с активна ТВ, симптоматичен хепатит се установява в 2.55% от лекуваните с H и R, което е по-висок процент в сравнение с режимите на самостоятелна употреба на двата медикамента.
Pyrazinamide (Z). Използва се за лечение на ЛТБИ заедно с R, ethambutol (E) или хинолони (Q). Четирикратно и повече нарастване на стойностите на трансаминазите се наблюдава в близо 58% от случаите, лекувани с Z и E. От болните, лекувани с ofloxacin и Z, 41% развиват петкратно покачване на концентрациите на трансаминазите. Счита се, че основният причиняващ агент в тези режими е Z, поради рядко наблюдавана хепатотоксичност при самостоятелно използване на E и Q. Полуживотът на Z (t1/2) е значително по-дълъг в сравнение с R или H –приблизително 10 часа. При пациенти с предшестващо чернодробно заболяване t1/2 нараства до15 часа.
Pyrazinamide може да прояви дозо-зависима и идиосинкрастична хепатотоксичност. Той уврежда никотинамид-ацетил-дехидрогеназата в черния дроб, което може да доведе до генериране на токсични свободни радикали. Поради прилики в молекулната му структура с H се допуска съществуване на сходни механизми на увреждане на черния дроб. Пациенти, показали в миналото хепатотоксичност към H, развиват много по-тежка реакция към Z и R при лечение на ЛТБИ. Pyrazinamide може да причини хиперсензитивна реакция с еозинофилия и чернодробно увреждане или грануломатозен хепатит.
Rifampin и Pyrazinamide. Вече не се препоръчва двумесечна схема на лечение с Z и R поради нейната хепатотоксичност. Няколко проучвания при HIV-позитивни пациенти посочват по-малка или сходна хепатотоксичност на Z към H. При HIV-инфектирани са съобщени два случая на смърт, свързана с Z, при курс на лечение два пъти седмично, поради което режима вече не се препоръчва в тази популация. При HIV-негативна популация много проучвания демонстрират значимо покачване на трансаминазите при лечение с Z. Повечето проучвания показват неприемлива честота на средно тежка и тежка чернодробна увреда при ежедневен прием на Z. Средната честота на изява на МЧУ, свързана с медикамента, е 7.2%. Американската торакална асоциация (ATS) и Центъра за контрол и профилактика на болестите (CDC) препоръчват да не се прилага Z при лечение на ЛТБИ.
Rifabutin. В обичайни дози (150-300 mg/ден) рядко се наблюдава хепатотоксичност. Налице е по-слаба индукция на чернодробните микрозомални ензими в сравнение с R. Покачване на трансаминазите се докладва при високи дози на медикамента (600 mg/ден) в комбинация с макролиди. При пациенти със СПИН, лекувани с rifabutin и макролиди, хепатотоксичност се наблюдава в около 8%.
Ethambutol (Е). Досега е съобщен само един случай на свързана с E холестазна жълтеница и то при неясни обстоятелства.
Хинолони (Q). Някой Q (ciprofloxacin и moxifloxacin) частично се метаболизират в черния дроб, докато други (gatifloxacin, levofloxacin, ofloxacin) основно се екскретират в непроменен вид с урината. Реверзибилно покачване на трансаминазите при Q може да се появи в 2% до 3% от случаите. Тежко хепатоцелуларно увреждане и холестаза се описва в по-малко от 1% от лекуваните с Q с изключение за trovafloxacin, който е с доказана хепатотоксичност. Допуска се, че механизмът на чернодробна увреда при Q е хиперсензитивна реакция, често манифестираща се с еозинофилия.
Хепатотоксичност по време на лечение на туберкулозна инфекция. В множество проучвания рискът от развитие на МЧУ по време на лечение на тубуркулозна инфекция варира от 5% до 33%. Противоречиви са данните за ролята на възраст, пол и различни ко-фактори. Няколко проучвания посочват по-голямата възраст като рисков фактор за МЧУ, но без да достигат статистическа значимост. В едни от тях се съобщава за хепатотоксичност, достигаща 22% до 33% за пациентите над 35 години, и съответно 8% до 17% за тези под 35 години. В едно ретроспективно проучване тежко МЧУ се доказва при 8% от педиатричните пациенти, като това е свързано с възраст под 5 години, екстрапулмонална ТВ и употреба на Z. Има данни, които насочват, че доза на H при деца над 15-20 mg/kg е свързана с по-голям риск от чернодробно увреждане. Няколко проучвания описват по-висок риск от хепатотоксичност при жени, но без да достигат статическа значимост. Други две проучвания не показват такова нарастване на риска. В няколко изследвания употребата на алкохол е сигнификантен предиктор на МЧУ, докато в други две не е намерена такава връзка.
