Големият мастен взрив (Fat’s big bang): раждането на адипобиологията

Преди повече от 20 века в Книга IV на De rerum natura (“За природата на нещата”) Лукреций въвежда думата “Universum”. От Големия взрив (Big bang) преди 14 милиарда години в супергорещата плазма започва вселенският танц на кварки, лептони (леки частици; гр. leptos – тънък, лек), протони и не­утрони. И от тях – Млеч­ният път и други галактики, съставени от звезди, планети, комети, метеорити, астероиди, квазари, черни дупки – и всичко това е Universum, “върти се като едно”. „Вселената става изведнъж безпределна като надеждата“, както пише Борхес във „Вавилонската библиотека“. По-късно ще стане така и с науката, включително адипобиологията.

Преди 4 милиарда години настъпва Големият биологичен взрив – раждането на едноклетъчните. Natura non facit saltus (Природата не прави скокове) – често е казвал Карл Линей. Постепенно – от едноклетъчни към много­клетъчни до Homo sаpiens. По-късно ще се появи H. obesus (затлъстелият човек).

Преди 40-50 хиляди години настъпва Големият мозъчен взрив (Brain’s big bang) – увеличава се сивото вещество на мозъка, появяват се умните гени, които помагат на човека да помни, да мисли логично и абстрактно, да разбира другия – неговото мислене, чувства, поведение. “Ние не сме мислещи същества, ние сме емоционални същества, които мислят” – обобщи през 1994 г. Антонио Дамазио в книгата си “Грешката на Декарт”.

Големият мастен взрив (Fat’s big bang): изява в науката

Когато стомахът е напълнен с храна, един хормон, наричан лептин, съобщава на мозъка, той ни казва “наситих се”, спираме да ядем и така поддържаме нормално телесно тегло – предпазваме се от напълняване.

Дъглас Колман представи хипотезата си за “хормона на насищането” през 70-те години на XX век. Той работи в Бар Харбър, щата Мейн, където е Jackson Laboratory – най-големият резерват на дебели и диабетични мишки. Стотици от тях бяха пренесени в лабораторията на Джефри Фридман в Рокфелеровия университет, разположена в горната източна “махала” на Манхатън (The Upper East Side) – на York Avenue между 63^rd и 68^th Streets.

През 2009 г. Колман и Фридман получиха от Фондацията “Shaw” Нобеловата награда на Далечния Изток. И наградата “Albert Lasker” – Нобеловата награда на Америка. В 100-годишната история на Рокфелеровия университет има 23-ма Нобелисти по медицина. Досега 79 лауреати на “Albert Lasker” са получили след това Нобелова награда.

Фридман и сътрудници откриха, че лептин (протеин с мол. т. 16 kD) се произвежда в мастните клетки (ади­поцити, липоцити) и оттам се изнася в кръвта, преминава в мозъка и стимулира анорексогенните неврони в хипоталамуса – един от невротрансмитерите е alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH), и потиска орексогенни неврони – един от невротрансмитерите е neuropeptide Y (NPY). Крайният ефект от тези действия е изпитване на чувство на засищане, спиране на яденето. Когато на мишки е премахнат гена за лептин или гена на рецептора за лептин, мишките (knockout mice) ядат без насита и надебеляват. Ако това генетично увреждане е при човек, той става H. obesus. Затова генът за лептин е наречен “дебел ген” (Ob gene – от англ. obesе gene), съответно мишки с нокаутирани Ob gene сe обозначават ob/ob, а тези с нокаутирани гени за рецептори на лептин – db/db mice. (По-късно ще се установи, че лептин се секретира не само от адипоцити и че в белия дроб лептин се произвежда от интерстициални фибробласти около алвеолите – този лептин действа на рецептори, експресирани в пневмоцити тип II, в резултат на което се индуцира секрецията на сърфактант.)

Така на 1 декември 1994 г. в биомедицинската наука настъпи Големият мастен взрив (Fat’s big bang) – тогава Джефри Фридман и сътрудници публикуваха откриването на лептин в Nature, том 372, страници 425-432. От тогава до 9 февруари 2012 г. лептин се появи в 20 955 научни статии (по данни на PubMed, National Library of Medicine, USA) и участва на повече от 50 международни симпозиума, един от които – Втори международен симпозиум по адипобиология и адипофармакология – се проведе във Варна през 2009 г., а на 25-27 октомври 2012 г. в Бургас ще се проведе Третият симпозиум.

