Фeнотипизиране на астма и ХОББ посредством кластерен анализ

Фенотип:

Видими структурни и функционални характеристики на един организъм, детерминирани от неговия генотип и модулирани от околната среда¹.

Кластерен анализ:

Съвкупност от методи за дефиниране на групи от индивиди въз основа на измерими характеристики, така че те да се групират въз основа на разликите (или приликите) им в отделни кластери (Фиг. 1). Индивидите в един кластер демонстрират силни връзки помежду си и слаби връзки с индивидите от другите кластери ².

Фиг. 1. Дендрограма, илюстрираща резултатите от кластерен анализ на 49 пациента със заболяване на дихателните пътища³.

Текущите дефиниции на ХОББ и бронхиална астма (БА) са опростени до модели на абнормна физиология на дихателните пътища (ДП) плюс симптоми⁴:

ХОББ се дефинира чрез пост-бронходилататорно FEV₁/FVC <0.7.

Критериите за идентифициране на субекти с астма са:

• пост-бронходилататорно увеличение на FEV₁ ≥ 15%, или
• вариабилност на PEF ≥ 20% при проследяване 1 седмица, или
• поставена от лекар диагноза БА във връзка с текущи симптоми (хриптене или диспнея и хриптене през нощта или стягане в гърдите през нощта в предходните 12 месеца ) или употреба на инхалатори през последните 12 месеца.

Този подход улеснява диагнозата, но същевременно води и до някои наблагополучия, тъй като разглежда ХОББ и БА като относително хомогенни болести с определени характеристики. Например БА се разпознава като алергична болест, което се развива в детството, характеризира се с обратима обструкция, има епизодичен ход, благоприятна прогноза и отговаря добре на противовъзпалително лечение. Обратно, ХОББ се причинява от тютюнопушене, развива се в по-напреднала възраст и се характеризира с ненапълно обратима обструкция и прогресивна загуба на белодробна функция (БФ), която води до преждевременна смърт⁵. В действителност обаче това са само два отделни фенотипа на БА и ХОББ.

Лекарите, които участвуват в диагнозата, оценката и лечението на ХОББ, днес са изправени пред важна дилема. От една страна, ХОББ се дефинира като наличие на ограничение на въздушния поток, което не е напълно обратимо. Лечението се определя главно от тежестта на обструкцията. От друга страна, са налице все повече данни, че ХОББ е комплексен синдром с редица белодробни и извънбелодробни компоненти. Само  с FEV₁ не може адекватно да се опише хетерогенността на ХОББ. FEV₁ не може самостоятелно да бъде използвано за оптимална диагноза, оценка и лечение. За съжаление ясна алтернатива на FEV₁ все още не е дефинирана⁶.

Тежестта на БА се определя от БФ (FEV₁), дневни и нощни симптоми и честотата на употреба на облекчаващи медикаменти. Налице са увеличаващ се брой доказателства, че този подход не отразява хетерогенните характеристики на БА⁷.

Промяната в мисленето относно БА и ХОББ от относително хомогенни болести към хетерогенни такива (състоящи се от различни фенотипи) поставя нови изисквания към научните изследвания. Налице е спешна необходимост от дефиниране на фенотипите при БА и ХОББ. Eдин от възможните начини е чрез прилагане на статистически методи, в частност – кластерния анализ. При осъществяване на кластерен анализ от особена значимост са селекцията на пациентите, избора на показатели и не на последно място колко показатели ще бъдат анализирани.

Burgel и сътр. включват в анализа 8 показателя при 322 болни с ХОББ: възраст (години), тютюнопушене (пакет/години) тежест на ограничението на въздушния поток (FEV₁% предв.), екзацербации (брой на пациент за година), индекс на телесната маса (BMI ug.m^-2), диспнея (MMRC скала), качество на живот (SGRQ скала), тревожност и депресивност (HAD скала)⁸. Чрез кластерен анализ са изведени 4 фенотипа на ХОББ:

Фенотип 1: млади субекти с предимно тежка до много тежка распираторна болест.

Фенотип 2: възрастни субекти с лека обструкция.

Фенотип 3: млади субекти с умерена до тежка обструкция, но с малка коморбидност и леки симптоми.