Повишеното изходно ниво на трансаминазите се посочва като фактор, увеличаващ риска от развитие на МЧУ при лечение на ТВ. От значение е и ацетилиращият клас на болните. В едно изследване с генотипна оценка се намира, че бавните ацетилатори проявяват повече и по-тежка хепатотоксичност (26% срещу 11%) в сравнение с бързите ацетилатори. Други фактори, свързани с по-голям риск от проява на МЧУ, са малнутриция и хипоалбуминемия. Наличие на HLA-DQB1*0201 е независим рисков фактор. Пациентите с чернодробна трансплантация и ТВ са по-податливи към развитие на МЧУ. В един мета-анализ се посочва, че наличието на R в медикаментозните режими увеличава инцидентите на изявена хепатотоксичност при възрастни от 1.6% на 2.55% и при деца – от 1.0 на 6.9%. Влиянието на Z върху изявата на МЧУ при ТВ е неясно.
При HIV-позитивни индивиди увеличаване на серумните трансаминази или хепатит се наблюдава в 4% до 27% от случаите, а нарастване на серумната концентрация на Bil и жълтеница – в 0% до 7%. Цялостното самостоятелно влияние на HIV-инфекцията върху МЧУ по време на лечение на ТВ е трудно да се оцени, но засега се твърди, че е незначително.
Ролята на хепатит В инфекцията не е изяснена напълно. Необходими са допълнителни проучвания по въпроса, но малкото данни, които съществуват, показват, че хепатит В е рисков фактор за по-често и по-тежко чернодробно увреждане по време на лечение за туберкулозна инфекция. Хепатит С е независим рисков фактор за развитие на МЧУ, повишаващ петкратно риска от нарастване на трансаминазите или серумния Bil. Ко-инфекцията хепатит С и HIV води до 14-кратно увеличаване на риска от хепатотоксичност.
Чернодробно увреждане при антитуберкулозни медименти от II клас се наблюдава в около 2% от пациентите, провеждали лечение с ethionamidе или prothionamidе, и в 0.3% от лекуваните с пара-аминосалицилова киселина. Cycloserine не проявява асоциираност с хепатотоксичност.
Препоръки за медикаментозно чернодробно увреждане при антитуберкулозно лечение. Програмна инфраструктура. Необходимо е да се разработят стандартизирани подходи за безопасно лечение на ЛТБИ и ТВ с цел да се избегне МЧУ. Оптималните грижи изискват: (1) ясна и честа комуникация с пациента на предпочитания език; (2) точна медицинска оценка, лечение и мониторинг; (3) удобен достъп за медицински грижи и бърз отговор при подозирани странични ефекти на медикаментите.
Осигуряване на обучение и ресурси. Разпространение на ръководства и трениране на личния състав по отношение линията на поведение и процедурите при МЧУ: (1) информираност на останалите здравни специалисти относно диагнозата и лечението на ТВ, доколкото е възможно; (2) медицинските специалисти без опит в лечението на ТВ и подходяща инфраструктура да насочват болните към съответните специализирани центрове и клиники.
Клинична оценка преди началото на лечение. Препоръчва се стандартизиран подход в анамнезата, в който да се включват рисковите фактори за хепатотоксичност: (1) при физикалния преглед насочено да се търсят признаци за чернодробно заболяване, като болезненост в областта на черния дроб, хепатоспленомегалия, иктер, caput medusaе, асцит, телеангиектазии и съдови звезди; (2) да се обърне внимание на предишни лабораторни изследвания, когато са налице; (3) да се обмисли скрининг за вирусен хепатит за следните индивиди: (а) употребяващи венозни наркотици; (б) родени в ендемични райони на Азия, Африка, острови в Тихи океан, Източна Европа и басейна на Амазонка; (в) пациенти с HIV-инфекция; (г) имащи полов или домашен контакт с хронично инфектирани лица; (д) изложени на професионална експозиция с инфектирана кръв; (е) пациенти на хрониодиализа; (ж) реципиенти на тромботични фактори преди 1987 г.; (з) лица с недиагностицирано чернодробно заболяване; (и) реципиенти на кръв или органни трансплантати преди 1992 г.; (к) деца, родени от инфектирани майки, също трябва да се включат в скрининга; (4) доброволно изследване за HIV-инфекция се препоръчва при всички пациенти с ТВ.
