Георги Момеков, Деница Момекова, Спиро Константинов, Фармацевтичен факултет, МУ-София
Кореспонденция: проф. Георги Цв. Момеков, Фармацевтичен факултет, МУ-София, ул. Дунав 2, София 1000 e-mail: gmomekov@gmail.com
Множество патогенетични фактори и механизми медиират обструктивната симптоматика при астма и ХОББ, като например бронхиалната хиперреактивност към бронхоконстриктори и патологичното ремоделиране на бронхиалното дърво и белодробната тъкан1-5. Друга важна характеристика при хроничните обструктивни белодробни болести е дисфункцията на автономната регулация на тонуса на гладката мускулатура и на тази основа инхалаторните бета-агонисти и бронходилататорите (БДТР) играят централна роля в съвременната фармакотерапия на тези състояния3,6-11. Понастоящем фармакотерапията с инхалаторни симпатикомиметици е базирана на високоселективните пълни или парциални агонисти на β2 рецепторите2,3,5,6,12-14. Съвременното лечение с БДТР започва с въвеждането на salbutamol, който е първият селективен кратко действащ β2-агонист, последван от комерсиализирането на сходните лекарства fenoterol и terbutaline6. През 1980-те години на миналия век са въведени и дълго действащите, високоселективни β2-агонисти (ДДБА, LABA) salmeterol и formoterol, които се прилагат 2 пъти на ден1,2,6,8. Последните иновации в областта на инхалаторните симпатикомиметици са ултра-ДДБА (ULABA), с надежден 24-часов бронходилатиращ ефект6,8,15. Фармакодинамичните характеристики на по-важните агонисти на β2-адренергичните рецептори, използвани като инхалационни БДТР, са обобщени в табл. 1. Фармацевтичните и фармакокинетичните им характеристики са представени в табл. 2.
Кратко действащи β2-адренергични агонисти (KДБА, SABA)
КДБА са най-ефективната терапия за бързо възстановяване от обструкция на дихателните пътища и бързо облекчаване на асоциираната симптоматика5,6. Най-широко използваният SABA е salbutamol (Ventolin®). Други аналози са pirbuterol, fenoterol, terbutalinе, които обаче не са разрешени за употреба у нас. В САЩ се използва и пречистеният енантиомер R-salbutamol, но на практика няма реални доказателства, за предимството му пред рацемичната смес6. Действието на SABA настъпва в рамките на 5 минути или по-малко след инхалиране, като максимален ефект се постига след 30 до 60 минути и продължителност на действието 4-6 часа6. С редовната употреба на БДТР (четири или повече пъти дневно), е възможно развитие на толеранс, при което максималната ефективност (измерена чрез увеличаването на максималната скорост на издишване) не намалява, но продължителността на действие е малко съкратена3. Тези лекарства не са подходящи за контрол на симптомите, тъй като това би наложило да се прилагат 4 пъти на ден и защото са по-слабо ефективни от дългодействащите медикаменти. По тази причина SABA се използват само инцидентно за овладяване на остър бронхоспазъм (като „спасителна“ терапия)1,5.
При лечение със SABA се наблюдават дозозависими симпатикомиметични странични ефекти, в т.ч. тремор, тревожност, палпитации, тахикардия, (но не и хипертония). Наблюдава се и известно намаляване на серумните нива на калий и магнезий. Въпреки това, при обичайните дози неприятните стимулиращи странични ефекти не са чести. Въпреки че тяхната ефективност може да бъде намаленa до известна степен, понастоящем инхалаторните β-агонисти не са противопоказани при пациенти, едновременно приемащи кардиоселективни бета-блокери1,5.
Важно е да се отбележи, че независимо от наличието на перорални лекарствени форми, тяхното приложение трябва да се избягва. Системните симпатикомиметици имат бавно настъпващ бронходилатиращ ефект, помалко мощни са и са свързани с много по-чести и тежки странични ефекти в сравнение с инхалаторните SABA. Аналогично, поради бавно-настъпващия ефект (20 до 30 минути) инхалаторните холинолитици (напр. Ipratropium bromide) трябва да се избягват при астматичен пристъп, освен в случаите, при които пациентите са с непоносимост към SABA или при бронхоспазъм, предизвикан от бета-блокери1,3,4,6,8.