Фенотип 4: възрастни субекти с умерена до тежка обструкция и тежки симптоми и коморбидност – хронична сърдечна недостатъчност (ХСН).

Фенотип 1 (субекти с тежка респираторна болест и тегло, по-ниско от нормалното) и фенотип 4 (тегло в повече от нормалното и умерена до тежка обструкция) кореспондират с класическите описания на тежка белодробна болест при pink puffers (PP) и blue bloaters (BB) форми. Фенотип 2 се състои от възрастни субекти, при които лека обструкция се съпровожда с леко изразени симптоми, малко екзацербации (ЕКЦ) и относително запазено качество на живот. Тези пациенти в повечето случаи се класифицират във втори стадий по GOLD. Фенотип 3 включва млади субекти с умерена до тежка обструкция и малка коморбидност (Таблица 1).

Таблица 1. ХОББ фенотипи.

ХСН: хронична сърдечна недостатъчност; КЖ: качество на живот

Авторите установяват, че пациентите от фенотип 3 и 4 не се различават по БФ (FEV₁ ), но субектите от кластер 4 демонстрират по-тежко изразена диспнея, по-напреднала възраст, по-високо тегло и увеличена коморбидност (ХСН). Предполага се, че ХСН и намалената физическа активност могат да обяснят, поне частично увеличената диспнея при тези болни.

Burgel и сътр. считат, че терапевтичната стратегия на GOLD (основана на постбронходилататорното FEV₁ и симптоми) е обоснована при болни с предимно респираторна болест (фенотип 1), но не и при пациенти с изразена коморбидност (фенотип 4)⁸. Главното заключение на авторите е, че пациенти с ХОББ със сходни нива на обструкция принадлежат на различни фенотипи, имат различни симптоми (диспнея), различен изход (брой на ЕКЦ и смъртност) и се различават по отношение на възраст и коморбидност.

Garcia-Aimerich и сътр. при 342 болни с ХОББ извеждат посредством кластерен анализ три фенотипа⁹:

Фенотип 1 (тежък респираторен ХОББ) с тежка обструкция (постбронходилататорно FEV₁ 38% предв.) и тежки нарушения в повечето от респираторните домейни на болестта.

Фенотип 2 (умерено-тежък респираторен ХОББ) с по-лека обструкция (постбронходилататорно FEV₁ 63% предв.).

Фенотип 3 (системен ХОББ) с по-лека обструкция (постбронходилататорно FEV₁ 58% предв.) и висока пропорция на обезитет, сърдечно-съдови заболявания, диабет и системно възпаление.

По-време на едногодишното проследяване болните от фенотип 1 имат по-чести хоспитализации в резултат на ХОББ и по-висока обща смъртност в сравнение с останалите два фенотипа, докато субектите от фенотип 3 имат повече визити, свързани със сърдечно-съдови болести.

Weatherall и сътр. прилагат кластерен анализ при 175 субекта с FEV₁/FVC<70% и анамнеза за хриптене в последните 12 месеца ². В анализа са включени 9 показателя: пре-бронходилататорно FEV₁/FVC%, пре-бронходилататорно FEV₁% предв., бронхо-дилататорна реверзибилност (% на промяна на FEV₁ спрямо изходната стойност), функционалния остатъчен капацитет (FRC%),  дифузионния капацитет (D_L,CO/VA%), серумния Ig E, фракцията на издишания азотен окис (F_eNO), наличие на продукция на храчки и тютюнопушене (пакет/години).

Идентифицирани са 5 кластери:

Кластер 1: overlap синдром с атопична астма, хроничен бронхит (ХБ) и емфизем. Този кластер се характеризира с тежка обструкция и висока степен на бронходилататорна реверзибилност и вариабилност на PEF. Допълнителните характеристики включват съпътствуваща екзема и ринити, тежка експозиция на тютюнев дим и значително редуцирано качество на живот.

Кластер 2 групира пациенти с емфизем, но без съпътствуваща БА или ХБ. Подобно на Кластер 1 субектите демонстрират тежка обструкция и изразено тютюнопушене, но за разлика имат минимална бронходилататорна реверзибилност и са без атопия.