Обучение на пациента. (1) На пациента трябва да се даде ясна информация за последващите медицински грижи, а също да му се връчат и телефонни номера на клиниката или центъра. (2) Болния трябва да бъде инструктиран незабавно да прекъсне лекарствата за гадене, повръщане, абдоминален дискомфорт и да влезе в контакт с клиниката за последваща оценка. (3) Необходимо е пациентът да спазва всички последващи визити за мониторинг и допълване на обучението. (4) Трябва да е информиран за съпътстваща алкохолна или алтернативна медикаментозна хепатотоксичност. (5) Пациентът трябва да информира наблюдаващия го медицински екип за всеки предписан антитуберкулозен медикамент.
Лечение на латентна туберкулозна инфекция. Пациент и избор на режим. Клиницистът заедно с пациента взема решение за лечение на ЛТБИ, отчитайки ползите и относителния риск от терапията (Фиг. 1): (1) Isoniazid за 9 месеца остава предпочитана схема за лечение. (2) Rifampin е опция за пациенти, които не толерират isoniazid, но трябва да се обмислят потенциални лекарсвени взаимодействия. (3) Поради по-голяма хепатотоксичност на комбинацията isoniazid плюс rifampin в сравнение със самостоятелния им прием тази комбинация трябва внимателно да се използва при пациенти с риск за МЧУ. (4) При болни с ALАT, повишен 2.5 до 3 пъти над горна граница на норма, хронична употреба на алкохол или тежко чернодробно заболяване, манифестиращо се с хипоалбуминемия и коагулопатия, рискът от лечение на ЛТБИ може да превишава ползите; в случай на започване на такова е необходим много чест мониторинг. (5) Pirazinamid вече не се препоръчва в терапията на ЛТБИ.
Фигура 1. Алгоритъм за избор на пациенти при лечение на ЛТБИ.
Клиничен мониторинг (Фиг. 2). (1) Близките клинични оценки са крайъгълният камък за придържане на болния към лечението и регистриране на странични явления. (2) Дневникът на пациента трябва да отразява странични ефекти на антитуберкулозните медикаменти, както и употребата на алкохол или други потенциално хепатотоксични лекарства. (3) Планът за клиничен и/или биохимичен мониторинг трябва ясно да бъде записан в документацията на пациента.
Начални лабораторни изследвания и мониторинг (Фиг. 2). (1) Не се препоръчва вземане на базови кръвни показатели при здрави пациенти, лекувани с isoniazid или rifampin. (2) Изходно и последващо изследване на серумни нива на ALАT и Bil се препоръчва за пациенти с вероятно чернодробно нарушение: болни с анамнеза за хронично заболяване на черен дроб (напр. хроничен хепатит В и С, алкохолен хепатит, цироза), пациенти с хронична употреба на алкохол, такива с HIV-инфекция, лекувани с високо активна антиретровирусна терапия, бременни жени и жени до 3 месеца след раждане. (3) Базово лабораторно изследване трябва да се има предвид индивидуално при болни, вземащи други медикаменти, както и при болни с хронични заболявания. (4) Някои експерти препоръчват при здрави индивиди над 35 години, лекувани с isoniazid или isoniazid плюс rifampin, да имат изходни нива на ALАT с последващ мониторинг; последният може да се провежда ежемесечно или на 1, 3 и 6 месец при индивидите с 9-месечна схема на лечение, като това зависи от оценения риск за чернодробна увреда, ефективното обучение на пациента и стабилността в стойностите на ALАT. (5) Изследване на ALАT се предпочита за откриване и проследяване на хепатоцелуларна увреда при индивиди, които развиват симптоми на хепатотоксичност. (6) Измервания на стойностите на ASАT, Bil и AP се препоръчва при мониторинг на хронично чернодробно заболяване, холестаза или тежка хепатоцелуларна увреда. (7) Горна граница на норма за биохимичните показатели се определя от лабораторията, извършваща изследването. (8) Ако е възможно, референтните граници трябва да се адаптират за деца и възрастни над 60 години, и да отразяват половите различия при възрастни. (9) HBS-Ag-серопозитивните индивиди с повишени нива на ALАT трябва да се изследват за HBе-Ag; в случай че HBе-Ag е позитивен, предпочита се rifampin пред isoniazid; при серопозитивни за HBе-Ag с минимум двукратно повишена концентрация на ALАT трябва да се направи консултация с хепатолог с оглед последващи изследвания и евентуално предварително лечение; при HBе-Ag-позитивни индивиди трябва да се извършва клиничен и ALAT мониторинг всеки 2 до 4 седмици. (10) При пациенти с над трикратно увеличени над изходни трансаминази трябва да се изследва отново ALАT плюс Bil, както да се направи и скрининг за вирусен или друг тип хепатит, включително причинен от алкохол или хепатотоксични медикаменти; много внимателно трябва да се вземе решение за лечение на ЛТБИ или по-скоро – за отлагането му, като се прецени рискът от прогресия към ТВ срещу риска от H- или R-свързано МЧУ; фактори, оказващи влияние върху последното, са степен на покачване на началните стойности на ALАT, консумация на алкохол, възраст и доказателства за активна репликация на хепатитен вирус; ако терапията стартира, някои експерти препоръчват измерване на серумната концентрация на трансаминази и Bil на всеки 2 до 4 седмици за първите 2 до 3 месеца и допълнително, ако е необходимо; при пациенти с тежко чернодробно засягане допълнително периодично се следи INR (international normalized ratio). (11) Някои експерти препоръчват мониториране на ниво на трансаминази при индивиди, лекувани с комбинация от Z и Q или E, за контакт с пациенти с мултирезистентна ТВ.