Откритието на лептин промени парадигмата за функцията на мастната тъкан: от пасивен склад на липиди, тя се превърна в най-големият ендокринен орган в човешкото тяло – произвежда повече от сто хормона, обобщено наричани адипокини. Български и италиански учени участват активно в “голямата мастна експлозия”; именно те я нарекоха „адипобиология” и „ади­пофармакология” в статии, озаглавени “Adipobiology of disease: adipokines and adipokine-targeted pharmacology”, публикувана в Current Pharmaceutical Design 2003; 9: 1023-1031 и „Adipopharmacology, a novel drug discovery approach: a metabotrophic perspective”, публикувана в Letters in Drug Design and Discovery 2006; 3: 503-505.

Адипозна тъкан

Съвременното бебе се ражда с около 8 милиарда адипоцити, при възрастния те, заедно с другите клетки на адипозната (мастна) тъкан, стават около 100 милиарда. В организима на бозайници има два вида адипозна тъкан – бяла мастна тъкан и кафява мастна тъкан (кафявият цвят „идва” от многото митохондрии и съдържащото се в тях желязо в структурата на различни ензими). При човека адипозната тъкан е разпределена в две големи по размер депа – подкожно и коремно, които са добре видими, и множество малки депа, които са невидими без сканиращи апарати (ехограф, компютърен томограф, magnetic resonance imaging – MRI). Малките адипозни депа са разположени около сърцето, кръвоносни съдове, яйчници, простата жлеза, лимфни възли и в млечните жлези (Фиг. 1).

Фигура 1. Схематично представяне на разпределението на мастната тъкан в човешкия организъм. Двете големи депа са в средата (коремна и подкожна мастна тъкан); секретираните от тях молекули (адипокини и други) въздействат ендокринно (дълги стрелки) на вътрешните органи (сиви кръгове). Отстрани са четири примера за малки мастни депа (бели обръчи), разположени около вътрешните органи; секретирани от тях молекули въздействат паракринно (къси стрелки) на съответния орган. Тази фигура е от статия на автора и негови колеги, публикувана в Current Pharmaceutical Design 2003; 9: 1023-1031.

Това се отнася за бялата, докато кафявата мастна тъкан е локализирана предимно около бъбреците, адреналните жлези и аортата. Тази статия е кратък анализ на биологията на бялата мастна тъкан (white adipobiology). Кафявата мастна тъкан участва предимно в регулация на термогенезата; съвременни данни обаче показват, че протеини, характерни за тази тъкан, имат ефекти и извън контрола на термогенезата, включително и при възникването и развитието на СМБ. Този ренесанс на биологичната значимост на кафявата мастна тъкан (brown adipobiology) е обект на друга наша статия.

Адипоендокринология и адипопаракринология

Откриването през 1994 г. на лептин се превърна във „взривен” механизъм за интензивни изследвания на ендокринната и паракринна функция на адипозната тъкан. Те превърнаха енигмата в парадигма, концептуализирана като адипоендокринология и адипопаракринология – тези нови „кринологии” са силно изявени при затлъстяването и свързаните с него сърдечно-метаболитни и други болести. В хода на тяхното възникване и развитие адипозната тъкан е активно функциониращ секреторен орган с влияние върху важни клетъчни процеси: възпаление, имунитет, кръвосъсирване, тонус на кръвоносните съдове, метаболизъм на липиди и глюкоза, включително инсулинова резистентност. Това означава, че клетки на адипозната тъкан секретират (1) про-възпалителни адипокини, (2) анти-възпалителни, анти-атерогенни, анти-диабетогенни и анти-обезигенни адипокини, (3) протромботични адипокини и (4) ангиогенни фактори, както и (5) стероидни хормони, включително витамин D3, (6) мастни киселини, (7) простагландини и (8) газове (азотен оксид – NO, сероводород – H₂S).

Фигура 2. Схематично представяне на напречен срез през стена на артерия. Виждат се четири обвивки: tunica intima (синьо), tunica media (червено), tunica аdventitia (виолетово), tunica adiposa (кръгчета). EDRF – endothelium-derived relaxing factor; ADRF – adipose-derived relaxing factor. Vasocrine Signaling – паракринна секреция при кръвоносни съдове – термин, въведен от John Yudkin et al (Lancet 2005; 365: 1817-1820). Ролята на tunica adiposa в патогенезата на атеросклероза и хипертония е описана в статията Obesity and Metabolism 2010; 6:46-49; публикувана в Cell Biology Intrenational 2012; 36: 327-330.