Дълго действащи инхалаторни β2-агонисти
Въвеждането на инхалаторните LABA до голяма степен измества конвенционалните перорални БДТР като salbutamol (пероралните лекарствени форми) и theophyllinе. ДДБА са мощни БДТР (с бронходилататорен ефект, подобен на този на бързо действащите β-агонисти), но се характеризират с по-малко странични ефекти поради високата им степен на селективност към β2-рецепторите (ДДБА, LABA) (Табл. 2). За разлика от теофилин те нямат значими лекарствени взаимодействия и не крият риск от предозиране1,3. Клинично използваните LABA като salmeterol и formoterol осигуряват 12 ч. бронходилатация. Според продължителността на действието си β2-адренорецепторните агонисти могат да бъдат групирани в следния ред: salmeterol≥ formoterol>salbutamol ≥ terbutaline>fenoterol6.
1Кинетичните дисоциационни константи pKDса изчислени за isoprenaline, salbutamol, salmeterol, formoterol, indacaterol, carmoterol и vilanterol при физиологични условия и за olodaterol при нефизиологични условия. При vilanterol и olodaterol са представени и стойностите за ниско- (L) и високоафинитетните (H) дисоциационни константи, получени с или без добавяне на нехидролизируемия ГТФ аналог GppNHp, модулиращ функциите на G-протеин-куплираните рецептори.
2Средни данни за относителната активност, получени при измерване на цАМФ, в отговор на стимулиране с агонист при клетки, експресиращи бета2-рецептор и invitrо.
3cLog P стойностите са изчислени с помощта на софтуерния пакет ACD/Chemsketch.
* В комбинация с fluticasone propionate; системната фармакокинетика на салметерол не е детайлно проучена, тъй като плазмените концентрации след инхалиране са изключително ниски (около 200 pg/ml).
** Наличен само в комбинация съответно с umeclidinium bromide или fluticasone furoate;
*** У нас монопрепаратът Foradil® не е разрешен за употреба и formoterol е наличен само в комбинация съответно с aclidinium bromide или budesonide
Салметерол и формотерол значително се различават по отношение на фармакодинамичните си характеристики и скоростта на настъпване на фармакологичните ефекти след инхалиране. Така при формотерол релаксацията на бронхиалната мускулатура настъпва със скорост, сравнима с тази на салбутамол, докато салметеролът има по-бавно настъпващ ефект и респективно не може да се използва за купиране на остро настъпила бронхиална обструкция. Освен това формотеролът е пълен агонист, а салметерол се явява парциален6.
Фактът, че ДДБА могат да осигурят устойчиво подобряване на белодробната функция, може да изкуши клиницистите да ги използват като монотерапия за дългосрочно лечение без едновременна употреба на противовъзпалителния ИКС. Въпреки това, тази стратегия води до неконтролирано възпаление на ДП и неприемливо висока степен на ЕКЦ на астмата. На тази основа трябва да се има предвид, че ДДБА не трябва да се използват без съпътстваща противовъзпалителна терапия при лечението на астма3.
Ултрадълго действащи инхалаторни β2-агонисти
Терминът ултра-ДДБА (ултра-LABA, ултра-ДДБА) се отнася до инхалаторни бронходилататорни симпатикомиметици, които са ефективни при еднократен дневен прием. Повечето ултра-LABA са разрешени за употреба като поддържащи бронходилатиращи средства за лечение на ХОББ6,8.
Indacaterol e първият ултра-LABA медикамент, който е одобрен от EMA на 30-ти ноември 2009 г., а от FDA на 1-ви юли 2011 г6,14,16-18. Приема се веднъж дневно за разлика от formoterol и salmeterol6,8. Лицензиран е само за лечение на ХОББ – засега липсват дългосрочни данни при пациенти с астма. Индакатерол има висока вътрешна активност (73% от тази на изопреналин) като бронходилатиращият му ефект настъпва много бързо, в рамките на минути след приложението му. Независимо от бързия и продължителен ефект, който е съпоставим с този на тиотропиум, при индакатерол не се наблюдават характерните за LABA странични ефекти. Най-честият нежелан ефект е кашлица, която не налага преустановяване на лечението. Важно е да се отбележи, че както предклиничните студии с индакатерол, така и клиничният опит, показват, че употребата му не е асоциирана с развитие на тахифилаксия. Нещо повече, установено е, че продължителното лечение с индакатерол не води до намаляване на ефективността на КДБА6,8.
Olodaterol е нов мощен β2-рецепторен агонист с вътрешна активност, равняваща се на 88% от тази на изопреналин6,15,19,20. Този ултра-LABA се характеризира с изключително бавно, двуфазно дисоцииране от бетарецепторите, което обуславя продължителния (над 24 ч.) бронходилатиращ ефект. Olodaterol е ефективен БДТР, който понастоящем е разрешен за лечение на ХОББ6,15,19,20.