Кластер 3 включва субекти с БА, които са силно атопични и имат съпътствуваща екзема, ринити, и подчертано увеличено F_eNO, демонстриращо еозинофилно възпаление на ДП. В този кластер няма признаци на хроничен бронхитХБ или емфизем.

Кластер 4 групира субекти с лека обструкция, но без признаци на емфизем или ХБ, без доминираща атопия или тютюнопушене.

Кластер 5 включва субекти с  обструкция и хронична продукция на храчки, без съпътствущ емфизем или изразена експозиция на тютюнев дим. Други характеристики на тази група са съпътствуваща екзема и ринити и леко увеличение на F_eNO и еозинофилия в кръвта.

В обобщение субектите се групират в 5 фенотипа

Фенотип 1: Астма/ХОББ overlap

Фенотип 2: Емфизем

Фенопит 3: Атопична астма с еозинофилно възпаление на ДП

Фенотип 4: Лека бронхиална обструкция

Фенотип 5: Обикновен ХБ при непушачи

Таблица 2. Фенотипи

–: ≥20% под средното;

-: ≥ 10% и <20% под средното;

+/-: в 10% около средното;

+: ≥10% и <20% над средното;

++: ≥20% над средното

Субектите от два фенотипа (фенотип 1 и фенотип 2) се характеризират с тежка обструкция и хиперинфлация, значително редуцирана дифузия, наличие на значително изразен емфизем на компютъртомографиите и тежка експозиция на тютюнев дим. Тези два фенотипа обаче имат значителни различия. Фенотип 2 е с класическите характеристики на емфизем, без експекторация, минимална бронходилататорна обратимост и ниски нива на серумния IgE и F_eNO. В контраст субектите от фенотип 1 са с по-висока степен на бронходилататорна обратимост и вариабилност на PЕF и са атопични (високи нива на и екземи) и имат висока продукция на храчки. Следователно тези пациенти представляват един оverlap между емфизем, атопична БА и ХБ. Фенотип 5 представя болните с обикновен ХБ без емфизем, несвързан с тютюнопушене. Тези субекти обикновенно  са с ринит и екзема. Вероятно атопията играе някаква роля в тяхната патогенеза. Фенотипи 3 и 4 се диференцират главно въз основа на  F_eNO. Фенотип 3 включва субекти с алергична БА с еозинофилно възпаление на ДП с отчетливо увеличено F_eNO (средно 69.2 ppb), високи нива на IgE и сигнификантна борнходилататорна обратимост. Фенотип 4 включва пациенти с минимална бронходилататорна обратимост и вариабилност на PEF, без признаци на ХБ или емфизем и ниски стойности на F_eNO. Възможно е  тези  субекти да представляват група с леко изразено заболяване с интермитентна обструкция².

Wardlaw и сътр. включва в кластерен анализ 8 показателя при болни с астма и ХОББ: възраст (години), бронходилататорна обратимост, FEV₁/FVC%, FEV₁% предв., тютюнопушене (пакет/години), серумния Ig E, пол и % на Ео в спутум³. Изведени са 4 фенотипа:

Фенотип 1: Класически ХОББ.

Фенотип 2:  Астма/ХОББ overlap.

Фенотип 3: Астма с високи нива на Ео в храчки и Ig E в серум.

Фенотип 4: Астма с ниски нива на Ео в храчки и Ig E в серум.

Прави впечатление, че в работите на Weatherall и сътр. и на Wardlaw и сътр. се идентифицира фенотип на БА/ХОББ overlap^2,3. Това са група болни с атопична астма, ХБ и емфизем при пушачи с тежко изразена болест и болестност. За съжаление за тези пациенти е налице лимитирана информация по отношение на терапията им, тъй като те нямат шанс да бъдат включени в клиничните изпитвания нито за БА, нито за ХОББ¹⁰.

Haldar и сътр. осъществяват кластерен анализ (16 показателя) в две субпопулации на пациенти с БА: 1) в общата практика (n =184) и 2) в специализираната респираторна практика (рефракторна БА; n = 187)¹¹. В общата практика авторите установяват 3 кластера:

Фенотип 1: Ранно начало, атопична

Фенотип 2: Повишено тегло, нееозинофилна

Фенотип 3: Доброкачествена 

Фенопит 1 се характеризира с дисфункция на ДП, симптоми и еозинофилно възпаление. Клинично тези пациенти се представят със сигнификантно по-голям брой посещения в болници и ЕКЦ, изискващи приложение на орални кортикостероиди (КС). Фенотип 2 описва една субгрупа с обезитет, с превалиране на жените, наличие на симптоми и липса на еозинофилно възпаление на ДП. Фенотип 3 субгрупата демонстрира малко признаци на активна болест. Симптомите на БА, възпалението на ДП и тяхната дисфункция  са в рамките на нормалните лимити. При 58% от субектите няма наличие на бронхиална хиперреактивност. Пациентите от тази субгрупа имат много ниска степен на посещение в болници и тежки ЕКЦ в предходните 12 месеца¹¹.

В групата астматици с трудна за лечение БА (специализирана практика) се извеждат 4 кластера:

Фенотип 1: Ранно начало, атопична

Фенотип 2: Повишено тегло, нееозинофилна

Фенотип 3: Ранно начало, преобладават симптомите

Фенотип 4: Късно начало, атопична, преобладава възпалението

Първите два фенотипа съвпадат с тези от общата практика. Фенотип 3 се описва като БА с раннно начало с превалиране на симптомите и минимално еозинофилно възпаление. Кластер 4 се характеризира с преобладаващо еозинофилно възпаление и малко симптоми, късно начало и по-голяма пропорция на мъжете¹¹.

Традиционната парадигма приема директна взаимовръзка между еозинофилното възпаление и симптомите. Терапевтичните ръководства препоръчват водено от симптомите титриране на КС терапия. Този подход може да бъде ефективен за леката до умерено тежка БА в  общата практика при пациенти с ранно дебютираща атопична (фенотип 1) или бенингнена БА (фенотип 3), където се наблюдава съвпадение (конкордантност) между степента на изразеност на възпалението. Такова обаче липсва при рефракторната БА фенотипи 2, 3 и 4 и фенотип 2 (повишено тегло, нееозинофилна) астма в общата практика (Фиг. 2).

Фиг. 2. Клинични фенотипи на астма в общата практика (жълто) и в специализираната практика; рефрактерна астма (синьо).

Това налага при фенотиповете с несъвпадение (дискордантност) между възпаление и симптоми да се мониторира възпалението постредством измерване на издишания азотен окис (FE_NO).

Moore и сътр. изследват 726 болни с БА, непушачи (до 5 пакето/години) на възраст от 6 до 80 години⁷. Авторите включват в кластерния анализ 34 показателя. Идентифицирани са 5 кластера:

Фенотип 1 групира млади субекти, предимно от женски пол, с ранно начало (в детството) и нормална БФ. 40% от тези субекти не получават контролиращи медикаменти. 70% от пациентите не съобщават за необходимост от спешна лекарска визита или посещение в интензивно звено, курс с орални КС или хоспитализация в последната година. Въпреки липсата на екзацербации, изискващи оценка по спешност, 30-40% от субектите от този кластер съобщават за дневни симптоми и употреба на облекчаващ медикамент. Тази група се състои от млади и потенциално най-активни субекти, така че симптомите могат да бъдат предизвикани от физическо натоварване.

Фенотип 2 се състои от леко по-възрастни субекти, две-трети от които са жени, с ранно начало (в детството) и атопична БА. Тази група е с относително нормална БФ или е налице възможност БФ да се нормализира при почти всички субекти. Малък брой пациенти не получават контролираща терапия. Симптомите, употребата на облекчаващи медикаменти и посещенията в спешни центрове са подобни на тези във фенотип 1.

Фенотип 3 групира основно възрастни жени с висок BMI и късно започваща астма, които са по-малко склонни към атопия. Въпреки кратката продължителност на заболяването субектите имат намалена БФ и само около 60% могата да възстановят БФ след бронходилатация. Две/трети от пациентите получават 3 или повече медикамента, а 17% са на постоянно лечение със системни КС. Въпреки многото медикаменти субектите от този фенотип докладват за повече симптоми и посещения в спешни центрове, отколкото тези във фенотипи 4 и 5.

Фенотип 4 и Фенотип 5 отговарят на ATS критериите за тежка БА. Фенотип 4 се характеризира  с еднакво разпределение между половете и много субекти с ранно начало (в детството) и атопия. Фенотип 5 се състои повече от жени с късно начало на БА и по-малко атопия. И двата фенотипа се характеризират с дълга продължителност на болестта. Фенотип 4 и 5 се различават по отношение на БФ и отговора към бронходилататори. Субектите във фенотип 4 имат тежка редукция на БФ, но 40% от тях могат да я нормализират след 6-8 инхалации със Salbutamol. Пациентите от фенотип 5 имат по-тежки нарушения в БФ и над 90% не могат да нормализират БФ след бронходилататор. Субектите и от двата фенотипа използват многобройни медикаменти, като 55-70% прилагат 3 и повече лекарствени средства. Броят на посещенията в спешни звена е сходен за двата фенотипа. Почти 40% от субектите съобщават за посещение в спешно звено през техния живот, а 70% за симптоми и влошено качество на живот.

В обобщение фенотипите могат да се представят по следния начин:

Фенотип 1, 2 и 4: ранно начало, атопия, разлики в тежестта, употребата на медикаменти и здравните грижи.

Фенотип 3: късно начало, жени с наднормено тегло, по-малко атопия.

Фенотип 5: късно начало, възрастни, тежка обструкция, изразена болестност.

Три от фенотипите са атопични – 1, 2 и 4, но се различават по отношение на БФ, отговора към бронходилататори, необходимостта от медикаменти, визитите в спешни центрови и симптомите. Може да се предположи че фенотип 1, 2 и 4 представляват един континиум на алергичния фенотип през три нива на тежест на болест­та, като най-тежки са пациентите в 4-ти фенотип.

Характерно за пациентите от Фенотип 3 е наличието едновременно на БА и обезитет. Взаимодействието между астмата и затлъстяването е комплексно, тъй като обезитетът може да влоши астмата. Той също така представлява коморбидно състояние, което влошава БФ и увеличава респираторните симптоми.

Субектите във фенотип 5 се характеризират с повишено ниво на неутрофили в храчката.

Пациентите от фенотипи 4 и 5, които са с най-голяма продължителност на заболяването, имат най-тежка БА и най-ниска БФ. Тези резултати навеждат на мисълта, че продължителността на БА е рисков фактор за развитие на хронична обструкция, независимо от наличието или отсъствието на атопия.

Въпреки че в кластерния анализ на Moore и сътр. са включени 34 показателя, достатъчни са само три: пребронходилататорно FEV₁%, постбронходилататорно FEV₁% и начало на болестта (възраст), за да бъдат класифицирани 80% от субектите в подходящия кластер (Фиг. 3)⁷.

Фиг. 3. Алгоритъм за класифициране на субектите в отделните 5 кластера.

В обобщение кластерният анализ разграничава различни фенотипи при ХОББ и БА, а също така и припокриващи се фенотипи (overlap). Важният въпрос, който стои пред нас, е дали тези фенотипи имат съответните молекулярни и генетични характеристики.

Wordruff и сътр. са описали астма специфични mRNA в епителните клетки¹². Трите експресирани в най-висока степен гени са periostin, Septrin B2 и CLCA1. Тези гени са индуцирани от Th2 цитокини и тяхната роля в патогенезата на астмата в момента се изследва. Wordruff и сътр. посредством фибробронхоскопски методики (четкова биопсия, бронхоалвеоларен лаваж и бронхиална биопсия) осигуряват материал за изследване при 42 доброволци с БА и 28 здрави контроли¹³. Посредством кластерен анализ авторите установяват, че пациентите с БА могат да бъдат разделени в две групи с висока и ниска експресия на periostin, Septrin B2 и CLCA 1: Th2 high и Th2 low молекулни фенотипи (Фиг. 4).

Фиг. 4. Кластерен анализ на  на експресията на periostin, Septrin B2 и CLCA1 в епителни клетки. 

Фенотип 1 (Th2 high, еозинофилна астма) включва субекти с повишени нива на еозинофили в ДП, периферната кръв и общи IgE, изразена бронхиална хиперреактивност, болест на lamina reticularis и добър отговор към КС.

Фенотип 2 (Th2 low, неозинофилна астма) групира субекти с лош отговор към КС. Етиологията на този фенотип е неясна. В същото време проучвания върху нееозинофилната БА показват, че фактори въздействащи посредством вродения имунитет (бактериални ендотоксини, въздушни замърсители, озон) могат да играят важна роля¹⁴. Първоначалните данни за ефекта на макролидната терапия са обещаващи, но дали Th2 low фенотипа е „чувствителен” към макролиди все още не е изяснено¹⁵.

Cho и сътр. изследват 308 болни с XOББ включени в National Emphysema Treatment Cohort (FEV₁≤45%, наличие на хиперинфлация от функционалните изследвания и доказателства за емфизем от компютъртомографското изследване) ¹⁶.  Авторите включват в кластерния анализ 31 показателя и 12 SNPs от 5 кандидат гена (EPHX1, GSTP1, SEPTRINE2, SFTBP и TGFB1). Установяват се четири фенотипа, дори при тази кохорта  от високо селектирани пациенти с тежък емфизем (Фиг. 5):

Фиг. 5.Двудименсионален плот на кластерите.

Фенотип 1. Предоминиращ емфизем: в най-висока степен изразен емфизем, с най-малко задебеляване на  стените на ДП и с най-ниско FEV₁. Освен това болните имат по-нисък BMI, по-висок тотален белодробен капацитет и по-нисък дифузионен капацитет и функционален капацитет (6 минутен тест с ходене; m и максимално натоварване; watts).

Фенотип 2. Средна тежест с добър отговор към бронходилататори: с относително високо FEV₁ и с най-малка степен изразен емфизем. Освен това субектите в този кластер имат високи стойности на BMI, FVC и DL_CO, ниски стойности на PaCO₂, шестминутния тест и максималното натоварване, по-слабо изразена диспнея и по-малко ЕКЦ, въпреки че са в по-напреднала възраст.

Фенотип 3. Дискордантен с ниско FEV₁ въпреки слабо изразения емфизем и малкото задебеляване на стените на ДП. Тези болни имат по-силно изразена диспнея и по-високо PaCO₂, въпреки че са малко по-млади.

Фенотип 4. Предоминиращо засягане на ДП: с най-голямо задебеляване на ДП, с най-малко изразен емфизем и нисък отговор към бронходилататори. Освен това пациентите имат най-висок BMI, най-нисък тотален белодробен капацитет, покриват най-малък метраж при 6-минутния тест с ходене и имат най-ниски стойности на PaO₂.

Фенотип 1 и 4 съответстват на описаните преди PP форма (ХОББ емфиземна форма) и ВВ форма (ХОББ бронхитна форма), докато фенотип 2 досега не е бил характеризиран. Единствено фенотип 1 се асоциира с определен ген (TGFB1 SNP rs 1800470).

В обобщение: Резултатите от кластерния анализ показват, че ХОББ и БА са хетерогенни болести с различни фенотипи. Има фенотипи, които се припокриват (overlap). В епохата на „медицината на доказателствата” поведението в клиничната практика се определя от т.нар. «консенсуси», «ръководства» или «инициативи». Препоръките в тях се обосновават на резултати от клинични проучвания. Но доколко резултатите от тях са приложими към индивидуалния пациент остава неясно. В клиничните изпитвания се вкарват «класическите пациенти» или поне моментната ни представа за тях. “Смесените пациенти» обикновено се изключват¹⁷.  Клиничните изпитвания включват само отделни фенотипи на БА и ХОББ. В проучванията при БА обикновенно се рекруитират пациенти, които са млади, непушачи, с леко изразено по тежест състояние и обратимост на обструкцията. В изпитванията при ХОББ се включват болни, които са възрастни, пушачи, с тежка форма на болестта, с необратима обструкция и наличие на емфизем¹⁷. Според Travers по-малко от 10% от болните с астма и ХОББ в обществото отговарят на критериите за включване в клинични проучвания^18,19. Резултатите от тях се генерализират и дефинират поведението при общата популация пациенти с БА и ХОББ. Следователно «консенсусите” за поведение при БА и ХОББ (базирани на проучвания върху ограничен брой фенотипи) не са валидни за всички болни. Пациентите от отделните фенотипи могат да отговорят по различен начин към терапията, т.е едни да отговорят, а други не²⁰. Ако това не се вземе в предвид, ще се „изпусне” възможността да се отпимизира терапията. Необходими са промени в две насоки. От една страна, регулаторните органи трябва да „отхлабят” бюрократичните рестрикции, наложени на фармакологичната индустрия, да ù дадат по-голяма свобода на действие по отношение на клиничните изпитвания. От друга страна, компаниите трябва да надмогнат интереса си да продават лекарствата си на всекиго, за когото имат лиценз, без оглед дали отговаря или не на терапията.