Когато адипозната тъкан хипертрофира, в нея настъпва хипоксия, която активира hypoxia inducible factors (HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α) – нуклеарни транскрипционни фактори, които индуцират експресията на гени за адипокини, също така – адипотаксиса на лимфоцити и моноцити/макрофаги с техните мощни секреторни потенциали – като цяло, тези процеси водят до adipo-inflammation (Trayhurn et al, Adipobiologoly 2009; 1:19-26). Тази локална възпалителна реакция се изразява с дисбаланс на секрецията на „лоши” и „добри” адипокини (Табл. 1) – секретират се повече „лоши” адипокини и те участват в патогенезата на различни болести (Табл. 2, 3; Фиг. 2).

В септемврийския брой/2009 на InSpiro има „Любознание”, озаглавено „Адипобиология на белодробни болести”. От „добрите” адипокини за сега има сравнително най-много данни за адипонектин и неговите анти-възпалителни, анти-диабетни, анти-атеросклеротични и други здравословни ефекти, открити от Юджи Мацузава и сътрудници от Катедра по ендокринология и метаболизъм в Университета в Осака, Япония.

Таблица 1. Примери за „лоши” и „добри” адипокини, участващи във възпалението*

* Тази таблица е от статия, озаглавена „Adipose tissue and mast cells: adipokines as Yin and Yang modulators of inflammation”, публикувана в книгата Nutrition and Health. Adipose Tissue and Adipokines in Health and Disease. Редактори – G. Fantuzzi и T. Mazzone. Totowa, NJ, USA, Humana Press Inc., 2006; Chapter 12: 147-154.

** В адипоцитите са експресирани гени за синтеза на витамин D3 и за негови рецептори – те медиират противовъзпалителни ефекти. Същото се отнася и за ацетилхолин, който, освен класическите си невронални ефекти, има и противовъзпалително действие.

Таблица 2. Болести, свързани с дисфункция на адипозната тъкан

Таблица 3. Примери за адипопара­кринология и болести*

Невроадипология: Какво казва адипозната тъкан на мозъка?

Фигура 3. Схематично представяне на адипозна тъкан (AT). В квадрата горе вляво са посочени примери за молекули, секретирани от мастната тъкан. Първата стрелка посочва ендокринна, втората – паракринна, извитата стрелка – автокринна секреция. Следващите две стрелки посочват клетъчни структури (exosomes и ectosomes), изпълнени с молекули, които се изнасят ендокринно. Вдясно са представени схематично три вида рецептори. Като цяло фигурата илюстрира способността на мастната тъкан да секретира биологичноактивни молекули (вляво) и да приема информацията, носена от сигнални молекули (вдясно).

Нови изследвания показват, че молекули, „традиционно” продуцирани от нервни и невроендокринни клетки, като невротрофни фактори и невропептиди, се секретират и от адипозната тъкан (Taбл. 4). Това формира хипотезата за (i) „мастната тъкан като трети мозък на човека”, публикувана в Obesity and Metabolism 2009; 5: 94-96 и (ii) „Невроадипология: нов раздел на невроендокринологията”, публикувана в Cell Biology International 2010; 34: 1051-1053 (Фиг. 3). Така „първият” мозък е „в главата” (гр. encephalon) на човек, „вторият” – в червата, „третият” – в мастната тъкан. Това обаче не означава, че колкото човек е по-дeбел, толкова е по-умен – обратно, болестта на Алцхаймер е по-честа при H. obesus. Защото хипертрофиралата мастна тъкан секретира по-малко от „добрите” адипокини (невротрофни фактори и лептин), които имат важно значение в молекулните механизми на запаметяване, обучение и други когнитивни функции. Забележка: BMI освен body mass index, означава и brain mass index – при H. obesus тези два индекса често са в негативна корелация.

Д-р Джими Бел

Д-р Джими Бел е професор по образна и молекулна медицина в Център по клинични науки, болницата Hammersmith, Медицински факултет на Имперския колеж в Лондон. В едно интервю той каза: „Ако си слаб, не означава, че не си затлъстял. Ние изследвахме 800 човека с MRI с цел да видим разпределението на мастната тъкан в цялото тяло на човека. Установихме, че около 45 процента от жените и 60 процента от мъжете са СОЗО (слаб отвън, затлъстял отвътре) – стойностите на BMI^[1] са нормални (20-25 kg/m²), нормална е и обиколката на талия (жени под 80 см, мъже – под 94 см), но СОЗО имат натрупване на мастна тъкан около вътрешните органи.”

СОЗО е скрит H. obesus – той е троянски кон в тялото на човека, включително на елегантните жени – някои манекенки са също СОЗО, защото спазват нискокалорични диети, но не спортуват. Йо-йо ефектът (цикли на отслабване-напълняване) също води до натрупване на мазнини вътре в тялото. Човек трябва да яде нискокалорична храна, повече плодове и зеленчуци, по-малко сол – за да бъде слаб отвън. Да спортува – всеки ден около 30 минути леко бягане или бързо вървене – за да бъде слаб отвътре.