Vilanterol trifenatate е друг ДДБА, който е разработен с оглед постигане на бързо настъпващ, продължителен бронходилатиращ ефект (> 24 ч.) и минимална системна експозиция6,8,21,22. Той се характеризира с по-висока вътрешна активност от салметерол и действа при по-ниски концентрации от индакатерол, като освен това в структурата му са въведени функционални групи, които осигуряват бърза биотрансформация до неактивни метаболити след попадане в системната циркулация. Вилантерол се свързва с висок афинитет към β2рецепторите, като селективността му (β2/ β1) е значително по-висока от тази на салбутамол, формотерол и индакатерол. Този БДТР e проучен като средство за поддържащо лечение при астма и ХОББ, като не се прилага самостоятелно, а в комбинация с флутиказон фуроат или с умеклидиниев бромид. Клиничният опит показва отличен профил на безопасност, който се дължи на високата рецепторна селективност и на метаболитната лабилност, обуславяща минимална системна експозиция6.
Профил на безопасност на β2-адренергичните рецепторни агонисти (SABA и LABA)
Тъй като β2-адренергичните рецептори са експресирани в много тъкани, системната резорбция на инхалаторните β2-агонисти е асоциирана с риск от някои нежелани лекарствени реакции, чиято честота и тежест са неизменно по-ниски в сравнение с тези при перорално или парентерално приложение1,2,6,8.
Повишената сърдечна честота и палпитациите са по-редки при новите поколения високоселективни β2-агонисти, в сравнение с неселективни лекарства като изопреналин, въпреки че β2-рецепторната стимулация е свързана с вазодилатация и рефлекторна тахикардия. Нещо повече, в предсърдията и камерите на сърцето са експресирани и β2-рецептори, което обуславя риск от тахикардия, дори при селективните β2-агонисти. На тази основа тези лекарства следва да се прилагат с внимание при пациенти с хипертироидизъм или сърдечносъдови заболявания (аритмии, хипертония, удължен QTинтервал)6.
Прилагането на β2-агонистите при пациенти с бронхиална обструкция често е асоциирано с преходно намаление на парциалното налягане на кислорода в артериалната кръв (PaO2), въпреки постигнатата бронходилатация. Счита се, че това преходно намаляване на PaO2 се дължи на вазодилатация на белодробните съдове, поради активиране на β2-адренергичните рецептори в съдовата гладка мускулатура, което повишава кръвния ток в слабовентилираните региони на белите дробове с нарастване на т. нар. вентилационно-перфузионно несъответствие, особено при пациенти с астма. Хипоксемията индуцирана от β2-агонистите, обикновено е лека и преходна1,6.
Агонистите на β2-рецепторите трябва да се използват с внимание при пациенти с диабет, поради риск от кетоацидоза, тъй като стимулирането на β2-рецепторите в черния дроб води до гликогенолиза и повишени нива на глюкоза6.
Хипокалиемията също е потенциален риск, съпътстващ лечението със SABA и LABA1,6. Стимулирането на β2-рецепторите активира Na+, K+-помпа, което води до засилен натриев ефлукс и респективно повишено натрупване на K+ вътреклетъчно и намаляване на плазмените нива на калиевите йони. Повишаването на кръвния ток в скелетната мускулатура поради вазодилатиращия ефект на β2-агонистите също способства за повишаване на мускулните нива на K+-йони. Дозозависимият риск от хипокалиемия е бил обект на множество студии, въпреки че към тези ефекти възниква толеранс и при продължително лечение по-рядко се наблюдава намаляване на серумните нива на K+-йони. Хипокалиемията може да провокира ритъмни нарушения и особено тахиаритмии6.
Друг характерен страничен ефект на селективните β2-адренорецепторни агонисти е финият тремор на скелетната мускулатура, особено на ръцете. Този ефект, подобно на сърдечно-съдовите реакции, е много по-чест и изразен при перорално или парентерално приложение1. Понастоящем се счита, че този ефект е обусловен от повишените нива на калиеви йони в рабдомиоцитите. Следва да се отбележи, че при продължителна употреба се развива толеранс по отношение на треморогенния ефект на β2-агонистите6.
Известно е, че β2-агонистите могат да индуцират мобилизиране на мастните депа с липолиза, повишени нива на свободни мастни киселини и глицерол, въпреки че тези ефекти са медиирани от β1-рецепторите. Salbutamol, terbutaline и fenoterol са асоциирани също с анорексия, главоболие, гадене и нарушения на съня, които са обусловени от преминаване на кръвно-мозъчната бариера. Употребата на indacaterol понякога е асоциирана с кашлица, която обаче е умерено изразена, преходна, и с намаляваща честота в хода на лечението5,6,8.