Фигура 2. Алгоритъм за поведение при хепатотоксичност при лечение на ЛТБИ.
Поведение при хепатотоксичност (Фиг. 2). (1) Isoniazid трябва да се спре, ако серумните концентрации на ALАT са нараснали трикратно или повече над и когато се появят симптоми на хепатит и/или иктер, или в случаи на минимум петкратно нарастване на стойностите на ALАT при отсъствие на симптоми. (2) Бързо покачване на стойностите на ALАT е индикация за по-чест мониторинг – всеки 2 седмици вместо месечно, особено в случаи при пациенти с предварително идентифицирани рискови фактори за хепатотоксичност. (3) За малкото пациенти, започнали лечение с H за ЛТБИ с изходни нива на ALАT, трикратно и повече увеличени, някои експерти препоръчват при липса на клинични данни лечението да се прекъсне при дву- до трикратно нарастване на изходните нива на ALАT, или ако се наблюдават иктер, промени в менталния статус или сигнификантно нарастване на билирубина или INR.
Скрининг на други причини за хепатит. (1) Трябва да се изключат вирусен хепатит или съпътстваща употреба на други хепатотоксични медикаменти от всякакъв род. (2) Изследванията за вирусен хепатит трябва да включват: IgM анти-хепатит A вирус, HBs-Ag, IgM анти-HBcore и анти-HCV антитяло. (3) При необичайни и суспектни случаи се имат предвид следните тестове: (а) анти-HE за пребивавали наскоро в ендемични райони като Азия, Северна Африка и Мексико; (б) анти-HDV антитела (IgG и IgM) за венозни наркомани с доказателства за хепатит В (HBsAg); (в) HCV RNA за оценка на репликационния статус на HCV-антитяло-позитивните случаи или изключване на HCV-антитяло-негативните (напр. тези с изразена имунна супресия или ранна инфекция); (г) Epstein-Barr вирус-антитяло; (д) антитела към Cytomegalovirus и Herpes simplex при имуносупресирани болни. (4) При тежки случаи или в случаи, при които, въпреки прекъсване на терапията, не се наблюдава възстановяване на нивата на ALАT, се препоръчват допълнителни тестове за автоимунно заболяване: анти-нуклеарни и анти-гладкомускулни антитела, анти-чернодробно-бъбречни микрозомални антитела и имуноглобулинов профил (IgG, IgM и IgA). (5) За необичайни и тежки случаи на хепатит, особено тези, налагащи хоспитализация или нуждаещи се от чернодробна трансплантация, се препоръчва консултация с хепатолог.
Реекспозиция на антитуберкулозни медикаменти. (1) Рискът от повторно въвеждане на антитуберкулозен медикамент е голям и се счита, че има относителни ползи. (2) Такъв подход се обмисля, когато не е ясно точно кой медикамент причинява симптоматика или води до нарастване на трансаминазите. (3) Той се обмисля и в случаите, когато увеличените нива на трансаминазите не са достигнали съответния праг за прекъсване на лечението. (4) При подобни пациенти, които вече са достигнали прага за прекъсване на лечението, се препоръчва клиничен и биохимичен мониторинг на 2- до 4-седмични интервали. (5) На пациенти с повторна експозиция към антитуберкулозен медикамент трябва да се обясни да спрат лечението при поява на симптоми на хепатит.