Големият мастен взрив (Fat’s big bang): изява в обществото

По данни на Световната здравна организация (СЗО) в света има около 2 милиарда хора с наднормено тегло и поне половин милиард болни от затлъстяване, при което от инфаркти и инсулти годишно умират около 19 милиона хора в света. От финансов аспект това са стотици милиарди евро годишно за лекуване, пенсиониране и инвалидизиране на хората, засегнати от “затлъстелите” болести. Настъпва времето, когато Европейският съюз (ЕС) ще настоява не само за подобряване на съдебната система в България, но така също – и за подобряване здравето на българите. Европейският съюз разбра, че големите незаразни болести (major non-communicable diseases – NCD), включително СМБ, оказват особено големи поражения върху здравето на хората и върху икономиката във всички страни по света – в 27-те страни на ЕС повече от 2 милиона души умират годишно от усложненията на тези болести и повече от 192 милиарда евро се харчат за тях. Съответно, първичната и вторична профилактика може да подобри здравето на хората и да спести милиарди евро.

Така превантивната медицина може да бъде един от изходите от финансовата криза, обхванала Европа и света. Решаването на медикосоциални проблеми не може да се осъществи обаче без политическа воля за навременна и дългосрочна превантивна стратегия на СМБ и други болести. И без медицина, базирана на науката (science-based medicine). За осъществяването на такава стратегия, СЗО и ЕС изработиха План за действие-2008-2013 – глобална стратегия за профилактика и контрол на NCD, включително СМБ и туморни болести (www.who.int/nmh/Actionplan-PC-NCD-2008.pdf).

“Ние знаем как става това, ние знаем колко струва и ние знаем, че всички страни са в кардиометаболитен риск. Ние имаме План за действие как да предпазим милиони хора от преждевременна смърт и как да подобрим качеството на живот на милиони хора” – казват учените, разработили този план. По-любознателните политици и бизнесмени – техните think tanks – могат да прочетат и две статии, публикувани в списанието Atherosclerosis 2009; брой 10, стр. 3-28 – темата е кардиометаболитна икономика и образование. От друга статия, озаглавена “F as in Fat: How Obesity Threatens America‘s Future”, научаваме, че броят на затлъстелите американци е увеличен в 28 щата и че в 38 щата 25 процента от хората са затлъстели, докато преди 20 години в нито един щат не е имало повече от 20 процента дебели хора. Така САЩ са “най-дебелеещата” страна в света: средният BMI на американеца е най-висок – 28.3 кг/м². Около 30 процента от децата са затлъстели или с наднормено тегло, най-засегнати са децата от бед­ни и необразовани семейства, съответно с ниски доходи семейства – предимно от испански, азиатски, афроамерикански и индиански генотип. Тревогата се увеличава, защото според прогнозите през следващите 20-30 години САЩ ще бъдат minority majority nation (нация, в която малцинствата са мнозинство).

По отношение на здравето и демографията подобно, дори по-тревожно, е състоянието в нашата страна. Нездравословният начин на живот – свръхконсумация на мазнини и сол (натриев хлорид), тютюнопушенето и занемарена физическа активност – ни отмъщава с инсулти и инфаркти – при население 7 милиона и половина, около 75 хиляди българи умират годишно от тези болести. При тази много тревожна панорама, държава и бизнесмени, които не инвестират в дългосрочни програми за здраве, са врагове на здравето на българите.

Урок 1: Сътрудничеството между собствениците на хранителната индустрия и правителството са част от стратегията на САЩ за борба срещу затлъстяването и свързаните с него СМБ. Изчисленията в тази страна показват, че през 2006 г. от този и други профилактични „уроци” са предотвратени 513 885 мозъчни инсулта и 480 358 сърдечни инфаркта. Тези „уроци” са спестили 32 милиарда долара – по данни на учени от Станфордския университет в Пало Алто (Annals of Internal Medicine 2010;152: 481-487). Урок 2: Демакдонализацията е здравословна – от 1 февруари до 2 март през 2003 г. младият режисьор и журналист Морган Спурлок направи и документира следния експеримент – всеки ден той закусва, обядва и вечеря в ресторанти на Мак Доналдс. Резултатът е: (1) Морган напълнява с 11 кг. и чернодробните и други лабораторни изследвания показват значителни увреждания на здравето му, (2) документалният му филм Super Size Me (Самонадебеляване) бе номиниран за наградата на Американската академия за документални филми, (3) книгата Don’t Eat this Book. Fast Food and the Supersizing America стана най-консумираната книга в САЩ. Българинът Свилен Димитров направи анимациите на филма Super Size Me – добре дошъл е да направи Super Fat Me (Самозатлъстяване); ние с Диана Петкова и Коста Костов сме с намерението да напишем книгата “Бърза храна и мазната и пресолена България”.