В заключение: Необходимо е точно да се дефинират отделните фенотипи при БА и ХОББ за да може всеки един пациент да бъде класифициран в съответния фенотип.

Необходимо е да се разгадаят подлежащите под фенотипа молекулни и генетични механизми.

Необходимо е специфично лечение за всеки фенотип.

Необходимо е верифициране на точните маркери, чрез които да се отчете ефекта от терапията.

ХОББ-обществото в САЩ е инициирало голям нов проект, спонсориран от National Heart, Lung and Blood Institute, наречен SPIROMICS инициатива²¹. Целта на този мултицентров проект е да събере и анализира множество биомаркери, генетични и клинични данни  и да идентифицира суб-популациите на ХОББ. Такъв проект е необходим и за пациентите с БА. Данните, които ще получим вероятно ще ни позволят да индивидуализираме лечението на ХОББ и БА.

Литература:

1. Rice JP, Saccone NL, Rasmussen E. Definition of the phenotype. Adv Genet 2001;42:69-76.
2. Weatherall M, Travers J, Shirtcliffe PM et al. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis. Eur Respir J 2009;34:812-818.
3. Wardlaw AJ, Silverman M, Siva R et al. Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy 2005;35:1254-1262.
4. Marsh SE, Travers J, Weatherall M et al. Proportional classifications of COPD phenotypes. Thorax 2008;63:761-767.
5. Gibson PG and Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009;64:728-735.
6. Han MK, Agusti A, Calverley PM. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes. The future of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:598-604.
7. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the severe asthma research program. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:315-323.
8. Burgel P-R, Paillasseur J-L, Caillaud D et al. Clinical COPD phenotypes: a novel approach using principal component and cluster analysis. Eur Respir J 2010;36:531-539.
9. Garcia-Aimerich J, Gomez FP, Benet M et al. Identification and prospective validation of clinical relevant chronic obstructive pulmonary disease. Thorax doi: 10.1136/thx.2010.154484.
10. Weatherall M, Shirtcliffe PM, Travers J et al. Use of cluster analysis to define COPD phenotypes. Eur Respir J 2010;36:472-474.
11. Haldar P, Pavrod ID, Shaw DE. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:218-224.
12. Woodruff PG, Boushey HA, Dolganov GM et al. Cenome-wide profiling identifies epithelial cell genes associated with asthma and  treatment response to corticosteroids. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:15858-15863.
13. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:388-395.
14. Siddiqui S and Brightling C. Magic Bullets. The new goal for asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:383-384.
15. Simpson JL, Powell H, Boyle MJ et al. Claritromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:148-155.
16. Cho MH, Washko GR, Hoffman TJ et al. Cluster analysis in severe emphysema subjects using phenotype and genotype data: an exploratory investigation. Respiratory Research 2010;11:30.
17. Soriano JB, Davis KJ, Coleman B. The proportional venn diagram of obstructive lung disease. Chest 2003:124:474-481.
18. Travers J, Marsh S, Caldwell B et al. External validity of randomized controlled trials in asthma: to whom do the results of the trial apply? Thorax 2007;62:219-223.
19. Travers J, Marsh S, Caldwell B et al. External validity of randomized controlled trials in COPD. Respir Med 2007;101:1313-1320.
20. Beasley R, Weatherall M, Travers J et al. Time to define the disorders of the syndrome of COPD. Lancet 2009;374:670-672.
21. Fahy JV. Identifying clinical phenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:296-297.