Послания за клиничната практика
1. Фармакотерапията на бронхиалната астма и ХОББ претърпя значителни промени в последните десетилетия, които са белязани от еволюцията както на основните терапевтични класове, така и на подходите за инхалаторно доставяне на лекарствата.
2. Бронходилататорите – β2-адренергични агонисти са от ключово значение за лечението на хроничните обструктивни белодробни заболявания и могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с LAMA и/или ИКС.
3. Тъй като инхалаторният път осигурява “байпас” на фармакокинетичните процеси и минимална системна експозиция, тези средства се предпочитат пред пероралните бронходилататори. При това, независимо от идентичния механизъм на действие, лекарствата с бързо настъпващ и краткотраен ефект са средства за овладяване на остро настъпила обструктивна симптоматика, докато дългодействащите аналози се използват като поддържащо лечение.
4. Независимо от интензивните проучвания за валидиране на нови фармакологични мишени и разработване на принципно нови класове бронходилататори, понастоящем усилията са по-скоро фокусирани върху оптимизиране на съществуващите групи инхалаторни лекарства, било чрез синтез на нови аналози, или чрез дизайн на иновативни лекарствени форми, лекарство-доставящи системи и медицински изделия и подходи за едновременно доставяне на фиксирани дозови комбинации.
Литература:
1. Galanter JM, Boushey HA. Drugs used in asthma. In: Katzung BG, Trevor AJ, eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13th Ed. New York: McGraw Hill Education; 2015: 336-54.
2. Schofield ML. Asthma pharmacotherapy. Otolaryngol Clin North Am 2014; 47(1): 55-64.
3. Fanta CH. Asthma. N Engl J Med 2009; 360(10): 1002-14.
4. Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol 2008; 8(3): 218-30.
5. Undem BJ. Pharmacotherapy of asthma. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman‘s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Ed). 11 ed. New York: McGraw Hill; 2006: 717-36.
6. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev 2012; 64(3): 450-504.
7. Spina D. Current and novel bronchodilators in respiratory disease. Curr Opin Pulm Med 2014; 20(1): 73-86.
8. Cazzola M, Rogliani P, Segreti A, Matera MG. An update on bronchodilators in Phase I and II clinical trials. Expert Opin Investig Drugs 2012; 21(10): 1489501.
9. Костов К, (ред.). ХОББ в търсене на идентичност. Второ преработено и допълнено издание. София; 2014.
10. Patrick GL. Chapter 22. Cholinergics, anticholinergics and anticholinesterases. An introduction to Medicinal Chemsitry, Sixth Edition. Oxford: Oxford University Press; 2017: 620-53.
11. Patrick GL. Chapter 23. Drugs acting on the adrenergic nervous system. An introduction to Medicinal Chemsitry, Sixth Edition. Oxford: Oxford University Press; 2017: 654-77.
12. Cazzola M, Matera MG. Bronchodilators: current and future. Clin Chest Med 2014; 35(1): 191-201.
13. Braido F, Baiardini I, Cazzola M, et al. Long-acting bronchodilators improve health related quality of life in patients with COPD. Respir Med 2013; 107(10): 1465-80.
14. Cazzola M, Segreti A, Matera MG. Novel bronchodilators in asthma. Curr Opin Pulm Med 2010; 16(1): 6-12.
15. Cazzola M, Rinaldi B, Luca G, Ora J. Olodaterol for the treatment of asthma. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25(7): 861-6.
16. Cazzola M, Proietto A, Matera MG. Indacaterol for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Drugs Today (Barc) 2010; 46(3): 139-50.
17. Cazzola M, Matera MG. Novel long-acting bronchodilators for COPD and asthma. Br J Pharmacol 2008; 155(3): 291-9.
18. Matera MG, Cazzola M. Ultra-long-acting beta2-adrenoceptor agonists: an emerging therapeutic option for asthma and COPD? Drugs 2007; 67(4): 503-15.
19. Dhillon S. Tiotropium/Olodaterol: A Review in COPD. Drugs 2016; 76(1): 135-46.
20. Gibb A, Yang LP. Olodaterol: first global approval. Drugs 2013; 73(16): 1841-6.
21. Blair HA, Deeks ED. Umeclidinium/vilanterol: a review of its use as maintenance therapy in adults with chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 2015; 75(1): 61-74.
22. Scott LJ, Hair P. Umeclidinium/Vilanterol: first global approval. Drugs 2014; 74(3): 389-95.