Послания

● Адипозната тъкана е ендокринен и паракринен орган, секретиращ адипокини, стероидни хормони, простагландини, мастни киселини, NO и H₂S. Те контролират различни биологични функции – възпаление, имунитет, липиден и въглехидратен метаболизъм, кръвосъсирване, артериален тонус, репродукция, апетит, настроение, памет.

● Адипокините са „добри” и „лоши” протеинови молекули – дисбалансът на тяхната секреция има важна роля в патогенетичните механизми на СМБ и други болести. Така адипокините и техните рецептори са мишени за фармакологични изследвания – те могат да открият нови лекарства за тези болести.

● „Ако си слаб, не означава, че не си затлъстял” – слаб отвън, затлъстял отвътре (СОЗО) е голям рисков фактор за СМБ и други болести.

● Сега в света има около 2 милиарда земляни с наднормено тегло и поне половин милиард болни от затлъстяване, при което от инфаркти и инсулти годишно умират около 19 милиона хора. От финансов аспект това са стотици милиарди евро/долари годишно за лекуване, пенсиониране и инвалидизиране на хората, засегнати от “затлъстелите” болести. Необходими са спешни действия – SOS за Homo obеsus bulgaricus, което означава и SOS за България. Това са стратегическите цели на адипополитиката и адипоикономиката.

Благодарности

Благодаря на колегите и приятелите си Луиджи Алое и Марко Фиоре от Института по клетъчна биология и невробиология, Рим, Италия, и на Петър Генев, Антон Тончев, Марияна Христова, Николай Евтимов, Александър Хинев, Деян Анакиевски, Веселка Николова, Пламен Панайотов, Димитър Костов и Марин Железов от Медицински университет и Университетска болница „Света Марина” – Варна, за съвместната научна работа през последните 10-15 години. Благодарности изказвам на GlaxoSmithKline Bulgaria за финансовото сътрудничество за книгата „SOS за Homo obesus. Адипобиология и адипополитика” (под печат). Специални благодарности изказвам на плъховете, в които д-р Дъглас Колман и д-р Джефри Фридман откриха гена на лептина, предизвикал Големия мастен взрив..

 

Адипобиология – речник
Адипозна (мастна) тъкан – съединителна тъкан, съставена от адипоцити, фибробласти и имунни клетки (макрофаги, лимфоцити, мастоцити).

Адипобиология – клетъчна и молекулна биология на адипоз­ната тъкан при здраве и болести.

Адипофармакология – фармакологични изследвания, насочени към молекулите, произвеждани от адипозната тъкан, и към техните рецептори.

Клетъчна секреция – синтез, складиране и изнасяне извън клетките на физиологично активни молекули – протеини, стероиди, простагландини, мастни киселини.

Адипокини – физиологично активни (сигнални) протеини, секретирани ендокринно и паракринно от клетки на адипозната тъкан.

Ендокринна секреция – синтезираните молекули се изнасят от клетките в кръвната циркулация.

Паракринна секреция – синтезираните молекули се изнасят около секретиращите клетки.

Адипоендокринология – изследване на еднокринната функция на адипозната тъкан при здраве и болести.

Адипопаракринология – изследване на паракринната функция на адипозната тъкан при здраве и болести.

Адипотоксикология – изследване на складирането, освобождаването и метаболизирането на екзогенни вещества (ксенобиотици) в мастната тъкан.

Сърдечнометаболитни болести (СМБ) – атеросклероза, хипертония, обезитас, диабет тип 2, метаболитен синдром

Body mass index (BMI) – индекс на телесна маса

 

^[1]През 1972 Анкел Кейс (1904-2004) въведе BMI в медицинската практика. Получава се като се раздели теглото в килограми на ръста в метри на квадрат. Когато индексът е 18 – 25 кг/м² е нормално телесно тегло, индекс 25 – 30 кг/м² е наднормено тегло, индекс над 30 кг/м² – H. obsesus. Преди това той е бил отличник на калифорнийския университет в Бъркли, след което стана известен с изследванията за здравословния ефект на средиземноморската диета, богата на риба, плодове, зеленчуци. И умерени и редовни количества червено вино.