Лечение на туберкулозна инфекция. Избор на режим. Значителната ефикасност на H и особено на R гарантира тяхната употреба дори и при наличие на съществуващо от преди чернодробно заболяване. Препоръчват се няколко режима на лечение, при условие че изходните стойности на ALАT са повишени над три пъти над горна граница на нормата и туберкулозната инфекция не е причина за това. (1) Лечение без Z може да използва H и R за 9 месеца с Е, докато приключи изследване на чувствителността на изолат от M. tuberculosis. (2) При болни с цироза може да се обмисли R и E с levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin или cycloserine за 12 или 18 месеца. (3) За пациенти с енцефалопатично чернодробно заболяване избор може да бъде E в комбинация с Q, cycloserine и capreomycin или аминогликозид за 18 до 24 месеца; все пак тези схеми не са тествани системно досега. (4) Някои центрове избягват аминоглокозидите при тежко и нестабилно чернодробно заболяване поради опасения от бъбречна недостатъчност или кървене при инжектиране на медикамента при пациенти с тромбоцитопения и/или коагулопатия.
Изходни изследвания и мониторинг (Фиг. 3). (1) За всички възрастни, които започват лечение за ТВ, се препоръчва първоначално изследване на серумни трансаминази, Bil, AP, креатинин и тромбоцити. (2) При пациенти с предхождащо тежко чернодробно заболяване някои клиницисти препоръчват периодично изследване на протромбиново време и INR с цел оценка на синтетичната функция на черния дроб. (3) Рутинни изследвания по време на лечение на ТБ трябва да се правят при отклонения в изходните биохимични показатели, при болни с хронична употреба на алкохол или лекуващи се с други потенциално хепатотоксични медикаменти, такива с вирусен хепатит или анамнеза за чернодробно заболяване, HIV-инфекция или предишен епизод на асоциирано с ТВ медикаментозно чернодробно увреждане. (4) При пациенти с отклонения в изходните стойности на трансаминазите информацията за тяхната предишна флуктуация може да е от помощ при интерпретация на резултатите от биохимичния мониторинг по време на лечението. (5) Някои центрове предпочитат да мониторират нивата на ALАT при жени и по-възрастни болни, които се лекуват за ТВ.
Фигура 3. Алгоритъм за поведение при хепатотоксичност при лечение на ТБ
Поведение при проява на хепатотоксичност. (1) Антитуберкулозните медикаменти от I линия, особено R не бива да се отстраняват при поява на леки гастроинтестинални оплаквания, които могат да се наблюдават относително често в първите седмици на антитуберкулозната терапия. (2) Ако серумните концентрации на трансаминазите нараснат повече от пет пъти (със или без симптоми) или над три пъти, придружено от иктер и/или симптоми на хепатит, потенциално хепатотоксичните медикаменти трябва незабавно да се спрат и пациентът бързо да бъде оценен. (3) Извършват се серологични изследвания за хепатит А, В и С, пациентът се оценява за билиарно заболяване, употреба на алкохол и други хепатотоксични лекарства. (4) При индикации, докато се открие специфичната причина за отклоненията, клиницистите трябва да лекуват с минимум три антитуберкулозни медикамента, които имат най-малка хепатотоксичност.
Реекспозиция на антитуберкулозни медикаменти. (1) След възстановяване на нивото на ALАT под два пъти от горна серумна норма може да се възобнови лечението с R със или без E. (2) След 3 до 7 дни може отново да се въведе H, като се контролират стойностите на ALАT. (3) При рецидив на симптоматиката или нарастване на ALАT трябва да се спре последният добавен медикамент. (4) При болни, развили продължителна и тежка хепатотоксичност, но толериращи повторно въвеждане на R и H, реекспозицията с Z може да бъде опасна; в тези случаи Z трябва перманентно да се изведе, а лечението да продължи до 9 месеца; въпреки че Z може да бъде възобновен в някои по-леки случаи на хепатотоксичност, ползата от краткия курс на лечение не превишава риска от развитие на тежка чернодробна реакция.
Много въпроси за медикаментозното увреждане на черния дроб при ТВ остават отворени. Познанията ни за основните механизми и генетичните фактори, свързани с тази патология, постоянно се обогатяват. Съществуващите данни в някои случаи са недостатъчни, за да достигнем до строги заключения относно риска от хепатотоксичност и до съответния мониторинг. Безопасни системи на лечение, обучение на болния и персонала, подходяща селекция на пациенти за терапия, внимателен избор на режим и мониторинг ще ни помогнат максимално да намалим рисковете за развитие на МЧУ.
Превод от английски: Ангел Павлов и Коста Костов
Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия – София