Форми на белодробна проява при пациенти със системна прогресивна склеродермия

Белодробният патологичен процес при системна склеродермия най-често е по типа на белодробна фиброза и пулмонална артериална хипертония (ПАХ), по-рядко – вторична аспирационна пневмония и редки дифузни белодробни калцификати.

Цел. Да се проучат най-честите белодробни прояви при пациенти с доказана системна прогресивна склеродермия в българска популация.

Материал и методи. Проследени са 69 пациенти (63 жени и 6 мъже, средна възраст съотв. 45,2 ± 11,5 и 38,2 ± 12,9). Диагнозата системна прогресивна склеродермия е поставена по критериите на Американската ревматологична асоциация (ARA, 1983). Проведена е стандартна рентгенография на гръден кош, функционално изследване на дишане, белодробна сцинтиграфия, компютър-томографско изследване, стандартна ЕКГ, 24-часов Холтер ЕКГ запис и 2РЕхоКг.

Резултати. Регистрирани са три типа белодробна фиброза при 31 болни (44,9%), 83,8% от случаите с белодробно засягане: (а) начални (минимални) промени; (б) базална фиброза и (в) дифузна фиброза. Най-висок е броят на случаите с базална фиброза, следвани от минимални интерстициални промени и дифузно белодробно засягане. При част от болните базалната фиброза еволюира в дифузна, а някои от случаите с минимални лезии развиват типична базална локализация. Дясностранна сърдечна недостатъчност с белодробно сърце се регистрира при 12 болни (17,4%), 32,4% от болните с белодробно засягане. При две жени състоянието прогресира и завършва летално до 4 години от появата на ПАХ. При четири болни (5,8%, 10,8% от болните с белодробно засягане) са налице данни за изолирана ПАХ, без значима белодробна фиброза.

Заключение. Въвличането на белите дробове от системна склеродермия става на относително по-ранен етап от развитието на системния фиброзен процес, с бързо дифузно разпростанение, с по-тежки нарушения във функционалните показатели и неблагоприятна еволюция. Бавното разпространение е с базални промени. Типът на белодробна фиброза не винаги предопределя тежестта на вторичната ПАХ.

Ключови думи: системна прогресивна склеродермия, системна склероза, белодробни прояви

Forms of pulmonic manifestation for patients with progressive systemic sclerosis

Kyril Yablanski¹, Zlatimir Kolarov², Stoyanka Vladeva³

Abstract

One of the most typical visceral localizations of the systemic sclerosis are the lungs. In addition to the described classic types of affection – pulmonal fibrosis and pulmonal arterial hypertension, there are also, although less likely, other types like secondary aspirational pneumonia and the rare diffuse pulmonal calcificates (mainly in the CREST version).

Aim. To study and evaluate the most common pulmonary manifestations (pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension, chronic cor pulmonale) for patients with proven progressive systemic scleroderma of the Bulgarian population.

Material and methods. In the group for tracing diseased patients there were included 69 patients – 63 men and 6 women. There has been carried out a standard X-ray examination of heart and lungs as well as spirometry, pulmonary scintigraphy and computerized tomographic study. Standard ECG has been registered in 12 leads, 24-hour Holter EKG and 2DEhoKG.

Results. Pulmonary fibrosis was found in 31 patients (44.9%), 83.8% are the cases of pulmonary affection. There have been registered 3 types of fibrosis – initial (minimal) changes, afterwards part of them evolvrd into bilateral pneumosclerosis; basal pneumofibrosis (some of the cases also show changes into difusion one) and a diffuse one. The greatest number of cases are the ones with basal localizatioin of the fibrosis process. Then come the cases with minimal intersticial changes and the cases with primary diffuse pulmonary affection are the least. 12 of the patients change the characteristics in the evolution of the disease. 12 patients (17,4%) or 32.4% of the patients with pulmonary affection were with clinically expressed right-side cardiovascular insufficiency due to cor pulmonale. The condition of  2 of the patients progressed rapidly, almost uncontrollably, and ended lethally within 4 years of the start of pulmonary hypertension. Four of the female patients had right-side cardiovascular insufficiency on the basis of primary pulmonary arterial hypertension.

The isolated arterial pulmopnary hypertension is associated with younger age, shorter period of time of the disease until its manifestation, limited skin affection and less frequency.

Discussion. The involvement of the lungs happens at a relatively earlier stage of the development of the systemiюc process of fibrosis at an average duration of disease 8 ± 4 years. In the beginning there are deviations only in the functional pulmonary tests. The pulmonary fibrosis develops in two ways – rapid with spreading of difusion and unfavourable evolution and slow – customary to basic changes.

Key words: systemic progressive sclerosis, systemic sclerosis, pulmonary maniofestations.

Една от най-типичните висцерални локализации на системната прогресивна склеродермия (СПС) са белите дробове. Освен описаните класически два типа засягане – белодробна фиброза и пулмонална артериална хипертония (ПАХ), по-рядко може да се наблюдават и други – вторична аспирационна пневмония и редките дифузни белодробни калцификати (предимно при CREST варианта). Патоморфологични промени се откриват в над 70% от случаите, а според някои и до 100%.⁴ Клиничното изявяване обаче на пулмопатия е установено само при 54-79%.² Белодробните промени започват сравнително рано, в началото на болестта и остават относително стабилни в нейния ход.¹⁸ При функционалната оценка на дишането при болни най-често се намира бавно задълбочаващ се рестриктивен вентилаторен дефект. През първите две години на заболяването промените във функционалните тестове са с варираща честота, без характерна закономерност. В немалък дял от случаите функционалните тестове са в границите на нормата. Това показва, че изолираната редукция на дифузионния капацитет не може да се приеме като единствена ранна изява на нарушение в дихателната функция, както се е предполагало в миналото. Рестриктивен тип на вентилаторна недостатъчност се установява при средно 51%, обструктивен тип – при 11%, а т.нар. болест на малките дихателни пътища – при 15%. Дифузионни нарушения се откриват в над 85% от болните, а изолирано нарушение на белодробния дифузионен капацитет, без наличие на рестриктивен или обструктивен тип вентилаторен ефект – при 40%.¹ Съществуват и известни връзки между находката при капиляроскопия и белодробните фиброзни промени⁵ и ПАХ.^{11, 14}

Белодробна фиброза (БФ) се среща при 50-70% от болните със склеродермия (преимуществено при дифузни кожни форми и при пациенти, позитивни за антитопоизомеразни антитела). Много от пациентите остават без клинични прояви в продължение на години, въпреки наличните ренгенографски и функционални данни за белодробно засягане. През последните 15 години пулмопатията се очертава като основна причина за скъсената преживяемост.

Началото на БФ най-често започва в първите 2-3 години от заболяването. Около 15% от болните с БФ еволюират до тежка рестриктивна пулмопатия. При диагностициране на БФ пациентите с нормални белодробни показатели имат малка вероятност за неблагоприятна еволюция^{7, 12}. В някои случаи фиброзирането стационира без по-нататъшна динамика във функционалните тестове (включително спонтанно, без съответна терапия)⁸. Макар и изключително рядко е възможно обратно развитие на функционалните дихателни показатели. Веднъж възникнал, БФ най-често прогресира бавно, но неотклонно. Зависимост към кислородотерапията се достига за период от 2 до 10 години.

Рискът от вторична ПАХ при болни с БФ е особено висок при следните показатели: (а) тотален беледробен капацитет (ТБК), равен или под 70% от предвидената стойност; (б) наличие на дифузна интерстициална фиброза или алвеолит, установени чрез компютърна аксиална томография с висока резолюция; (в) отношение форсиран експираторен обем/форсиран витален капацитет (ФЕО/ФВК), равно или по-малко от 50%. Честотата на ПАХ при болни с БФ е 35-52%¹⁰. При вторична ПАХ тригодишна преживяемост имат всичките болни, за разлика от изолираната, където 8% завършват фатално.

Изолирана ПАХ се установява при 11-30% от болните и според някои дебютира сравнително късно в хода на заболяването^{9, 13, 17, 19}. При повечето от случаите тя не прогресира или прогресира твърде бавно, като честота остава почти постоянна⁹. Изолираната ПАХ представлява различна клинична форма на белодробно ангажиране от интерстициална пулмопатия. При нея липсва БФ или тя е дискретно изявена. По-честа е при ограничени кожни форми и съответно е по-рядка при дифузни (обикновено при наличие на U₃RNP антитела). В тези случаи тя е бързопрогресираща – средна продължителност на живота 6-12 месеца. Средната продължителност на живота след диагностициране на високо белодробно артриално налягане е 2 години. Описани са и малигнено протичащи случаи с фатален изход за няколко месеца, независимо от провежданата терапия¹⁵.

При наблюдение на огромен контингент (619 болни) със СПС B. Chang et al. (2003) намират изолирана ПАХ в 37,3% и БФ при 40,5%. Авторите обособяват и обръщат внимание на трета група, съставляваща 18.1% от пациентите⁶. Тя обхваща болни, съчетаващи едновременно рестриктивна белодробна болест с ранна поява на умерена или високостепенна и сравнително бързо еволютивна ПАХ. Демографските особености на пациентите, разпространението на кожното ангажиране и белодробната функция са аналогични на тези при пациенти с разпространена БФ. Сходно е и клиничното протичане. Преживяемостта обаче е по-малка и се доближава до тази при болни с изолирана ПАХ. Присъствието на антитопоизомеразни антитела (Scl-70) е установено при 16.3% от болните, а антицентромерни – в 10.9%. Дифузно и ограничено кожно засягане се наблюдава с почти еднаква честота – съответно 50.9 и 49.1%.

Цел

Да се проучат и оценят най-честите белодробни прояви (БФ, ПАХ и хронично белодробно сърце) при пациенти с доказана СПС в българската популация.

Материал и методи

В групата проследявани болни са включени 69 пациенти – 63 жени и 6 мъже, като съотношението мъже:жени е 1:10.5. Средната възраст при жените е 45.2 ± 11.5 години, а при мъжете е съответно 38.2 ± 12.9.

Диагнозата системна прогресивна склеродермия е поставена по приетите за момента критерии за заболяването на Американската ревматологична асоциация (ARA), Mathies (1983). Диагнозата и проследяването на пациентите са извършвани стационарно в Ревмокардиологична клиника, ВМИ – Плевен, или амбулаторно-поликлинично.

Разпределението на пациентите по продължителност на заболяването е представено на Табл. 1.

Таблица 1. Разпределение на болните със СПС по продължителност на заболяването.

Органното ангажиране на болните е представено на Табл. 2.

Таблица 2. Органно засягане при болните със СПС.

От висцералното ангажиране преобладават проявите от страна на храносмилателната, следвани от дихателната и сърдечносъдова системи. Най-малка е честотата на бъбречното ангажиране. При пациентите с изявена висцерална симптоматика е осъществявана консултация и са обсъждани със съответен специалист по профил – кардиолог, пулмолог, нефролог, ендокринолог, съдов хирург, дерматолог, гастроентеролог.

При всички болни е извършена стандартна рентгенография на сърце и бели дробове във фасова проекция, функционално изследване на дишането, при необходимост е извършвана белодробна сцинтиграфия и компютърно томографско изследване. Регистрирана е стандартна ЕКГ в 12 отвеждания, 24-часов Холтер-ЕКГ запис и 2РЕхоКг.

Проучването обхваща период от 15 години. Проследяването на пациентите е извършено в амбулаторни и/или стационарни условия. След клиничен анализ са осъществявани хематологични, биохимични, имунологични и инструментални изследвания за потвърждаване на диагнозата или за проконтролиране на състоянието. Контролните прегледи са извършвани в интервали от 6-8 месеца в зависимост от състоянието на болните.

Резултати и обсъждане

При наблюдаваните от нас 69 болни белодробно засягане е установено в 37 (53.6%), като в 2 от случаите (2.9%) са налице само персистиращи отклонения във функционалните дихателни тестове, без други клинични или физикални находки. Такива са наблюдавани и при 11 от болните (29.7% от случаите с белодробно ангажиране) преди регистриране на БФ.

Средната възраст на пациентите с белодробно засягане е 47.1 ± 11.2 години, при средна продължителност на заболяването 8.1 ± 4.1 години. От данните става ясно, че белодробното ангажиране е по-ранна проява от сърдечното и пулмопатията е по-честа от кардиопатията.

Белодробна фиброза. Намерена е при 31 болни (44.9%), 83,8% от случаите на белодробно засягане. Разпределението на пациентите в зависимост от характеристиката на БФ в началото на наблюдението е представено на Табл. 3.

 Таблица 3. Характеристика на белодробната фиброза.

Регистрират се три типа фиброза: (1) начални (минимални) фибросклеротични промени, част от които впоследствие еволюират към разпространена, двустранна БФ; (2) базална БФ (част от случаите също показват динамична промяна в дифузна БФ) и (3) дифузна БФ. Най-голям е броят на случаите с базална локализация на фиброзния процес, следван от минимални интерстициални промени и най-малко са тези с първично дифузно белодробно засягане.

Явно е, че определяща роля в развитието на БФ играе не толкова възрастта, колкото продължителността на заболяването – най-млади и с най-кратко заболяване са случаите с дифузни лезии. Това са пациенти с по-бързо и с по-тежко разгръщане на белодробно засягане. Групата болни с минимални промени и тази с базална фиброза са с по-голяма продължителност на заболяването. Средната продължителност на заболяването при болните с базална фиброза е 10.5 години. Наблюденията ни показват, че пулмопатията е относително по-ранна висцерална проява на заболяването и колкото по-рано се появява, толкова по-дифузно е разпространена и протичането е по-тежко.

Процесът на белодробно засягане е динамичен и обичайно прогресиращ. Дванадесет от пациентите с фиброза променят характеристиката в хода на заболяването. При част от болните ограничената (базална) БФ еволюира в дифузна. Някои от случаите с минимални лезии развиват типична базална локализация. Това става за различен период от време и е от значение за еволюцията на заболяването, респективно за прогнозата. Четири от пациентите с базална фиброза (5.8%) еволюират до дифузна за период от 4.7 ± 1.0 години, а 8 от случаите с минимални лезии (11.6%) развиват базални склеротични промени за период от 9.1 ± 2.6 години. Тази динамика в развитието на белодробните промени е показана на Фиг.1 и Фиг. 2.

Фигура 1. Динамика на БФ в хода на заболяването.

Фигура 2. Промени в типа на БФ.

От представените резултати може да се заключи, че се очертават два типа фиброзиране: (1) при единия за кратко време се развиват дифузни склеротични промени, със сравнително бърза прогресия и (2) втори тип – с относително по-бавно еволюиране до базална БФ; този тип е и по-чест при пациентите със СПС. Възрастта на болните с дифузни промени е по-малка от тази в останалите групи.

В литературата преобладава схващането, че белодробните фибро-склеротични процеси започват рано, още с началото на заболяването, като дълго време остават клинично и рентгенологично непроявени, вероятно поради първоначално по-бавните темпове на прогресия. Нашите наблюдения потвърждават тезата за ранното включване на белите дробове в общия патологичен процес.

Функционални тестове. Два от проследяваните случаи (2.9% от общия брой болни имат отклонения единствено във функционалните белодробни тестове, без рентгенологични или физикални промени. В останалите случаи разпределението на находките при изследване на външното дишане са както следва: 10 болни (14.5%) са със запазени вентилаторни резерви (независимо от наличието на рентгенологични и физикални промени), при 7 (10.1%) установихме обструктивен тип на вентилаторен дефект, при 12 (17.4%) – рестриктивен и при 8 (11.6%) – смесен. Отнесени спрямо групата с белодробно ангажиране, тези болни се разпределят съответно – 27.0%, 18.9%, 32.4% и 21.6% (Табл. 4). Преобладават болни с рестриктивен вентилаторен дефект, следвани от такива със смесен и най-малко – с обструктивен. Находките от функционалното изследване на дишането са сходни с тези, установявани и от други автори³.

Таблица 4. Вентилаторни промени при болни със СПС.

Проучена е зависимостта между БФ и функционалните белодробни показатели. Разпределението на пациентите с БФ и съответни промени от функционалните тестове е: (1) с рестриктивен тип вентилаторна недостатъчност са 7 болни с базална БФ и 4 с дифузна; (2) с обструктивен дефект са 4 болни с базална БФ и няма такива с дифузна; (3) в групата със смесен дефект базална БФ имат 4 и дифузна също 4 болни. Резултатите са обобщени и представени на Табл. 5 (болните са показани в проценти спрямо всички с белодробно ангажиране).

 Таблица 5. Разпределение на болните с БФ.

Разпределението на болните в групите е почти еднакво. При дифузната БФ не се наблюдава обструктивен вентилаторен дефект.

За да се охарактеризира влиянието на вентилаторната недостатъчност върху прогнозата на пациентите според стойностите на ФВК, в края на проучването болните са разделени на три групи – над 70%, 50-70% и под 50% от предвидените. Разпределението на болните е: 6 (8.7%) с нормални вентилаторни показатели, 19 (27.5%) в диапазона на 50-70% и 8 (11.6%) под 50%. Четирима от пациентите с дифузна БФ са със стойности на ФВК под 50%.

Десностранна сърдечна недостатъчност. С клинично изразена десностранна сърдечна недостатъчност са 12 болни (17.4%) или 32.4% от болните с белодробно засягане. При две болни състоянието прогресира бързо, почти неовладяващо се и завършва летално в рамките на 4 години от появата на ПАХ. При 4 болни десностранната сърдечна недостатъчност се съчетава с левостранна и при тях еволюцията е по-бавна и продължителна. Четири от пациентките показват десностранна сърдечна недостатъчност на базата на първична ПАХ.

Инструменталните и физикални данни за деснокамерно сърдечно обременяване се установява при всички 12 пациенти. Прави впечатление сравнително дългия период, в който тези симптоми остават клинично неизявени (изключвайки болните с първична ПАХ), независимо от наличните и прогресивно развиващи се белодробни фиброзни промени.

Всичките осем болни с дифузна БФ имат инструментално установена ПАХ, но клинично манифестирана сърдечна недостатъчност имат четирима. В случаите с локализирана базална БФ четири болни имат ПАХ и всички изявяват десностранна сърдечна недостатъчност.

Повечето автори съобщават сравнително нисък процент на десностранна сърдечна недостатъчност, независимо от сериозните белодробни промени^{9, 13, 16}. Когато тя се разгръща на базата на бързопрогресираща БФ има изключително неблагоприятна прогноза и значимо скъсява преживяемостта. Причината за несъответствието между разпространението на белодробната съединителна тъкан и проявите на десностранна сърдечна недостатъчност остава неизвестна. Възможно е дългият период от време и постепенността на процеса да позволява включване (доколкото е възможно) на компенсаторни механизми.

Изолирана артериална пулмонална хипертония. При 4 болни са налице клинични и/или ЕКГ, и/или рентгенологични, и/или 2РЕхоКГ данни за изолирана ПАХ, без значима БФ. Всички са с ограничено кожно ангажиране. Проследени в еволюция, установява се задълбочаване на състоянието при 2 пациентки, които завършват летално в рамките съответно на 2 и 4 години от клиничната изява на симптомите. Средната възраст на пациентите е 32.2 ± 3.9 години, при средна продължителност на заболяването до регистиране на ПАХ – 4.0 години. Проявите на синдром на Raynaud съвпадат с началото на останалата клинична симптоматика. Пациентите, изявили ПАХ, са със сравнително малка давност на заболяването.

Различните автори имат нееднакво становище по въпроса за появата и еволюцията на изолираната ПАХ. Част от изследователите посочват по-късната й изява. Ние не споделяме това становище, защото при нашите болни тя се появява като ранна клинична изява и в много от случаите бележи бърза и неотклонна еволюция. Считаме, че тя оказва съществено влияние върху протичането и изхода на заболяването. Честотата на изолираната ПАХ в нашата група е 5,8% (10.8% от болните с белодробно ангажиране).

Според повечето автори изолираната ПАХ се установява при 11-30% от болните и дебютира в различен етап от хода на заболяването^{9, 13, 17, 19}. При повечето случаи тя не прогресира или прогресира бавно, като честота й в популацията остава почти постоянна в хода на заболяването⁹. Прогресията корелира с тежестта й. Това води до значително ускоряване на еволютивността и съкращаване на преживяемостта на пациентите в рамките на 1-5 години.

Съпоставяйки пациентите с изолирана (първична) и вторична ПАХ, получихме резултати, представени на Табл. 6.

Таблица 6. Характеристика на пациентите с първична и вторична ПАХ.

При нашите болни първична ПАХ се асоциира с по-млада възраст, по-кратка продължителност на заболяването, ограничено кожно засягане и по-ниска честота. Вторичната ПАХ засяга по-възрастни болни, с по-голяма давност на основното заболяване и с по-чести дифузни кожни форми.

Заключение

Въвличането на белите дробове от СПС става на относително по-ранен етап от развитието на системен фиброзен процес, при средна продължителност на заболяването 8 ± 4 години. Първоначално са налице отклонения само във функционалните белодробни показатели. Белодробната фиброза се развива по два начина: бърз (с дифузно разпространение и неблагоприятна еволюция) и бавен (обичайно с базални промени). Колкото по-рано започне фиброзиране, толкова по-агресивно протича болестта. По-често се наблюдава преход от минимални лезии към базална БФ, отколкото базални промени към дифузна БФ. Степента на БФ зависи от активността на процеса, а не от възрастта на болните. Дифузната БФ се съпътства от по-тежки нарушения във функционалните белодробни показатели. Типът на БФ не винаги предопределя тежестта на вторичната ПАХ. Последната се среща и в случаите с базална фиброза. Вероятно съдовите процеси в артериалното русло започват също рано, почти паралелно на фиброзните и до известна степен независимо от тях. Десностранната сърдечна недостатъчност е сравнително рядка (17%), като при 1/3 от случаите е резултат на първична ПАХ.

Литература         

1. Георгиев О. Белодробни нарушения при прогресивната системна склеродермия. Съвременна медицина 1990; 9: 10-13

2. Гусева Н. Системная склеродермия. М., Мед. 1975, 270 с.

3. Кирова Г, Рашков Р, Хаджидеков В. Белодробни промени при системните заболявания на съединителната тъкан. Ревматология 2002; 4: 10-21

4. Arroliga A, Podell D, Matthay R. Pulmonary manifestations of scleroderma. J Thor Imaging 1992; 7: 30-45

5. Bredemeier M, Xavier R, Capobianco K, et al. Naifold capillary microscopy can suggest pulmonary disease activity in systemic sclerosis. J Rheumatol 2004; 31: 286-294

6. Chang B, Wigley F, White B, et al. Scleroderma patients with combined pulmonary hypertension and interstitial lung disease. J Rheumatol 2003; 30: 2398-2405

7. Harrison N, Myers A, Corrin B. Structural features of interstitial lung disease in systemic sclerosis. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 706-713

8. Jacobsen S, Halberg P, Ullman S. A longitudinal study of pulmonary function in Danish patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol 1997; 16: 384-390

9. Mac Gregor A, Canavan R, Knight C, et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: risk factors for progression and consequences for survival. Rheumatology 2001; 40: 453-459

10. Merkel P, Herlyn K, Martin R, et al. Measuring disease activity and functional status in patients with scleroderma and Raynaud’s phenomenon. Arthritis Rheum 2002; 46: 2410-2420

11. Morelli S, Barbieri C, Sgreccia A, et al. Relationship between cutaneous and pulmonary involvement in systemic sclerosis. J Rheumatol 1997; 24: 81-85

12. Morgan C, Knight C, Lunt M, et al. Predictors of end-stage lung disease in a cohort of patients with scleroderma. Ann Rheum Dis 2003; 132: 146-150

13. Mukerjee D, George D, Coleiro B, et al. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088-1093

14. Ohtsuka T, Hasegava A, Nakano A, et al. Nailfold capillary abnormality and pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Int J Dermatol 1997; 36: 116-122

15. Schachna L, Wigley F, Chang B, et al. Age and risk of pulmonary arterial hypertension in scleroderma. Chest 2003; 124: 2098-2104

16. Tashkin D, Clements P, Wright R, et al. Interrelationships between pulmonary and extrapulmonary involvement in systemic sclerosis. A longitudinal analysis. Chest 2003; 105: 489-495

17. Varga J. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: bete noire no more? Curr Opin Rheumatol 2002; 14: 666-670

18. Wells A, Cullinan P, Hansell D, et al. Fibrosing alveolitis in systemic sclerosis: indices of lung function in relation to extend of disease on computed tomography. Arthritis Rheum 1997; 40: 1229-1236

19. Yamane K., Ihn H., Azano Y, et al. Clinical and laboratory features of scleroderma patients with pulmonary hypertension. Rheumatology 2000; 39: 1269-1271